Tenofovir disoproxil (als fumaraat)

Stofnaam
Tenofovir disoproxil (als fumaraat)
Merknaam
Viread
ATC code
J05AF07

Tenofovir disoproxil (als fumaraat)

Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen

Toedieningsvormen en hulpstoffen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Versiebeheer

Label dosisadvies Kinderformularium

HIV: Off-label
Chronische hepatitis B: On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

HIV en chronische hepatitis B:
2 tot 12 jaar:  6,5 mg/kg/dag in 1 dosis
≥12 jaar: 245 mg/dag in 1 dosis

Eigenschappen

Nucleotide (nucleoside monofosfaat) HIV-1 reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Tenofovirdisoproxil (TDF) wordt ook vaak verkort tot tenofovir, wat met de komst van tenofoviralafenamide (TAF) minder praktisch is geworden. TDF is een prodrug van tenofovir. Tenofovir wordt daarna omgezet in de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt het HIV-1 reverse-transcriptase en HBV-polymerase door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie.

Farmacokinetiek

 

  2-12 jaar (n=23)
6,5 mg/kg
12-18 jaar (n=8)
245 mg 
Cmax (μg/ml) 0,24 ± 0,13 0,38 ± 0,13
AUCtau (μg·h/ml) 2,59 ± 1,06 3,39 ± 1,22

Doseringen

Behandeling HIV infectie
Chronische hepatitis B
  • Oraal
    • 2 jaar tot 12 jaar
      • 6,5 mg/kg/dag in 1 dosis, max: 245 mg/dag.
      • Behandelduur:

        Behandelingsduur bij HBeAg-positieve patiënten: ten minste voortzetten tot 12 maanden na HBe-Ag-seroconversie of totdat HBsAg-seroconversie is opgetreden of tot tekenen van verlies van de werkzaamheid;

        Behandelingsduur bij HBeAg-negatieve patiënten: ten minste voortzetten tot HBsAg-seroconversie of tot tekenen van verlies van de werkzaamheid.

    • 12 jaar tot 18 jaar en ≥ 35 kg
      [1]
      • 245 mg/dag in 1 dosis
      • Behandelduur:

        Behandelingsduur bij HBeAg-positieve patiënten: ten minste voortzetten tot 12 maanden na HBe-Ag-seroconversie of totdat HBsAg-seroconversie is opgetreden of tot tekenen van verlies van de werkzaamheid;

        Behandelingsduur bij HBeAg-negatieve patiënten: ten minste voortzetten tot HBsAg-seroconversie of tot tekenen van verlies van de werkzaamheid.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Granulaat (disoproxil (als fumaraat)) 33 mg/g
Tablet  (disoproxil (als fumaraat)) 123 mg, 163 mg, 204 mg, 245 mg

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Gebruik van het granulaat heeft de voorkeur boven gebruik van de tablet. Intervalverlenging geeft geen optimaal resultaat en kan leiden tot verhoogde toxiciteit en mogelijk tot een inadequate respons.

Granulaat 33 mg/g, onder controle van de tenofovirspiegel:

  • GFR ≥50: aanpassing van de dosis niet nodig.
  • GFR 30-50: 50% van normale keerdosis, interval tussen 2 doseringen: 24 uur.
  • GFR 20-30: 25% van normale keerdosis, interval tussen 2 doseringen: 24 uur.
  • GFR 10-20: 10% van normale keerdosis, interval tussen 2 doseringen: 24 uur.
  • GFR <10: algemeen advies wordt niet gegeven.
Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie neemt de AUC van tenofovir toe. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd.

Klinische gevolgen:
Risico op toxiciteit neemt toe. Aanpassen van de dosering beïnvloedt de dalspiegel. Als de dalspiegel niet voldoende hoog is, is de antivirale werking mogelijk niet voldoende; dit kan resistentie tot gevolg hebben.

DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN

NUCLEOSIDEN EN NUCLEOTIDEN (EXCL. REVERSE-TRANSCR-REMMERS)
J05AB01
J05AB12

Ganciclovir

Cymevene
J05AB06

Valaciclovir

Zelitrex
J05AB11

Valganciclovir

Valcyte
J05AB14
FOSFONZUURDERIVATEN

Foscarnet

Foscavir
J05AD01
PROTEASEREMMERS

Atazanavir

Reyataz
J05AE08

Darunavir

Prezista
J05AE10

Fosamprenavir

Telzir
J05AE07

Indinavir

Crixivan
J05AE02

Ritonavir

Norvir
J05AE03

Saquinavir

Invirase
J05AE01
NUCLEOSIDE EN NUCLEOTIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS

Abacavir

Ziagen
J05AF06

Emtricitabine

Emtriva
J05AF09

Entecavir

Baraclude
J05AF10

Lamivudine

Epivir 3TC, Zeffix
J05AF05

Zidovudine

Retrovir AZT
J05AF01
NIET-NUCLEOSIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS

Efavirenz

Stocrin
J05AG03

Etravirine

Intelence
J05AG04

Nevirapine

Viramune
J05AG01

Rilpivirine

Edurant
J05AG05
NEURAMINIDASEREMMERS

Oseltamivir

Tamiflu
J05AH02

Zanamivir

Relenza, Dectoza
J05AH01
ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR HIVINFECTIE, COMBINATIEPREPARATEN
J05AR02
J05AR13
J05AR18
J05AR19
J05AR03
J05AR09
J05AR10
OVERIGE ANTIVIRALE MIDDELEN

Dolutegravir

Tivicay
J05AX12

Enfuvirtide

Fuzeon
J05AX07

Maraviroc

Celsentri
J05AX09

Raltegravir

Isentress
J05AX08
ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR BEHANDELING VAN HCV-INFECTIES
J05AP57
J05AP51

Ribavirine

Copegus, Rebetol
J05AP01

Sofosbuvir

Sovaldi
J05AP08
J05AP55

Bijwerkingen bij kinderen

Bij kinderen is afname van de botmineraaldichtheid gemeld, daarnaast komt proximale tubulopathie bij hen vaker voor.

Bijwerkingen algemeen

Zeer vaak (> 10%): diarree, misselijkheid, braken. Duizeligheid. Asthenie. Huiduitslag. Hypofosfatemie.

Vaak (1-10%): buikpijn, flatulentie. Hoofdpijn, vermoeidheid. Verhoogde transaminasewaarden.

Soms (0,1-1%): pancreatitis. Rabdomyolyse, spierzwakte. Verhoogde serumcreatininewaarde, hypokaliëmie, proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi).

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. (Acuut) nierfalen, acute tubulaire necrose, (acute interstitiële) nefritis, nefrogene diabetes insipidus. Hepatische steatose, hepatitis. Myopathie, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn, draagt zelden bij aan fracturen). Lactaatacidose.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) kan gepaard gaan met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus.

Gemeld zijn gevallen van osteonecrose, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Nierfunctie: De behandeling niet starten bij kinderen met een nierfunctiestoornis en staken als zich bij kinderen een nierfunctiestoornis ontwikkelt tijdens de behandeling.  Als het serumfosfaatgehaltebij kinderen daalt tot < 0,96 mmol/l  binnen één week de nierfunctie herbeoordelen incl. glucose- en kaliumgehalte in het bloed en glucose in de urine (met het oog op proximale tubulopathie). Indien er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, overleggen met een kindernefroloog over onderbreking van de behandeling. Bij kinderen de behandeling altijd staken bij de ontwikkeling van een nierfunctiestoornis. Bij kinderen is er onzekerheid over de langetermijneffecten van niertoxiciteit; de reversibiliteit is nog onvoldoende vastgesteld.

Effect op het bot: Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen van de botmineraaldichtheid (BMD) op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen in de toekomst. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen wel kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, is mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie.

Bij chronische hepatitis B

De beslissing om een kind te behandelen afwegen op basis van de behoefte van de individuele patiënt en op basis van de waarde van de histologische informatie die voor aanvang beschikbaar is. Bij kinderen met gecompenseerde leverziekte dient het serum-ALAT voorafgaand aan de behandeling ten minste gedurende 6 maanden (bij HBeAg-positieve ziekte) of 12 maanden (bij HBeAg-negatieve ziekte) aanhoudend verhoogd te zijn. De voordelen van virologische suppressie op de lange termijn met een voortgezette behandeling moeten worden afgewogen tegen de risico's van langdurige behandeling, inclusief de kans op onstaan van resistent hepatitis B-virus en de onzekerheden op de lange termijn betreffende nier- en bottoxiciteit. Raadpleeg zo nodig klinisch relevante richtlijnen op dit gebied.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Bij chronische hepatitis B
Aan elke HVB-geïnfecteerde patiënt voorafgaand aan de behandeling een HIV-test aanbieden.

Bij HIV
Tenofovirdisoproxil niet toepassen bij patiënten die eerder zijn behandeld met antiretrovirale middelen en die tevens stammen met de K65R-mutatie bevatten.

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten optreden door immuunreactivering, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Bij beide indicaties
Nierfunctie: Wees voorzichtig bij een nierfunctiestoornis. Controleer de nierfunctie (serumcreatinine én -fosfaat) vóór de start en tijdens de behandeling: na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden en daarna elke 3 tot 6 maanden indien géén sprake is van risicofactoren; bij patiënten met meer kans op een nierfunctiestoornis vaker controleren.  Bij volwassenen bij een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte tot < 0,32 mmol/l overwegen de behandeling tijdelijk te staken. Als het serumfosfaatgehalte bij volwassen daalt tot < 0,48 mmol/l, en bij afname van de creatinineklaring < 50 ml/min; binnen één week de nierfunctie herbeoordelen incl. glucose- en kaliumgehalte in het bloed en glucose in de urine (met het oog op proximale tubulopathie).  Indien er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, overleggen met een nefroloog over onderbreking van de behandeling. Overweeg het onderbreken van de behandeling als bij volwassen de nierfunctie progressief afneemt zonder andere verklaring;  Bij patiënten met risicofactoren of een gevorderde HIV-infectie of indien nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt, is er meer kans op onvolledig herstel van de nierfunctie, ondanks het staken van tenofovirdisoproxil. 

Exacerbaties van hepatitis B tijdens en na behandeling: Wees voorzichtig bij leverfunctiestoornissen. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C (co-infectie) is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Er zijn slechts weinig gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij levertransplantatiepatiënten en gedecompenseerde leverziekte met een Child-Pughscore > 9 bij een hepatitis B infectie; controleer vanwege meer kans op lever- en nierbijwerkingen, nauwlettend de lever-, gal- en nierparameters. Wees ook voorzichtig bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, hepatomegalie (m.n. vrouwen met obesitas) of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose (zoals het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Bij een verslechtering van een eerder bestaande leveraandoening onderbreking of beëindiging van de behandeling overwegen. Behandeling met nucleoside-analoga onderbreken bij progressieve hepatomegalie, snel toenemende aminotransferasespiegels of symptomen van hyperlactatemie en/of metabole/lactaatacidose. Het staken van de behandeling kan in geval van gelijktijdige HIV/HBV infectie leiden tot ernstige exacerbaties van hepatitis; controleer patiënten gedurende ten minste 6 maanden na het staken van de therapie klinisch en middels laboratoriumonderzoek.

Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld met tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.

Overweeg controle van nuchtere glucose- en lipidenspiegels.

Effect op het bot: een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen, vaker bij combinatie met een versterkte HIV-proteaseremmer. Er was (in gecontroleerd klinisch onderzoek) geen verhoogde kans op fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen bij volwassenen (in een schema in combinatie met lamivudine en efavirenz). Overweeg bij personen met osteoporose en een groot risico op fracturen echter een ander behandelschema, gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid. 

Wees bedacht op osteonecrose als gevolg van het toepassen van cART, bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Onderzoeksgegevens en ervaring: Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D-virus. De farmacokinetiek is niet onderzocht bij non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min/1.73 m² en niet bij dialysepatiënten. 

Interacties

Tenofovir disoproxil Is substraat voor de renale organische anion transporters OAT1, OAT3 en 'multidrug resistant protein' 4 (MRP 4).

Relevant:
Toename tenofovir disoproxil: de concentratie stijgt door ledipasvir en velpatasvir.

Overig effect: bij combinatie met diclofenac, ibuprofen, naproxen of methotrexaat kan de toxiciteit van tenofovir disoproxil toenemen; acute nierbeschadiging is gemeld.

De AUC van didanosine stijgt.

Bij combinatie met atazanavir moet atazanavir worden geboost met ritonavir.

Bij combinatie met cidofovir kan het risico op het syndroom van Fanconi toenemen; de combinatie wordt ontraden.

Niet beoordeeld: acuut nierfalen is gemeld bij combinatie met hooggedoseerde of gecombineerde NSAID's bij patiënten met risicofactoren voor renale disfunctie.

Bij combinatie met een met ritonavir of cobicistat gebooste HIV-proteaseremmer is een hoger risico op nierfunctiestoornis gemeld.

De fabrikant adviseert de nierfunctie wekelijks te controleren bij combinatie met andere middelen die ook via OAT1, OAT3 of MRP 4 worden uitgescheiden.

De fabrikant ontraadt combinatie met adefovir.

De Cmax en AUC kunnen stijgen door lopinavir.

De fabrikant ontraadt toepassing van tenofovir disoproxil bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch middel.

Referenties

  1. Gilead Sciences International Limited, SmPC Viread (EU/1/01/200/003) Rev56; 12-05-2021, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  2. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 16 okt 2018
  3. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (eigenschappen, bijwerkingen, contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen), Geraadpleegd 30 sept 2021
  4. Bamford, A., et al (PENTA Steering Committee) (2015), Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA) guidelines for treatment of paediatric HIV-1 infection 2015: optimizing health in preparation for adult life., HIV Med., doi:10.1111
  5. Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children., Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection., Available at http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/pediatricguidelines.pdf., Geraadpleegd 12 sept 2016, O1-140
  6. NKFK Werkgroep nierfunctiestoornissen, Extrapolatie van KNMP risico analyse "Verminderde nierfunctie" voor volwassenen naar kinderen, 20 Dec 2021

Wijzigingen

  • 22 april 2022 12:20: Doseeradvies bij nierfunctiestoornissen aangepast op basis van advies Werkgroep dosering bij nierfunctiestoornissen.
  • 30 september 2021 09:09: De leeftijdscategorie voor toepassing bij chronische hepatitis B is uitgebreid naar kinderen vanaf 2 jaar obv de SmPC. Behandelduur bij seropositieve patienten is aangepast van 6-12 maanden naar minimaal 12 maanden.
  • 10 januari 2017 12:59: Corrcetie: In de dosering voor kinderen > 12 jaar stond een foutieve doseereenheid vermeld (mg/KG/dag) ipv mg/dag.
  • 25 november 2016 12:10: De dosering is aangepast op basis van herziene HIV guidelines (PENTA en aidsinfo)
  • 11 juli 2016 14:16: NIEUW TOEGEVOEGD

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering