Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

 

	2-12 jaar (n=23) 6,5 mg/kg	12-18 jaar (n=8) 245 mg
Cmax (μg/ml)	0,24 ± 0,13	0,38 ± 0,13
AUCtau (μg·h/ml)	2,59 ± 1,06	3,39 ± 1,22

Label dosisadvies Kinderformularium

HIV: Off-label
Chronische hepatitis B: On-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Behandeling HIV infectie
Oraal 2 jaar tot 12 jaar [1] [2] [3] 6,5 mg/kg/dag in 1 dosis. Max: 245 mg/dag. ≥ 12 jaar en ≥ 35 kg [1] [2] [3] 245 mg/dag in 1 dosis

Chronische hepatitis B

Oraal 2 jaar tot 12 jaar [1] 6,5 mg/kg/dag in 1 dosis. Max: 245 mg/dag. Behandelduur: Behandelingsduur bij HBeAg-positieve patiënten: ten minste voortzetten tot 12 maanden na HBe-Ag-seroconversie of totdat HBsAg-seroconversie is opgetreden of tot tekenen van verlies van de werkzaamheid; Behandelingsduur bij HBeAg-negatieve patiënten: ten minste voortzetten tot HBsAg-seroconversie of tot tekenen van verlies van de werkzaamheid. 12 jaar tot 18 jaar en ≥ 35 kg [1] 245 mg/dag in 1 dosis Behandelduur: Behandelingsduur bij HBeAg-positieve patiënten: ten minste voortzetten tot 12 maanden na HBe-Ag-seroconversie of totdat HBsAg-seroconversie is opgetreden of tot tekenen van verlies van de werkzaamheid; Behandelingsduur bij HBeAg-negatieve patiënten: ten minste voortzetten tot HBsAg-seroconversie of tot tekenen van verlies van de werkzaamheid.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Gebruik van het granulaat heeft de voorkeur boven gebruik van de tablet. Intervalverlenging geeft geen optimaal resultaat en kan leiden tot verhoogde toxiciteit en mogelijk tot een inadequate respons.

Granulaat 33 mg/g, onder controle van de tenofovirspiegel:

• GFR ≥50: aanpassing van de dosis niet nodig.
• GFR 30-50: 50% van normale keerdosis, interval tussen 2 doseringen: 24 uur.
• GFR 20-30: 25% van normale keerdosis, interval tussen 2 doseringen: 24 uur.
• GFR 10-20: 10% van normale keerdosis, interval tussen 2 doseringen: 24 uur.
• GFR <10: algemeen advies wordt niet gegeven.

Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie neemt de AUC van tenofovir toe. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd.

Klinische gevolgen:
Risico op toxiciteit neemt toe. Aanpassen van de dosering beïnvloedt de dalspiegel. Als de dalspiegel niet voldoende hoog is, is de antivirale werking mogelijk niet voldoende; dit kan resistentie tot gevolg hebben.

Bijwerkingen bij kinderen

Bij kinderen is afname van de botmineraaldichtheid gemeld, daarnaast komt proximale tubulopathie bij hen vaker voor.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): diarree, misselijkheid, braken. Duizeligheid. Asthenie. Huiduitslag. Hypofosfatemie.

Vaak (1-10%): buikpijn, flatulentie. Hoofdpijn, vermoeidheid. Verhoogde transaminasewaarden. Afname van de botmineraaldichtheid.

Soms (0,1-1%): pancreatitis. Rabdomyolyse, spierzwakte. Verhoogde serumcreatininewaarde, hypokaliëmie, proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi).

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. (Acuut) nierfalen, acute tubulaire necrose, (acute interstitiële) nefritis, nefrogene diabetes insipidus. Hepatische steatose, hepatitis. Myopathie, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn, draagt zelden bij aan fracturen). Lactaatacidose.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) kan gepaard gaan met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus.

Verder is gemeld: osteonecrose, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Nierfunctie: De behandeling niet starten bij kinderen met een nierfunctiestoornis en staken als zich bij kinderen een nierfunctiestoornis ontwikkelt tijdens de behandeling.  Als het serumfosfaatgehaltebij kinderen daalt tot < 0,96 mmol/l  binnen één week de nierfunctie herbeoordelen incl. glucose- en kaliumgehalte in het bloed en glucose in de urine (met het oog op proximale tubulopathie). Indien er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, overleggen met een kindernefroloog over onderbreking van de behandeling. Bij kinderen de behandeling altijd staken bij de ontwikkeling van een nierfunctiestoornis. Bij kinderen is er onzekerheid over de langetermijneffecten van niertoxiciteit; de reversibiliteit is nog onvoldoende vastgesteld.

Effect op het bot: Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen van de botmineraaldichtheid (BMD) op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen in de toekomst. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen wel kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, is mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie.

Bij chronische hepatitis B

De beslissing om een kind te behandelen afwegen op basis van de behoefte van de individuele patiënt en op basis van de waarde van de histologische informatie die voor aanvang beschikbaar is. Bij kinderen met gecompenseerde leverziekte dient het serum-ALAT voorafgaand aan de behandeling ten minste gedurende 6 maanden (bij HBeAg-positieve ziekte) of 12 maanden (bij HBeAg-negatieve ziekte) aanhoudend verhoogd te zijn. De voordelen van virologische suppressie op de lange termijn met een voortgezette behandeling moeten worden afgewogen tegen de risico's van langdurige behandeling, inclusief de kans op onstaan van resistent hepatitis B-virus en de onzekerheden op de lange termijn betreffende nier- en bottoxiciteit. Raadpleeg zo nodig klinisch relevante richtlijnen op dit gebied.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Bij chronische hepatitis B

• Voorafgaand aan de behandeling een HIV-test aanbieden, aan elke HBV-geïnfecteerde patiënt.
• Bij kinderen met gecompenseerde leverziekte dient het serum-ALAT voorafgaand aan de toepassing ten minste gedurende 6 maanden (bij HBeAg-positieve ziekte) of 12 maanden (bij HBeAg-negatieve ziekte) aanhoudend verhoogd te zijn. Weeg bij de beslissing om te behandelen ook de histologische bevindingen die voor aanvang beschikbaar zijn mee, zoals over de mate van necro-inflammatie, fibrose en cirrose. Weeg de voordelen van virologische suppressie op de lange termijn met voortgezette behandeling af tegen de risico's, inclusief de kans op ontstaan van resistent hepatitis B-virus en de onzekerheden op de lange termijn betreffende nier- en bottoxiciteit. Weeg uiteraard ook de behoeften van het individuele kind mee. Raadpleeg zo nodig klinisch relevante richtlijnen op het gebied van de therapie van chronische hepatitis B bij kinderen.

Bij HIV

• Tenofovirdisoproxil niet toepassen bij patiënten die eerder zijn behandeld met antiretrovirale middelen én die tevens een virusstam met de K65R-mutatie hebben.
• Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm3) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Bij beide indicaties

• Controleer de nierfunctie (creatinineklaring én serumfosfaat) vóór de start en tijdens de behandeling: na 2 tot 4 weken behandeling, na 3 maanden en daarna elke 3 tot 6 maanden als er géén sprake is van renale risicofactoren. Controleer vaker bij patiënten met een verhoogd risico op een nierfunctiestoornis.
  Aandachtspunten:

1. Wees voorzichtig bij volwassenen met een nierfunctiestoornis.
2. Start dit middel niet bij kinderen met een nierfunctiestoornis; en staak het gebruik als zich bij kinderen een nierfunctiestoornis ontwikkelt.
3. Bij volwassenen bij een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte tot < 0,32 mmol/l overwegen de behandeling tijdelijk te staken. Als het serumfosfaatgehalte bij volwassen daalt tot < 0,48 mmol/l, en bij afname van de creatinineklaring < 50 ml/min; binnen 1 week de nierfunctie herbeoordelen incl. glucose- en kaliumgehalte in het bloed en glucose in de urine (met het oog op proximale tubulopathie). Dit ook doen als het serumfosfaatgehalte bij kinderen < 0,96 mmol/l daalt.
4. Als er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, overleg dan met een endocrinoloog of nefroloog over onderbreking van de behandeling.
5. Overweeg bij volwassenen om het gebruik te onderbreken als de nierfunctie progressief afneemt, zonder andere verklaring; bij kinderen het gebruik altijd staken bij de ontwikkeling van een nierfunctiestoornis. Bij kinderen is er onzekerheid over de langetermijneffecten van niertoxiciteit; de reversibiliteit is nog onvoldoende vastgesteld.
6. Bij patiënten met risicofactoren of een gevorderde HIV-infectie of als er nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt, is er meer kans op onvolledig herstel van de nierfunctie, ondanks het staken van tenofovirdisoproxil.

• Hepatitis B-exacerbaties komen voor, zowel tijdens als na de behandeling.
  Aandachtspunten:

1. Wees voorzichtig bij leverfunctiestoornissen.
2. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C (co-infectie) is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen.
3. Er zijn slechts weinig gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij levertransplantatiepatiënten en gedecompenseerde leverziekte met een Child-Pughscore > 9 bij een hepatitis B infectie; controleer vanwege een verhoogd risico op lever- en nierbijwerkingen, nauwlettend de lever-, gal- en nierparameters.
4. Wees ook voorzichtig bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, hepatomegalie (m.n. vrouwen met obesitas) of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose (zoals het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
5. Overweeg bij een verslechtering van een eerder bestaande leveraandoening onderbreking of beëindiging van de behandeling.
6. Onderbreek de behandeling met nucleoside-analoga bij progressieve hepatomegalie, snel toenemende aminotransferasespiegels of symptomen van hyperlactatemie en/of metabole/lactaatacidose.
7. Het staken van het gebruik kan in geval van gelijktijdige HIV/HBV infectie leiden tot ernstige exacerbaties van hepatitis. Controleer deze patiënten gedurende ten minste 6 maanden na het staken van de therapie klinisch en middels laboratoriumonderzoek.

• Lactaatacidose is gemeld met tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
• Overweeg controle van nuchtere glucose- en lipidenspiegels.
• Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's, bij beide indicaties. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn gezien bij tenofovirdisoproxil als onderdeel van een behandelregime met een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Osteonecrose is ook gemeld, vooral bij een voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART en daarnaast bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren zoals gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie, hoge BMI. De frequentie hiervan is onbekend. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
• Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D-virus, volgens de fabrikant. De farmacokinetiek is niet onderzocht bij non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min/1,73 m² en niet bij dialysepatiënten. 

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Tenofovir disoproxil is substraat voor de renale organische anion transporters OAT1, OAT3 en 'multidrug resistant protein' 4 (MRP 4).

Relevant:
Toename tenofovir disoproxil: de concentratie stijgt door ledipasvir en velpatasvir.

Overig effect: bij combinatie met nefrotoxische stoffen kan de toxiciteit van tenofovir disoproxil toenemen; acute nierbeschadiging is gemeld. Nefrotoxische stoffen: diclofenac, ibuprofen, naproxen, methotrexaat, amfotericine B, aminoglycosiden, cotrimoxazol, aciclovir en salicylaten in analgetische dosering (preparaten met meer dan 100 mg per doseereenheid). Dit is niet relevant bij toepassing van tenofovir disoproxil/emtricitabine als intermitterende PrEP rondom seks, of bij kortdurend gebruik (minder dan 14 dagen) van een nefrotoxisch middel. Bij toepassing als dagelijkse PrEP moet langdurig gebruik van een nefrotoxisch middel bij voorkeur worden vermeden of de nierfunctie elke 3 maanden worden gecontroleerd.

Bij combinatie met atazanavir moet atazanavir worden geboost met ritonavir.

Bij combinatie met cidofovir kan het risico op het syndroom van Fanconi toenemen; de combinatie wordt ontraden.

Niet beoordeeld:
Acuut nierfalen is gemeld bij combinatie met hooggedoseerde of gecombineerde NSAID's bij patiënten met risicofactoren voor renale disfunctie, zie ook B.

Bij combinatie met een met ritonavir of cobicistat gebooste HIV-proteaseremmer is een hoger risico op nierfunctiestoornis gemeld, zie ook B.

De fabrikant adviseert de nierfunctie wekelijks te controleren bij combinatie met andere middelen die ook via OAT1, OAT3 of MRP 4 worden uitgescheiden.

De Cmax en AUC kunnen stijgen door lopinavir.

NUCLEOSIDEN EN NUCLEOTIDEN (EXCL. REVERSE-TRANSCR-REMMERS)
	Aciclovir (oraal en intraveneus) Zovirax	J05AB01
	Cidofovir	J05AB12
	Ganciclovir Cymevene	J05AB06
	Remdesivir Veklury	J05AB16
	Valaciclovir Zelitrex	J05AB11
	Valganciclovir Valcyte	J05AB14

FOSFONZUURDERIVATEN
	Foscarnet Foscavir	J05AD01

PROTEASEREMMERS
	Atazanavir Reyataz	J05AE08
	Darunavir Prezista	J05AE10
	Fosamprenavir Telzir	J05AE07
	Indinavir Crixivan	J05AE02
	Ritonavir Norvir	J05AE03
	Saquinavir Invirase	J05AE01

NUCLEOSIDE EN NUCLEOTIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS
	Abacavir Ziagen	J05AF06
	Emtricitabine Emtriva	J05AF09
	Entecavir Baraclude	J05AF10
	Lamivudine Epivir 3TC, Zeffix	J05AF05
	Tenofovir alafenamide Vemlidy	J05AF13
	Zidovudine Retrovir AZT	J05AF01

NIET-NUCLEOSIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS
	Doravirine Pifeltro	J05AG06
	Efavirenz Stocrin	J05AG03
	Etravirine Intelence	J05AG04
	Nevirapine Viramune	J05AG01
	Rilpivirine Edurant	J05AG05

NEURAMINIDASEREMMERS
	Oseltamivir Tamiflu	J05AH02
	Zanamivir Relenza, Dectoza	J05AH01

ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR HIVINFECTIE, COMBINATIEPREPARATEN
	Abacavir + lamivudine Kivexa	J05AR02
	Bictegravir+emtricitabine+tenofoviralafenamide Biktarvy	J05AR20
	Dolutegravir + abacavir + lamivudine Triumeq	J05AR13
	Dolutegravir + lamivudine Dovato	J05AR25
	Emtricitabine+tenofoviralafenamide+elvitegravir+cobicistat Genvoya	J05AR18
	Emtricitabine + tenofoviralafenamide + rilpivirine Odefsey	J05AR19
	Emtricitabine + tenofovirdisoproxil Truvada	J05AR03
	Emtricitabine+tenofovirdisoproxil+elvitegravir+cobicistat Stribild	J05AR09
	Lopinavir+ritonavir Kaletra	J05AR10

OVERIGE ANTIVIRALE MIDDELEN
	Dolutegravir Tivicay	J05AX12
	Maraviroc Celsentri	J05AX09
	Raltegravir Isentress	J05AX08
	Tecovirimat	J05AX24

ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR BEHANDELING VAN HCV-INFECTIES
	Elbasvir + grazoprevir Zepatier	J05AP54
	Glecaprevir + Pibrentasvir Maviret	J05AP57
	Ledipasvir +Sofosbuvir Harvoni	J05AP51
	Ribavirine Copegus, Rebetol	J05AP01
	Sofosbuvir Sovaldi	J05AP08
	Sofosbuvir + Velpatasvir Epclusa	J05AP55

Referenties

1. Gilead Sciences International Limited, SmPC Viread (EU/1/01/200/003) Rev56; 12-05-2021, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
2. Bamford, A., et al (PENTA Steering Committee) (2015), Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA) guidelines for treatment of paediatric HIV-1 infection 2015: optimizing health in preparation for adult life., HIV Med., doi:10.1111
3. Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children., Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection., https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/pediatric-arv/overview-0?view=full, April 11, 2022
4. NKFK Werkgroep nierfunctiestoornissen, Extrapolatie van KNMP risico analyse "Verminderde nierfunctie" voor volwassenen naar kinderen, 20 Dec 2021
5. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 23-8-2024
6. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (eigenschappen, bijwerkingen, contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen), Geraadpleegd 23-8-2024

Wijzigingen

• 13 mei 2022 16:00: Doseeradvies bij nierfunctiestoornissen aangepast op basis van advies Werkgroep dosering bij nierfunctiestoornissen.
• 18 november 2021 08:51: De leeftijdscategorie voor toepassing bij chronische hepatitis B is uitgebreid naar kinderen vanaf 2 jaar obv de SmPC. Behandelduur bij seropositieve patienten is aangepast van 6-12 maanden naar minimaal 12 maanden.
• 10 januari 2017 13:06: Corrcetie: In de dosering voor kinderen > 12 jaar stond een foutieve doseereenheid vermeld (mg/KG/dag) ipv mg/dag.
• 25 november 2016 14:55: De dosering is aangepast op basis van herziene HIV guidelines (PENTA en aidsinfo)
• 12 juli 2016 17:30: NIEUW TOEGEVOEGD