Ledipasvir +Sofosbuvir

Stofnaam
Ledipasvir +Sofosbuvir
Merknaam
Harvoni
ATC code
J05AP51

Ledipasvir +Sofosbuvir

Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen

Toedieningsvormen en hulpstoffen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Versiebeheer

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Chronische hepatitis C:
> 3 jaar:
17-35 kg: 45 mg ledipasvir + /200 mg sofosbuvir 1 dd
> 35 kg: 90 mg ledipasvir + 400 mg sofosbuvir ( = 1 tablet) 1 dd.

Eigenschappen

Ledipasvir werkt op het HCV-NS5A-eiwit, dat essentieel is voor zowel de RNA-replicatie als de vorming van HCV-virions. Sofosbuvir is een remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV NS5B, een enzym dat essentieel is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide pro-drug: bij intracellulair metabolisme in de lever wordt het omgezet in het farmacologisch actieve uridine analoog trifosfaat. Dit wordt door NS5B-polymerase in HCV RNA ingebouwd, wat leidt tot ketenterminatie. De actieve metaboliet remt geen menselijke DNA- en RNA-polymerasen en is geen remmer van mitochondriaal RNA-polymerase.

Farmacokinetiek

Blootstelling aan ledipasvir, sofosbuvir en GS-331007 (de belangrijkste metaboliet van sofisbuvir)bij kinderen van 3 jaar en ouder was vergelijkbaar met de blootstelling bij volwassenen. 

Doseringen

Chronische hepatitis C
  • Oraal
    • ≥ 3 jaar en 17 tot 35 kg
      [1]
      • ledipasvir 45 mg en sofosbuvir 200 mg éénmaal daags in 1 dosis.

      • Behandelduur:

        CHC-genotype 1, 4, 5 of 6:
        Patienten zonder cirrose: 12 weken. Bij niet eerder behandelde patiënten met HCV-genotype 1 kan een behandelingsduur van 8 weken worden overwogen.
        Patienten met gecompenseerde cirrose: 24 weken. In combinatie met ribavirine: 12 weken
        Patienten na levertransplantatie: 12 weken in combinatie met ribavirine. Indien ribavirine niet verdragen wordt of niet in aanmerking komt: patienten zonder cirrose: Ledipasvir + sofosbuvir 12 weken; patienten met cirrose:Ledipasvir + sofosbuvir 24 weken.
        Patiënten met gedecompenseerde cirrose ongeacht de status van transplantatie: 12 weken in combinatie met ribavirine of 24 weken zonder ribavirine.

        CHC-genotype 3 
        Patiënten met gecompenseerde cirrose en/of patiënten bij wie eerdere behandeling heeft gefaald: 24 weken in combinatie met ribavirine

    • ≥ 3 jaar en ≥ 35 kg
      [1]
      • ledipasvir 90 mg en sofosbuvir 400 mg éénmaal daags in 1 dosis.

      • Behandelduur:

        CHC-genotype 1, 4, 5 of 6:
        Patienten zonder cirrose: 12 weken. Bij niet eerder behandelde patiënten met HCV-genotype 1 kan een behandelingsduur van 8 weken worden overwogen.
        Patienten met gecompenseerde cirrose: 24 weken. In combinatie met ribavirine: 12 weken
        Patienten na levertransplantatie: 12 weken in combinatie met ribavirine. Indien ribavirine niet verdragen wordt of niet in aanmerking komt: patienten zonder cirrose: Ledipasvir + sofosbuvir 12 weken; patienten met cirrose:Ledipasvir + sofosbuvir 24 weken.
        Patiënten met gedecompenseerde cirrose ongeacht de status van transplantatie: 12 weken in combinatie met ribavirine of 24 weken zonder ribavirine.

        CHC-genotype 3 
        Patiënten met gecompenseerde cirrose en/of patiënten bij wie eerdere behandeling heeft gefaald: 24 weken in combinatie met ribavirine

    • ≥ 3 jaar en < 17 kg
      [1]
      • ledipasvir 33,75 mg en sofosbuvir 150 mg éénmaal daags in 1 dosis.

      • Behandelduur:

        CHC-genotype 1, 4, 5 of 6:
        Patienten zonder cirrose: 12 weken. Bij niet eerder behandelde patiënten met HCV-genotype 1 kan een behandelingsduur van 8 weken worden overwogen.
        Patienten met gecompenseerde cirrose: 24 weken. In combinatie met ribavirine: 12 weken
        Patienten na levertransplantatie: 12 weken in combinatie met ribavirine. Indien ribavirine niet verdragen wordt of niet in aanmerking komt: patienten zonder cirrose: Ledipasvir + sofosbuvir 12 weken; patienten met cirrose:Ledipasvir + sofosbuvir 24 weken.
        Patiënten met gedecompenseerde cirrose ongeacht de status van transplantatie: 12 weken in combinatie met ribavirine of 24 weken zonder ribavirine.

        CHC-genotype 3 
        Patiënten met gecompenseerde cirrose en/of patiënten bij wie eerdere behandeling heeft gefaald: 24 weken in combinatie met ribavirine

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Tablet: 90 mg ledipasvir + 400 mg sofosbuvir
Omhuld granulaat in sachet:  33,75 mg/150 mg; 45 mg/200 mg. (niet beschikbaar in Nederland. Importeren via internationale apotheek)

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN

NUCLEOSIDEN EN NUCLEOTIDEN (EXCL. REVERSE-TRANSCR-REMMERS)
J05AB01
J05AB12

Ganciclovir

Cymevene
J05AB06

Valaciclovir

Zelitrex
J05AB11

Valganciclovir

Valcyte
J05AB14
FOSFONZUURDERIVATEN

Foscarnet

Foscavir
J05AD01
PROTEASEREMMERS

Atazanavir

Reyataz
J05AE08

Darunavir

Prezista
J05AE10

Fosamprenavir

Telzir
J05AE07

Indinavir

Crixivan
J05AE02

Ritonavir

Norvir
J05AE03

Saquinavir

Invirase
J05AE01
NUCLEOSIDE EN NUCLEOTIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS

Abacavir

Ziagen
J05AF06

Emtricitabine

Emtriva
J05AF09

Entecavir

Baraclude
J05AF10

Lamivudine

Epivir 3TC, Zeffix
J05AF05
J05AF07

Zidovudine

Retrovir AZT
J05AF01
NIET-NUCLEOSIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS

Efavirenz

Stocrin
J05AG03

Etravirine

Intelence
J05AG04

Nevirapine

Viramune
J05AG01

Rilpivirine

Edurant
J05AG05
NEURAMINIDASEREMMERS

Oseltamivir

Tamiflu
J05AH02

Zanamivir

Relenza, Dectoza
J05AH01
ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR HIVINFECTIE, COMBINATIEPREPARATEN
J05AR02
J05AR13
J05AR18
J05AR19
J05AR03
J05AR09
J05AR10
OVERIGE ANTIVIRALE MIDDELEN

Dolutegravir

Tivicay
J05AX12

Enfuvirtide

Fuzeon
J05AX07

Maraviroc

Celsentri
J05AX09

Raltegravir

Isentress
J05AX08
ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR BEHANDELING VAN HCV-INFECTIES
J05AP54
J05AP57

Ribavirine

Copegus, Rebetol
J05AP01

Sofosbuvir

Sovaldi
J05AP08
J05AP55

Bijwerkingen bij kinderen

Bijwerkingen bij kinderen van 12-18 jaar zijn gelijk aan die van volwassenen.

Bijwerkingen algemeen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid.
In combinatie met ribavirine is het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met die van ribavirine.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Er zijn weinig klinische gegevens van het gebruik bij genotype 3 en 4. De combinatie is niet onderzocht bij genotype 2, 5 en 6.
Een NS5A-resistentiemutatie vermindert aanzienlijk de gevoeligheid voor ledipasvir.
Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een ernstige verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of een terminale nieraandoening die dialyse vereist. Ook zijn er geen gegevens over het gebruik bij patiënten met zowel een hepatitis C- als een hepatitis B-infectie

Interacties

Relevant:

Absorptie: antacida en secretieremmende middelen verminderen de absorptie van ledipasvir. Harvoni® moet ten minste 4 uur vóór een antacidum of 12 uur vóór een H2-antagonist worden ingenomen. Protonpompremmer: er zijn aanwijzingen voor een verminderde werking van Harvoni® (verminderde 'sustained viral response' (SVR)) bij patiënten die reeds een protonpompremmer gebruikten bij start van Harvoni®. Bij voorkeur wordt de protonpompremmer enkele weken voor start van Harvoni® gestopt; als dit niet kan moet de protonpompremmer tegelijk met Harvoni® worden ingenomen (max. 20 mg omeprazol of een equivalente dosering van een andere protonpompremmer).

Afname Harvoni®: de plasmaconcentratie daalt door inductoren. Combinatie wordt ontraden.

Harvoni® (ledipasvir) remt het metabolisme van: atorvastatine, dabigatran, digoxine, rosuvastatine, simvastatine, tipranavir en tenofovirdisoproxil.

Overig effect: bij combinatie met amiodaron zijn ernstige bradycardie en hartblok gemeld.

Bij combinatie met simeprevir stijgt de plasmaconcentratie van zowel ledipasvir als simeprevir; combinatie wordt ontraden.

Ledipasvir, atazanavir en cobicistat beïnvloeden elkaar.

Interacties ledipasvir:

Ledipasvir is substraat voor P-gp en BCRP. Het remt CYP3A4, P-gp, BRCP en UGT1A1. Het is een zwakke inductor van CYP3A4, CYP2C en UGT1A1.

Relevant:
Absorptie: antacida en secretieremmende middelen verminderen de absorptie. Ledipasvir moet ten minste 4 uur vóór een antacidum of 12 uur vóór een H2-antagonist worden ingenomen. Protonpompremmer: er zijn aanwijzingen voor een verminderde werking van ledipasvir (verminderde 'sustained viral response' (SVR)) bij patiënten die reeds een protonpompremmer gebruikten bij start van ledipasvir. Bij voorkeur wordt de protonpompremmer enkele weken voor start van ledipasvir gestopt; als dit niet kan moet de protonpompremmer tegelijk met ledipasvir worden ingenomen (max. 20 mg omeprazol of een equivalente dosering van een andere protonpompremmer).

Ledipasvir remt het metabolisme van: atorvastatine, dabigatran, digoxine, rosuvastatine, simvastatine, tipranavir en tenofovir disoproxil.

Overig effect: bij combinatie met simeprevir stijgt de concentratie van zowel ledipasvir als simeprevir; combinatie wordt ontraden.

Ledipasvir, atazanavir en cobicistat beïnvloeden elkaar.

Niet beoordeeld: ledipasvir kan het metabolisme van pravastatine remmen.

 

Interacties sofosbuvir:

Sofosbuvir is substraat voor P-gp, de inactieve metaboliet GS-331007 is dat niet.

Relevant:
Afname sofosbuvir: de concentratie daalt door inductoren. Combinatie wordt ontraden.

Overig effect: bij gebruik van amiodaron en sofosbuvir (al dan niet in combinatie met andere HCV-middelen) zijn ernstige bradycardie en hartblok gemeld.

Niet beoordeeld:
Afname sofosbuvir en/of GS-331007: de concentratie daalt door methadon, tacrolimus, efavirenz, emtricitabine of tenofovir disoproxil; dosisaanpassing is niet nodig.

Toename sofosbuvir en/of GS-331007: de concentratie stijgt door ciclosporine, rilpivirine, darunavir geboost met ritonavir; dosisaanpassing is niet nodig.

Overig effect: sofosbuvir verlaagt de concentratie van raltegravir; dosisaanpassing is niet nodig.

 

Referenties

  1. Gilead Sciences International Ltd. , SmPC Harvoni (EU/1/14/958) Rev 21, 29-07-2020, www.ema.europa.eu
  2. Zorginstituut Nederland, Farmacotherapeutisch kompas (eigenschappen, bijwerkingen, waarschuwingen & voorzorgen, contraindicaties), Geraadpleegd 27 feb 2018
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties, nierfunctiestoornissen), Geraadpleegd 16 aug 2018

Wijzigingen

  • 04 november 2020 17:04: De toepassing bij kinderen > 3 jaar en < 35 kg werd toegevoegd op basis van de SmPC
  • 27 februari 2018 11:51: NIEUW TOEGEVOEGD OBV SMPC

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering