Atazanavir

Stofnaam
Atazanavir
Merknaam
Reyataz
ATC code
J05AE08
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen

Toedieningsvormen en hulpstoffen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Versiebeheer

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

HIV:
3 mnd-6 jaar en > 5-15 kg: 200 mg/dag in combinatie met ritonavir 80 mg
3 mnd-6 jaar en > 15-35 kg: 250 mg/dag in combinatie met ritonavir 80 mg
> 6 jaar en > 15-35 kg: 200 mg/dag in combinatie met ritonavir 100 mg
> 6 jaar en > 35 kg: 300 mg/dag in combinatie met ritonavir 100 mg

Eigenschappen

Atazanavir is een antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Het is een selectieve remmer van HIV-protease, een essentiële component in de replicatiecyclus van het HIV-virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert atazanavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.

Farmacokinetiek

Er is hier op dit moment nog geen informatie over beschikbaar.

Doseringen

Behandeling HIV infectie
  • Oraal
    • Capsule, hard
      • ≥ 6 jaar en 15 tot 35 kg
        [2] [6]
        • 200 mg/dag in 1 dosis In combinatie met ritonavir (100 mg/dag in 1 dosis).
        • Advies inname/toediening:

          Innemen met voedsel.

      • ≥ 6 jaar en ≥ 35 kg
        [2] [6]
        • 300 mg/dag in 1 dosis in combinatie met ritonavir (100 mg/dag in 1 dosis).
        • Advies inname/toediening:

          Innemen met voedsel.

    • Poeder voor oraal gebruik
      • ≥ 3 maanden en 5 tot 15 kg
        [1]
        • 200 mg/dag in 1 dosis In combinatie met ritonavir (80 mg/dag in 1 dosis).
        • Advies inname/toediening:

          Innemen met voedsel. l (bijv. appelmoes of yoghurt) of drank (bijv. melk, zuigelingenvoeding of water).
          Voor zuigelingen die nog geen vast voedsel nemen of niet uit een beker kunnen drinken, mengen met een beetje zuigelingenvoeding en met een spuitje toedienen. 

      • ≥ 3 maanden en 15 tot 35 kg
        [1]
        • 250 mg/dag in 1 dosis In combinatie met ritonavir (80 mg/dag in 1 dosis).
        • Advies inname/toediening:

          Innemen met voedsel.

      • ≥ 3 maanden en ≥ 35 kg
        [1]
        • 300 mg/dag in 1 dosis In combinatie met ritonavir (100mg/dag in 1 dosis).
        • Advies inname/toediening:

          Innemen met voedsel.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Capsule (als sulfaat) 150 mg, 200 mg, 300 mg
Poeder voor oraal gebruik 50 mg (via internationale apotheek)

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN

NUCLEOSIDEN EN NUCLEOTIDEN (EXCL. REVERSE-TRANSCR-REMMERS)
J05AB01
J05AB01
J05AB01
J05AB12

Ganciclovir

Cymevene
J05AB06

Valaciclovir

Zelitrex
J05AB11

Valganciclovir

Valcyte
J05AB14
FOSFONZUURDERIVATEN

Foscarnet

Foscavir
J05AD01
PROTEASEREMMERS

Darunavir

Prezista
J05AE10

Fosamprenavir

Telzir
J05AE07

Indinavir

Crixivan
J05AE02

Ritonavir

Norvir
J05AE03

Saquinavir

Invirase
J05AE01
NUCLEOSIDE EN NUCLEOTIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS

Abacavir

Ziagen
J05AF06

Emtricitabine

Emtriva
J05AF09

Entecavir

Baraclude
J05AF10

Lamivudine

Epivir 3TC, Zeffix
J05AF05
J05AF07

Zidovudine

Retrovir AZT
J05AF01
NIET-NUCLEOSIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS

Doravirine

Pifeltro
J05AG06

Efavirenz

Stocrin
J05AG03

Etravirine

Intelence
J05AG04

Nevirapine

Viramune
J05AG01

Rilpivirine

Edurant
J05AG05
NEURAMINIDASEREMMERS

Oseltamivir

Tamiflu
J05AH02

Zanamivir

Relenza, Dectoza
J05AH01
ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR HIVINFECTIE, COMBINATIEPREPARATEN
J05AR02
J05AR13
J05AR18
J05AR19
J05AR03
J05AR09
J05AR10
OVERIGE ANTIVIRALE MIDDELEN

Dolutegravir

Tivicay
J05AX12

Enfuvirtide

Fuzeon
J05AX07

Maraviroc

Celsentri
J05AX09

Raltegravir

Isentress
J05AX08
J05AX24
ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR BEHANDELING VAN HCV-INFECTIES
J05AP54
J05AP57
J05AP51

Ribavirine

Copegus, Rebetol
J05AP01

Sofosbuvir

Sovaldi
J05AP08
J05AP55

Bijwerkingen bij kinderen

Verlengd PQ- en QT-interval (vaker bij kinderen)

Bijwerkingen algemeen

Zeer vaak (> 10%): verhoogd totaal bilirubine, vaak aangegeven als een verhoogd indirect (ongeconjugeerd) bilirubine (in combinatie met één of meer NRTI's, CTCAE graad 1-4 bij 87%; graad 3 of 4 bij 37-53%).

Vaak (1-10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, diarree. Geelzucht. Vermoeidheid.

Soms (0,1-1%): hypertensie.'torsade de pointes'. Dyspneu. Overgevoeligheid, jeuk, urticaria, alopecia, angio-oedeem, erythema multiforme, toxische huiderupties, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). Aftoïde stomatitis, droge mond, gastritis, flatulentie, pancreatitis. Hepatitis, cholestase, cholelithiase. Anorexie, verhoogde eetlust, verandering lichaamsgewicht. Duizeligheid, smaakstoornis, slaperigheid, perifere neuropathie, syncope, amnesie. Slaapstoornis, abnormale dromen, angst, desoriëntatie, depressie. Nefrolithiase, pollakisurie, proteïnurie, hematurie, interstitiële nefritis, chronische nierziekte. Koorts, malaise, asthenie. Spierpijn, gewrichtspijn, spieratrofie. Gynaecomastie.

Zelden (0,01-0,1%): myopathie. Loopstoornis. Oedeem, hartkloppingen, vasodilatatie. Cholecystitis, hepatosplenomegalie. Nierpijn. Eczeem, vesiculobulleuze huiduitslag, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS).

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en ontstaan of exacerbatie van diabetes mellitus) en het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves of auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom). Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

Verhoogde waarde creatinekinase, myositis en zelden rabdomyolyse zijn gemeld bij HIV-proteaseremmers, vooral in combinatie met nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's).

Bij een aantal hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, is toename (in frequentie en/of ernst) van spontane bloedingen opgetreden (subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen

  • ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15), de combinatie met ritonavir is ook gecontra-indiceerd bij een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9);

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Kinderen zijn gevoelig voor cardiale geleidingstoornissen.

Onwerkzaam: bij voorbehandelde kinderen is geen werkzaamheid te verwachten bij ≥4 'protease inhibitor'(PI)-mutaties. Dit kan zelfs al bij minder dan 4 'protease inhibitor'(PI)-mutaties het geval zijn.

 

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Resistentie is beschreven; zie voor meer informatie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 5.1, kopje resistentie).

Onwerkzaam: bij volwassenen is geen werkzaamheid te verwachten bij ≥ 4 'protease inhibitor'(PI)-mutaties. Atazanavir in combinatie met hogere doses (> 100 mg/dag) ritonavir is niet onderzocht en wordt afgeraden in verband met een gewijzigd veiligheidsprofiel van atazanavir (effecten op het hart, hyperbilirubinemie).

Leverfunctie: De veiligheid en werkzaamheid van atazanavir+ritonavir zijn niet vastgesteld bij significante onderliggende leverfunctiestoornissen. Reversibele verhoging van niet-geconjugeerd bilirubine gerelateerd aan glucuronyltransferaseremming is waargenomen. Bij een gelijktijdige stijging van de levertransaminase- en bilirubinewaarden, andere oorzaken onderzoeken. Een andere therapie overwegen indien geelzucht onacceptabel is voor de patiënt. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij bestaande leverfunctiestoornis de leverfunctie regelmatig controleren; bij verslechtering de behandeling tijdelijk of definitief staken.

Cardiale geleidingsstoornissen: wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals bradycardie, relevante hartziekte, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging; bij aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren regelmatig elektrolyten en ECG bepalen. Wees ook voorzichtig bij bestaande PQ-verlenging of met geneesmiddelen die PQ-verlenging geven. 

Chronische nierziekten zijn gemeld bij behandeling met atazanavir, met of zonder ritonavir; er bestaat een verband met de cumulatieve blootstelling aan de atazanavir/ritonavir-bevattende behandeling. Controleer regelmatig de nierfunctie.

Nefrolithiase (ook met complicaties zoals nierinsufficiëntie of acuut nierfalen) en cholelithiase zijn gemeld bij gebruik van atazanavir, soms was ziekenhuisopname en aanvullende behandeling noodzakelijk. Overweeg de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik definitief te staken, indien symptomen van cholelithiase of nefrolithiase optreden.

Zwangerschap: mogelijk geeft de dosering van atazanavir+ritonavir 300+100 mg 1×/dag tijdens het 2e en 3e trimester onvoldoende blootstelling aan atazanavir. Overweeg vanwege relatief weinig gegevens hierbij en de variabiliteit tussen patiënten gedurende de zwangerschap, dosering op geleide van de bloedspiegel (zie de link bovenaan de rubriek Dosering) om een adequate blootstelling aan atazanavir te garanderen. Een verdere daling van de blootstelling aan atazanavir kan verwacht worden bij gebruik van tenofovirdisoproxil of H2-receptorantagonisten. Post partum neemt de blootstelling aan atazanavir weer toe in de eerste twee maanden na de bevalling; controleer op bijwerkingen en volg weer de voorschriften voor niet-zwangeren op. Atazanavir bij zwangeren niet toedienen zonder ritonavir omdat dit kan resulteren in een suboptimale blootstelling aan atazanavir.

Lichte tot matige maculopapuleuze huid-erupties ontstaan meestal tijdens de eerste 3 weken van de behandeling. Bij verergering van de huidreacties de toediening staken; bij de diagnose Stevens-Johnsonsyndroom of DRESS-syndroom de behandeling niet meer opnieuw beginnen.

Voorwaarden voor het staken van ritonavir in het versterkte behandelschema, waarbij aan alle volgende voorwaarden voldaan moet zijn: afwezigheid van voorgaand virologisch falen, een ondetecteerbare 'viral load' tijdens de afgelopen 6 maanden met het huidige behandelschema, virusstammen die geen mutaties (RAM's) hebben die worden geassocieerd met HIV-resistentie voor het huidige behandelschema. Het huidige behandelschema dient geen tenofovirdisoproxil te bevatten, er dienen ook geen andere geneesmiddelen gebruikt te worden die de blootstelling aan atazanavir verlagen (zie rubriek Interacties). Een vrouw mag niet zwanger zijn, omdat ook dit kan resulteren in een suboptimale blootstelling aan atazanavir indien gegeven zonder ritonavir.

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Osteonecrose: bij het ontstaan van pijnlijke en/of stijve gewrichten controleren op osteonecrose.

Interacties

Atazanavir remt CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 en UGT; het is substraat voor CYP3A4.

Relevant:
Absorptie: atazanavir moet ten minste 2 uur vóór of na een antacidum worden ingenomen.

De effectiviteit kan afnemen door een protonpompremmer of een H2-antagonist.

Afname atazanavir: de concentratie daalt door bepaalde inductoren (dexamethason, etravirine, krachtige CYP3A4-inductoren, Lumacaftor/Ivacaftor). De effectiviteit moet worden gecontroleerd, alsmede de toxiciteit van carbamazepine. Bij combinatie met efavirenz, etravirine of nevirapine moet de dosering worden verhoogd.

De concentratie daalt door bexaroteen, ginkgo biloba en minocycline.

Atazanavir verhoogt de concentratie van: alfentanil, amiodaron, atorvastatine, buprenorfine, calciumantagonisten, carbamazepine, clindamycine, clonazepam, colchicine, diazepam, bepaalde DOAC’s (apixaban, dabigatran, rivaroxaban), doxorubicine, erytromycine, etoposide, finasteride, urologische fosfodiësteraseremmers, bepaalde HCV-middelen (Elbasvir/Grazoprevir, Glecaprevir/Pibrentasvir, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir), bepaalde immunosuppressiva (ciclosporine, everolimus, (tem)sirolimus, tacrolimus), itraconazol, ivabradine, ketoconazol, lidocaïne, lurasidon, maraviroc, methadon, metronidazol, parenteraal midazolam, propafenon, rifabutine, salmeterol, tenofovir alafenamide, ticagrelor, venlafaxine, vinblastine en vincristine. Combinatie met de volgende middelen wordt ontraden: alfuzosine, alprazolam, ergotamine, irinotecan, kinidine, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, simvastatine en trazodon.

De concentratie van claritromycine stijgt; bovendien kan de atazanavirconcentratie stijgen.

Atazanavir verlaagt de concentratie van: cyclofosfamide, fluvastatine en ifosfamide.

De concentratie van ethinylestradiol daalt; de betrouwbaarheid van orale anticonceptiva, de vaginale ring en de pleister kan afnemen. Een andere methode van anticonceptie wordt aanbevolen.

Overig effect: atazanavir en ledipasvir beïnvloeden elkaar.

Bij combinatie met darunavir, lopinavir of tenofovir disoproxil wordt geadviseerd geboost atazanavir toe te dienen.

Combinatie met bosentan of saquinavir wordt ontraden.

Posaconazol kan de concentratie van atazanavir verhogen, bovendien kan de posaconazolconcentratie dalen.

De concentratie kan stijgen door rosuvastatine.

Het trombocytenaggregatieremmend effect van clopidogrel wordt mogelijk verminderd.

De werking van VKA's wordt beïnvloed.

Niet relevant:
Atazanavir verhoogt de concentratie van: eplerenon.

Niet beoordeeld:
Toename atazanavir: ritonavir en cobicistat verhogen de AUC en Cmin en worden toegepast als 'booster' ter verhoging van de concentratie van atazanavir.

Overig effect: voorzichtigheid is geboden bij combinatie met middelen die het PR-interval verlengen, zoals atenolol of diltiazem, en met middelen die het QTc-interval verlengen. 

Combinatie met bosentan wordt ontraden.

 

Referenties

  1. Bristol-Meyers Squibb Pharma EEIG, SmPC Reyataz poeder voor oraal gebruik (EU/1/03/267/007) Rev 52. 18-02-2022, www.ema.europa.eu
  2. Bristol-Meyers Squibb Pharma EEIG, SmPC Reyataz capsule (EU/1/03/267/004) Rev 52.18-02-2022, www.ema.europa.eu
  3. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 12-1-2023
  4. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (eigenschappen, bijwerkingen, contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen), Geraadpleegd 11-6-2021
  5. Bamford, A., et al (PENTA Steering Committee) (2015), Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA) guidelines for treatment of paediatric HIV-1 infection 2015: optimizing health in preparation for adult life. , HIV Med, doi:10.1111/hiv.12217
  6. Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children. , Guideline for the use of Antiretroviral agents in pediatric HIV infection, www.aidsinfo.nig.gov/contentfiles/lvguidelines/pediatricguidelines.pdf, Geraadpleegd 12 sept 2016, O1-O140

Wijzigingen

  • 03 juni 2022 16:52: Aanwijzingen voor toediening/inname toegevoegd
  • 01 juli 2021 17:49: column adjusted
  • 12 oktober 2016 14:21: NIeuw toegevoegd op basis van de SmPC

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering