Emtricitabine+tenofovirdisoproxil+elvitegravir+cobicistat

Stofnaam
Emtricitabine+tenofovirdisoproxil+elvitegravir+cobicistat
Merknaam
Stribild
ATC code
J05AR09

Emtricitabine+tenofovirdisoproxil+elvitegravir+cobicistat

Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

HIV: ≥12 jaar en ≥35 kg: 1 tablet 1 dd

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Per tablet: elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovirdisoproxil 245 mg

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofovir, respectievelijk), een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI; elvitegravir) en een CYP3A4-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan elvitegravir. Emtricitabine en tenofovirdisoproxil zijn prodrugs. Emtricitabine wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofovirdisoproxil wordt na resorptie door plasma-esterasen snel omgezet tot tenofovir dat verder intracellulair (bv. lymfocyten) wordt gefosforyleerd tot de werkzame stof tenofovirdifosfaat.

Kinetische gegevens

Er is hier op dit moment nog geen informatie over beschikbaar.

Doseringen

Indicatie: HIV
  • Oraal
    • ≥ 12 jaar en ≥ 35 kg
      [1]
      • 1 maals daags 1 tablet (150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil)

      • Advies inname/toediening:

        Innemen tijdens het eten

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

creatinineklaring <70 ml/min:gebruik van het combinatiepreparaat wordt ontraden, omdat het hiervoor niet geschikt is. Het doseringsinterval van emtricitabine en tenofovir disoproxil moet worden aangepast.

Bij dialyse:

intermitterende hemodialyse, continue venoveneuze hemodialyse en -hemo(dia)filtratie, peritoneale dialyse: gebruik van het combinatiepreparaat wordt ontraden, omdat het hiervoor niet geschikt is. Het doseringsinterval van emtricitabine en tenofovir disoproxil moet worden aangepast.

Bijwerkingen bij kinderen

Bij kinderen komen de volgende bijwerkingen van emtricitabine met een hogere frequentie voor: anemie (9,5%) en huidverkleuring (ca. 32%).

Bijwerkingen bij volwassenen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag. Hoofdpijn, duizeligheid, asthenie. Hypofosfatemie. Verhoogd creatinekinase.

Vaak (1–10%): dyspepsie, buikpijn, flatulentie, obstipatie, verhoogde amylasespiegels, verhoogde serumlipasespiegel. Verhoogde transaminasenwaarden, hyperbilirubinemie. Verminderde eetlust, hyperglykemie, hypertriglyceridemie. Neutropenie. Vermoeidheid. Slapeloosheid, ongewone dromen. Allergische reactie, jeuk, urticaria, vesiculobulleus, pustuleuze of maculopapulaire uitslag, toegenomen pigmentatie. Verhoogde bloedcreatininespiegel.

Soms (0,1–1%): anemie. Pancreatitis. Angio-oedeem. Spierzwakte, rabdomyolyse. Depressie, suïcidale gedachten en zelfmoordpoging (bij depressie of een andere psychische stoornis in de anamnese). Hypokaliëmie. Proteïnurie, proximale niertubulopathie (zoals syndroom van Fanconi), nierfalen.

Zelden (0,01–0,1%): lactaatacidose. Hepatische steatose, hepatitis. Myopathie, osteomalacie (met botpijn). Nefritis (incl. interstitiële nefritis), acute tubulaire necrose, nefrogene diabetes insipidus.

Verder is gemeld dat tenofovirdisoproxil een afname in de botmineraaldichtheid kan veroorzaken.

Bij gebruik van NRTI's kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, leverfalen of nierfalen.

Anti-retrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) en met metabole stoornissen (zoals hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperlactatemie, hyperglykemie, insulineresistentie, het ontstaan van of verergering van bestaande diabetes mellitus).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART. Wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke gewrichten en/of het stijf worden van gewrichten.

 

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij volwassenen

Na het staken van de behandeling wegens nefrotoxiciteit bij eerder gebruik van tenofovir.

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Nierfunctie: Vóór het beginnen van de behandeling de creatinineklaring bepalen evenals de glucose en het eiwit in de urine. De behandeling bij volwassenen niet beginnen indien de creatinineklaring < 70 ml/min is; bij een creatinineklaring van 70–90 ml/min alleen starten na zorgvuldige overweging. Bij kinderen de behandeling niet beginnen indien sprake is van een nierfunctiestoornis; indien deze zich tijdens de behandeling ontwikkelt de behandeling met Stribild staken. Tijdens de behandeling gedurende het eerste jaar elke vier weken de creatinineklaring, het serumfosfaatgehalte, de glucose en het eiwit in de urine bepalen, daarna elke drie maanden. Bij risicofactoren voor een nierfunctiestoornis een meer frequente controle overwegen; bij (noodzakelijke) combinatie met andere nefrotoxische geneesmiddelen wekelijks blijven controleren. Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; bij een stijging van > 26,5 micromol/l (0,3 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde nauwlettend controleren op niertoxiciteit. Indien het serumfosfaatgehalte < 0,48 mmol/l (volw.) of < 0,96 mmol/l (kinderen) is of de creatinineklaring bij volwassenen < 70 ml/min, de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordelen, inclusief het glucose- en kaliumgehalte in het bloed en het glucosegehalte in de urine; bij volwassenen bij een creatinineklaring < 70 ml/min alleen na zorgvuldige overweging doorbehandelen (bij kinderen de behandeling staken bij het ontstaan van een nierfunctiestoornis). Staak de therapie bij volwassenen bij een creatinineklaring < 50 ml/min (omdat de vereiste dosisaanpassingen niet mogelijk zijn bij deze combinatietablet) of bij een serumfosfaatgehalte < 0,32 mmol/l. Bij kinderen bestaat er onzekerheid over de langetermijneffecten met betrekking tot nefrotoxiciteit; de reversibiliteit ervan is niet volledig vastgesteld.

Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens anti-retrovirale combinatietherapie. Bij co-infectie met hepatitis B of C is er meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; de leverfunctie conform de standaardprocedures controleren en bij een achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Bij staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.

Lactaatacidose is gerapporteerd bij gebruik van nucleoside-analoga en wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis. Wees daarom voorzichtig bij (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose. Co-infectie met HCV (behandeld met interferon α en ribavirine) is tevens een risicofactor. Vroege symptomen van hyperlactatemie omvatten misselijkheid, braken, buikpijn, malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies en respiratoire (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (incl. verzwakte motoriek). Lactaatacidose treedt gewoonlijk op na behandeling van een paar maanden. Ernstige (soms fataal verlopende) gevallen zijn in verband gebracht met pancreatitis, leverfalen/leversteatose en nierfalen. De behandeling staken bij optreden van symptomatische hyperlactatemie, metabole- of lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.

Wees voorzichtig bij ernstige immuundeficiëntie in verband met meer kans op ontstekingsreacties op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden kunnen leiden (bv. CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals M. Graves) optreden, vaak pas na vele maanden na het starten van de behandeling.

Botafwijkingen dragen zelden bij aan het ontstaan van fracturen en kunnen worden geassocieerd met proximale niertubulopathie. Een (kleine) afname van de botmineraaldichtheid (BMD) is mogelijk, effecten op de botgezondheid op de lange termijn en het fractuurrisico zijn niet bekend. Bij kinderen bestaat er onzekerheid over de langetermijneffecten met betrekking tot bottoxiciteit; de reversibiliteit ervan is niet volledig vastgesteld.

Onderzoeksgegevens: er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

  • een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15);
    een andere significante onderliggende leveraandoening;
  • ouderen (> 65 jaar);
  • kinderen < 12 jaar;
  • kinderen ≥ 12 jaar met een lichaamsgewicht < 35 kg.

Interacties

Interacties Cobicistat:

Cobicistat remt CYP3A, CYP2D6 en de transporters P-gp, BCRP, OATP1B1 en OATP1B3. Het is substraat voor CYP3A en CYP2D6.

Relevant:
Afname cobicistat: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren, dexamethason, oxcarbazepine en Orkambi®; bovendien kan de concentratie van rifabutine stijgen door cobicistat. Combinatie wordt ontraden. Bij combinatie met dexamethason moet de effectiviteit van het met cobicistat gebooste middel worden gecontroleerd.
Cobicistat verhoogt de concentratie van: CYP3A4-remmers, en van afatinib, alfentanil, alfuzosine, amfetamine, amiodaron, antipsychotica, atomoxetine, chloorpromazine, clorazepinezuur, corticosteroïden, daclatasvir, diazepam, digoxine, DOAC'S, erytromycine, etoposide, flecainide, fentanyl, itraconazol, ketoconazol, kinine, lidocaïne, metformine, metoprolol, pethidine, piroxicam, propafenon, pyrimethamine, rosuvastatine, sertraline, silodosine, tamoxifen, tamsulosine, tenofovir alafenamide, tetrabenazine, trazodon, tricyclische antidepressiva, venlafaxine, vinorelbine, voriconazol en vortioxetine.
De concentratie van claritromycine stijgt; bovendien kan de cobicistatconcentratie stijgen.
Cobicistat verlaagt de concentratie van: ethinylestradiol; de betrouwbaarheid van orale anticonceptiva, de vaginale ring en de pleister kan afnemen. Een andere methode van anticonceptie wordt aanbevolen.
Overig effect: combinatie met bosentan, HCV-middelen (behalve daclatasvir) of saquinavir wordt ontraden.

Het trombocytenaggregatieremmend effect van clopidogrel wordt mogelijk verminderd.De werking van cumarinederivaten wordt beïnvloed.

Niet relevant:
Cobicistat verhoogt de concentratie van:  CYP3A4-remmers, en van ciclesonide, duloxetine en isavuconazol.

Niet beoordeeld: cobicistat verhoogt de concentratie van drospirenon, met als mogelijk gevolg hyperkaliëmie.

Interacties emtricitabine:

Emtricitabine heeft in vitro geen relevante invloed op CYP-enzymen en wordt zelf nauwelijks gemetaboliseerd door CYP-enzymen.

Relevant: de werking van cladribine kan ongedaan gemaakt worden, combinatie wordt ontraden. Beide stoffen maken gebruik van dezelfde enzymsystemen (deoxycytidinekinase) voor de vorming van de actieve, intracellulaire trifosfaten.

Combinatie met lamivudine wordt ontraden vanwege het ontbreken van gegevens over de combinatie.

Interacties tenofovirdisoproxil:

Tenofovir disoproxil Is substraat voor de renale organische anion transporters OAT1, OAT3 en 'multidrug resistant protein' 4 (MRP 4).

Relevant:
Toename tenofovir disoproxil: de concentratie stijgt door ledipasvir en velpatasvir.

Overig effect: bij combinatie met diclofenac, ibuprofen, naproxen of methotrexaat kan de toxiciteit van tenofovir disoproxil toenemen; acute nierbeschadiging is gemeld.

De AUC van didanosine stijgt.

Bij combinatie met atazanavir moet atazanavir worden geboost met ritonavir.

Bij combinatie met cidofovir kan het risico op het syndroom van Fanconi toenemen; de combinatie wordt ontraden.

Niet beoordeeld: acuut nierfalen is gemeld bij combinatie met hooggedoseerde of gecombineerde NSAID's bij patiënten met risicofactoren voor renale disfunctie, zie ook B.

Bij combinatie met een met ritonavir of cobicistat gebooste HIV-proteaseremmer is een hoger risico op nierfunctiestoornis gemeld.

De fabrikant adviseert de nierfunctie wekelijks te controleren bij combinatie met andere middelen die ook via OAT1, OAT3 of MRP 4 worden uitgescheiden.

De fabrikant ontraadt combinatie met adefovir.

De Cmax en AUC kunnen stijgen door lopinavir.

De fabrikant ontraadt toepassing van tenofovir disoproxil bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch middel.

Interacties Elvitegravir

Elvitegravir is substraat voor CYP3A (hoofdroute) en UGT1A1; het induceert CYP2C9 en UGT-enzymen in lichte mate.

Relevant:
Absorptie: de absorptie wordt verminderd door gelijktijdige inname met antacida, calciumzouten, magnesiumzouten, sucralfaat en ijzerzouten. Elvitegravir moet ten minste 2 uur vóór of na het andere middel worden ingenomen.

Referenties

  1. Gilead Sciences International Ltd., SmPC Stribild (EU/1/13/830/001-002) 12-10-2018, www.ema.europa.eu
  2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (eigenschappen, bijwerkingen, contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen), Geraadpleegd 16 okt 2018
  3. Informatorium Medicamentorum, (interacties), Geraadpleegd 16 okt 2018

Wijzigingen

  • 09 oktober 2018 11:42: Verschillen stribild en genvoya verwerkt in de monografie
  • 06 september 2016 09:18: NIEUW TOEGEVOEGD