Emtricitabine+tenofoviralafenamide+elvitegravir+cobicistat

Stofnaam
Emtricitabine+tenofoviralafenamide+elvitegravir+cobicistat
Merknaam
Genvoya
ATC code
J05AR18

Emtricitabine+tenofoviralafenamide+elvitegravir+cobicistat

Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

HIV: ≥6 jaar en ≥25 kg: 1 tablet 1 dd

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Per tablet: elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, tenofoviralafenamide (als fumaraat) 10 mg

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofoviralafenamide, respectievelijk), een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI; elvitegravir) en een CYP3A-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan elvitegravir. Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat.

Kinetische gegevens

Er is hier op dit moment nog geen informatie over beschikbaar.

Doseringen

Indicatie: HIV
  • Oraal
    • ≥ 6 jaar en ≥ 25 kg
      [3]
      • 1 maals daags 1 tablet ( Elvitegravir 150 mg Cobicistat 150 mg Emtricitabine 200 mg Tenofoviralafenamide (als fumaraat) 10 mg)

      • Advies inname/toediening:

        Innemen tijdens het eten

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Geen aanpassing nodig.
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
Geen aanpassing nodig
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
Niet gebruiken. Het doseerinterval van emtricitabine moet worden aangepast. Dit is niet mogelijk met het combinatie preparaat.
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
Niet gebruiken. Het doseerinterval van emtricitabine moet worden aangepast. Dit is niet mogelijk met het combinatie preparaat.
Bij Dialyse

Intermitterende hemodialyse, continue venoveneuze hemodialyse en -hemo(dia)filtratie, peritoneale dialyse: gebruik van het combinatiepreparaat moet worden vermeden, omdat het hiervoor niet geschikt is. Het doseringsinterval van emtricitabine moet worden aangepast.

Bijwerkingen bij kinderen

Het veiligheidsprofiel bij kinderen en adolescenten komt overeen met dat van volwassenen.

Bijwerkingen bij volwassenen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.

Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid. Ongewone dromen. Braken, diarree, buikpijn, flatulentie. Huiduitslag. Vermoeidheid.

Soms (0,1-1%): dyspepsie. Jeuk.

Verder is gemeld: verandering in serumcreatinine door remming van de tubulaire secretie van creatinine, zonder aantasting van de daadwerkelijke glomerulaire nierfunctie.

Bij gebruik van emtricitabine of elvitegravir in combinatie met andere anti-retrovirale middelen zijn nog soms angio-oedeem, anemie en depressie gemeld.

Bij gebruik van NRTI's kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, leverfalen of nierfalen.

cART: Anti-retrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename, een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) en met metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlactatemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan van of verergering van bestaande diabetes mellitus).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART. Wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke gewrichten en/of het stijf worden van gewrichten.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Resistentie is beschreven; zie voor meer informatie over mutaties in het HIV-1 die leiden tot resistentie tegen emtricitabine, tenofoviralafenamide of elvitegravir de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 5.1, kopje resistentie).

Nierfunctie: vóór het beginnen van de behandeling de creatinineklaring bepalen evenals de glucose en het eiwit in de urine. De behandeling niet beginnen indien de creatinineklaring < 30 ml/min is. Er zijn geen gegevens over toepassing bij kinderen < 12 jaar met een nierfunctiestoornis. Tijdens de behandeling gedurende het eerste jaar elke vier weken de creatinineklaring, het serumfosfaatgehalte, de glucose en het eiwit in de urine bepalen, daarna elke drie maanden. Bij risicofactoren voor een nierfunctiestoornis een meer frequente controle overwegen; bij (noodzakelijke) combinatie met andere nefrotoxische geneesmiddelen wekelijks blijven controleren. Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; bij een stijging van > 26,5 micromol/l ten opzichte van de uitgangswaarde nauwlettend controleren op niertoxiciteit. Indien het serumfosfaatgehalte < 0,48 mmol/l is of de creatinineklaring < 70 ml/min, de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordelen, inclusief het glucose- en kaliumgehalte in het bloed en het glucosegehalte in de urine; bij een creatinineklaring < 70 ml/min alleen na zorgvuldige overweging doorbehandelen. Staak de therapie bij een creatinineklaring < 30 ml/min.

Botafwijkingen dragen zelden bij aan het ontstaan van fracturen en kunnen worden geassocieerd met proximale niertubulopathie.

Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens anti-retrovirale combinatietherapie. Bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; de leverfunctie conform de standaardprocedures controleren en bij een achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Bij staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.

Lactaatacidose is gerapporteerd bij gebruik van nucleoside-analoga en wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis. Wees daarom voorzichtig bij (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose. Co-infectie met HCV (behandeld met interferon α en ribavirine) is tevens een risicofactor. Vroege symptomen van hyperlactatemie omvatten misselijkheid, braken, buikpijn, malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies en respiratoire (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (incl. verzwakte motoriek). Lactaatacidose treedt gewoonlijk op na behandeling van een paar maanden. Ernstige (soms fataal verlopende) gevallen zijn in verband gebracht met pancreatitis, leverfalen/leversteatose en nierfalen. De behandeling staken bij optreden van symptomatische hyperlactatemie, metabole- of lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.

Wees voorzichtig bij ernstige immuundeficiëntie in verband met meer kans op ontstekingsreacties op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden kunnen leiden (bv. CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals M. Graves) optreden, vaak pas na vele maanden na aanvang van de behandeling.

Onderzoeksgegevens: er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

  • een significante onderliggende leveraandoening, zoals ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
    een co-infectie met het hepatitis C-virus;
  • kinderen < 6 jaar;
  • kinderen ≥ 6 jaar met een lichaamsgewicht < 25 kg;
  • kinderen < 12 jaar met een nierfunctiestoornis.

Interacties

Interacties Cobicistat:

Cobicistat remt CYP3A, CYP2D6 en de transporters P-gp, BCRP, OATP1B1 en OATP1B3. Het is substraat voor CYP3A en CYP2D6.

Relevant:
Afname cobicistat: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren, dexamethason, oxcarbazepine en Orkambi®; bovendien kan de concentratie van rifabutine stijgen door cobicistat. Combinatie wordt ontraden. Bij combinatie met dexamethason moet de effectiviteit van het met cobicistat gebooste middel worden gecontroleerd.
Cobicistat verhoogt de concentratie van: CYP3A4-remmers, en van afatinib, alfentanil, alfuzosine, amfetamine, amiodaron, antipsychotica, atomoxetine, chloorpromazine, clorazepinezuur, corticosteroïden, daclatasvir, diazepam, digoxine, DOAC'S, erytromycine, etoposide, flecainide, fentanyl, itraconazol, ketoconazol, kinine, lidocaïne, metformine, metoprolol, pethidine, piroxicam, propafenon, pyrimethamine, rosuvastatine, sertraline, silodosine, tamoxifen, tamsulosine, tenofovir alafenamide, tetrabenazine, trazodon, tricyclische antidepressiva, venlafaxine, vinorelbine, voriconazol en vortioxetine.
De concentratie van claritromycine stijgt; bovendien kan de cobicistatconcentratie stijgen.
Cobicistat verlaagt de concentratie van: ethinylestradiol; de betrouwbaarheid van orale anticonceptiva, de vaginale ring en de pleister kan afnemen. Een andere methode van anticonceptie wordt aanbevolen.
Overig effect: combinatie met bosentan, HCV-middelen (behalve daclatasvir) of saquinavir wordt ontraden.

Het trombocytenaggregatieremmend effect van clopidogrel wordt mogelijk verminderd.De werking van cumarinederivaten wordt beïnvloed.

Niet relevant:
Cobicistat verhoogt de concentratie van:  CYP3A4-remmers, en van ciclesonide, duloxetine en isavuconazol.

Niet beoordeeld: cobicistat verhoogt de concentratie van drospirenon, met als mogelijk gevolg hyperkaliëmie.

Interacties emtricitabine:

Emtricitabine heeft in vitro geen relevante invloed op CYP-enzymen en wordt zelf nauwelijks gemetaboliseerd door CYP-enzymen.

Relevant: de werking van cladribine kan ongedaan gemaakt worden, combinatie wordt ontraden. Beide stoffen maken gebruik van dezelfde enzymsystemen (deoxycytidinekinase) voor de vorming van de actieve, intracellulaire trifosfaten.

Combinatie met lamivudine wordt ontraden vanwege het ontbreken van gegevens over de combinatie.

Interacties tenofoviralafenamide:

Tenofovir alafenamide is substraat voor P-gp, BCRP en voor OATP1B1 en OATP1B3.

Relevant: de concentratie stijgt door met ritonavir of cobicistat gebooste HIV-middelen, itraconazol, ketoconazol en Viekirax®. Combinatie met Viekirax wordt ontraden.
Bij toepassing van TAF bij hepatitis B wordt combinatie ontraden.
Bij toepassing van TAF bij HIV-infectie moet bij combinatie met itraconazol of ketoconazol de dosis TAF worden verlaagd naar 10 mg.
Bij toepassing van TAF bij HIV-infectie moet de dosis TAF in overeenstemming zijn met het derde middel van het HIV-behandelregime. Bij combinatie met ritonavir of cobicistat gebooste HIV-middelen moet de dosis TAF worden verlaagd naar 10 mg.

Niet beoordeeld: de concentratie daalt door carbamazepine.

De fabrikant ontraadt combinatie met adefovir.

Interacties Elvitegravir

Elvitegravir is substraat voor CYP3A (hoofdroute) en UGT1A1; het induceert CYP2C9 en UGT-enzymen in lichte mate.

Relevant:
Absorptie: de absorptie wordt verminderd door gelijktijdige inname met antacida, calciumzouten, magnesiumzouten, sucralfaat en ijzerzouten. Elvitegravir moet ten minste 2 uur vóór of na het andere middel worden ingenomen.

Referenties

  1. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (eigenschappen, bijwerkingen, contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen), Geraadpleegd 16 okt 2018
  2. Informatorium Medicamentorum, (interacties), Geraadpleegd 16 okt 2018
  3. Gilead Sciences Ireland UC, SmPC Genvoya (EU/1/15/1061) 11-10-2018, www.ema.europa.eu

Wijzigingen

  • 16 oktober 2018 09:43: Monografie opgesplitst in twee aparte monografien voor Stribild en genvoya