Zidovudine

Stofnaam
Zidovudine
Merknaam
Retrovir AZT
ATC code
J05AF01
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen

Toediening
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Versiebeheer

Label dosisadvies Kinderformularium

HIV: On-label
Neonatale profylaxe:
Prematuren: Off-label
A terme neonaten: On-label
 

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

 HIV
Oraal
4-9 kg: 12 mg/kg 2 dd

9-30 kg: 9 mg/kg 2 dd
>30 kg: 500-600 mg/dag in 2 doses

Neonatale profylaxe:
Oraal:
Neonaat - 6 weken: 8 mg/kg/dag in 4 doses (start binnen 12 uur na geboorte)
Intraveneus:
Neonaat:
6 mg/kg/dag in 4 doses
kinderen: 320-640 mg/m2/dag

Eigenschappen

Zidovudine is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Het is een synthetisch nucleoside-analogon van thymidine (azidothymidine, AZT). Het werkingsspectrum is beperkt tot retrovirussen zoals het HIV-type 1 en 2. Zidovudine is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet tot de actieve metaboliet zidovudinetrifosfaat; deze remt het HIV-reverse-transcriptase enzym en blokkeert na inbouw in viraal DNA de virale DNA-ketenverlenging voortijdig.

Farmacokinetiek

Bij kinderen vanaf 5-6 maanden is het farmacokinetisch profiel van zidovudine gelijk aan dat bij volwassenen.

Na intraveneuze toediening zijn de volgende gemiddelde parameters gevonden:
t½: 1,5 uur
Cl: 30,9 ml/min/kg

Bij neonaten jonger dan 14 dagen is de glucuronidering verminderd. Dit heeft tot gevolg dat de biologische beschikbaarheid groter is, de halfwaardetijd langer en de klaring verminderd. Na 14 dagen lijkt de farmacokinetiek gelijk aan die van volwassenen.

Doseringen

Behandeling HIV infectie
  • Oraal
    • Zwangerschapsduur Zwangerschapsduur < 30 weken
      [5]
      • Postnatale leeftijd 0-4 weken: 4 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd 4-8 à 10 weken: 6 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd > 8 à 10 weken: 24 mg/kg/dag in 2 doses

    • Zwangerschapsduur Zwangerschapsduur 30 weken tot 35 weken
      [5]
      • Postnatale leeftijd 0-2 weken: 4 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd 2-6 à 8 weken: 6 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd > 6 à 8 weken: 24 mg/kg/dag in 2 doses

    • Zwangerschapsduur Zwangerschapsduur ≥ 35 weken
      [5]
      • Postnatale leeftijd 0-4 weken: 8 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd > 4 weken: 24 mg/kg/dag in 2 doses

    • ≥ 1 maand en 4 tot 9 kg
      [5]
      • 24 mg/kg/dag in 2 doses.
    • ≥ 1 maand en 9 tot 30 kg
      [5]
      • 18 mg/kg/dag in 2 doses.
    • ≥ 1 maand en ≥ 30 kg
      [5]
      • 600 mg/dag in 2 doses.
  • Intraveneus
    • Zwangerschapsduur < 30 weken
      [5]
      • Postnatale leeftijd 0-4 weken: 3 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd 4-8 à 10 weken: 4,5 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd > 8 à 10 weken: 18 mg/kg/dag in 2 doses

    • Zwangerschapsduur 30 weken tot 35 weken
      [5]
      • Postnatale leeftijd 0-2 weken: 3 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd 2-6 à 8 weken: 4,5 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd > 6 à 8 weken: 18 mg/kg/dag in 2 doses

    • Zwangerschapsduur ≥ 35 weken
      [5]
      • Postnatale leeftijd 0-4 weken: 6 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd > 4 weken: 18 mg/kg/dag in 2 doses

Neonatale profylaxe bij HIV positieve moeder
  • Oraal
    • Zwangerschapsduur < 30 weken
      [6]
      • Postnatale leeftijd 0-4 weken: 4 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd 4- 8 à 10 weken: 6 mg/kg/dag in 2 doses

      • Behandelduur: Laag transmissie risico: 4 weken Hoog transmissierisico: 6 weken. Bij bevestigde HIV infectie: levenlange behandeling, continueer behandeling met dosis indicatie HIV. 
      • Bij neonaten met een hoog risico op perinatale HIV transmissie: In combinatie met lamivudine plus nevirapine of raltegravir

    • Zwangerschapsduur 30 weken tot 35 weken
      [6]
      • Postnatale leeftijd 0-2 weken: 4 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd: 2 - 6 a 8 weken: 6 mg/kg/dag in 2 doses

      • Behandelduur: Laag transmissie risico: 4 weken Hoog transmissierisico: 6 weken. Bij bevestigde HIV infectie: levenslang, behandeling voortzetten met dosis voor indicatie HIV. 
      • Bij neonaten met een hoog risico op perinatale HIV transmissie: In combinatie met lamivudine plus nevirapine or raltegravir

    • Zwangerschapsduur ≥ 35 weken
      [6]
      • Postnatale leeftijd 0-4 weken: 8 mg/kg/dag in 2 doses.
      • Behandelduur: Laag transmissie risico: 4 weken Hoog transmissierisico: 6 weken. Bij bevestigde HIV infectie: levenslang, behandeling voortzetten met dosis voor indicatie HIV. 
      • Bij neonaten met een hoog risico op perinatale HIV transmissie: In combinatie met lamivudine  plus raltegravir of nevirapine

        :

  • Intraveneus
    • Zwangerschapsduur < 30 weken
      [6]
      • Postnatale leeftijd 0-4 weken: 3 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd 4 - 8 a 10 weken: 4,5 mg/kg/dag in 2 doses

      • Behandelduur: Laag transmissie risico: 4 weken Hoog transmissierisico: 6 weken. Bij bevestigde HIV infectie: levenslang, behandeling voortzetten met dosis voor indicatie HIV. 
      • Indien orale toediening niet mogelijk is

    • Zwangerschapsduur 30 weken tot 35 weken
      [6]
      • Postnatale leeftijd 0-2 weken: 3 mg/kg/dag in 2 doses
        Postnatale leeftijd 2- 6 a 8 weken: 4,5 mg/kg/dag in 2 doses

      • Behandelduur: Laag transmissie risico: 4 weken Hoog transmissierisico: 6 weken. Bij bevestigde HIV infectie: levenslang, behandeling voortzetten met dosis voor indicatie HIV.     
      • Indien orale toediening niet mogelijk is

    • Zwangerschapsduur ≥ 35 weken
      [6]
      • Postnatale leeftijd 0-4 weken: 6 mg/kg/dag in 2 doses.
      • Behandelduur: Laag transmissie risico: 4 weken Hoog transmissierisico: 6 weken. Bij bevestigde HIV infectie: levenslang, behandeling voortzetten met dosis voor indicatie HIV.   
      • Indien orale toediening niet mogelijk is

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Capsule 100 mg
Conc. voor infusieopl. 10 mg/ml 
Drank 10 mg/ml (bevat propyleenglycol 9,6 mg/ml)
Tablet 300 mg

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Aanpassing niet nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
Aanpassing niet nodig
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
Aanpassing niet nodig
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
Een algemeen advies kan niet worden gegeven.

DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN

NUCLEOSIDEN EN NUCLEOTIDEN (EXCL. REVERSE-TRANSCR-REMMERS)
J05AB01
J05AB12

Ganciclovir

Cymevene
J05AB06

Ribavirine

Copegus, Rebetol
J05AB04

Valaciclovir

Zelitrex
J05AB11

Valganciclovir

Valcyte
J05AB14
FOSFONZUURDERIVATEN

Foscarnet

Foscavir
J05AD01
PROTEASEREMMERS

Atazanavir

Reyataz
J05AE08

Darunavir

Prezista
J05AE10

Fosamprenavir

Telzir
J05AE07

Indinavir

Crixivan
J05AE02

Ritonavir

Norvir
J05AE03

Saquinavir

Invirase
J05AE01
NUCLEOSIDE EN NUCLEOTIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS

Abacavir

Ziagen
J05AF06

Emtricitabine

Emtriva
J05AF09

Entecavir

Baraclude
J05AF10

Lamivudine

Epivir 3TC, Zeffix
J05AF05
J05AF07
NIET-NUCLEOSIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS

Efavirenz

Stocrin
J05AG03

Etravirine

Intelence
J05AG04

Nevirapine

Viramune
J05AG01

Rilpivirine

Edurant
J05AG05
NEURAMINIDASEREMMERS

Oseltamivir

Tamiflu
J05AH02

Zanamivir

Relenza, Dectoza
J05AH01
ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR HIVINFECTIE, COMBINATIEPREPARATEN
J05AR02
J05AR13
J05AR18
J05AR19
J05AR03
J05AR09
J05AR10
OVERIGE ANTIVIRALE MIDDELEN

Dolutegravir

Tivicay
J05AX12

Enfuvirtide

Fuzeon
J05AX07

Maraviroc

Celsentri
J05AX09

Raltegravir

Isentress
J05AX08

Bijwerkingen algemeen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid.

Vaak (1-10%): duizeligheid. Braken, buikpijn, diarree. Spierpijn, malaise. Anemie, leukopenie, neutropenie. Stijging van leverenzym- en bilirubinewaarden.

Soms (0,1-1%): dyspneu. Flatulentie. Myopathie. Koorts, gegeneraliseerde pijn, asthenie. Huiduitslag, jeuk. Trombocytopenie, pancytopenie (met beenmerghypoplasie).

Zelden (0,01-0,1%): hoesten. Cardiomyopathie. Convulsies, slapeloosheid, slaperigheid, paresthesie, verlies van geestelijke scherpte. Angst, depressie. Aantasting van de smaak, pigmentatie van de mucosa in de mond, dyspepsie. Anorexie. Leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose. Pancreatitis. Verandering mictiepatroon. Urticaria, transpireren, nagel- en huidpigmentatie. Gynaecomastie. Koude rillingen, pijn op de borst, griepachtig syndroom. Aplasie van de rode bloedcellen. Lactaatacidose (zonder aanwezigheid van hypoxemie, en soms met fatale afloop) geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, pancreatitis en nierfalen zijn in zeldzame gevallen gemeld. Vroege symptomen van lactaatacidose omvatten misselijkheid, braken, buikpijn, malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire (snelle en/of zware ademhaling) en/of neurologische symptomen.

Zeer zelden (< 0,01%): aplastische anemie.

Verder is gemeld: toename van gewicht en serumglucose- en -lipidenspiegels. Lipoatrofie, het meest duidelijk in het gezicht, op de ledematen en de billen.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het nieuw ontstaan van of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis of het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij kinderen

  • Pasgeborene met hyperbilirubinemie die behandeling anders dan lichttherapie behoeft;
  • Pasgeborene met verhoogde transaminasewaarden van meer dan vijfmaal de bovengrens van de normaalwaarden.

Contra-indicatie algemeen

  • neutrofielenaantal < 0,75 × 109/l of een Hb-gehalte < 4,65 mmol/l (7,5 g/dl)

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Indien mogelijk voor de voeding toedienen. In geval van substantieel braken (dwz zeggen niet een enkel mondje:
<15 minuten na inname: volledige nieuwe dosis geven als pasgeborene rustig is
15-30 minuten na inname: geef halve dosis
>30 minuten na inname: Geen nieuwe dosis geven, meeste medicatie is opgenomen.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Hematologische bijwerkingen treden vaker op bij een slechte beenmergstatus bij aanvang van de behandeling, zoals bij een gevorderd stadium van de HIV-ziekte en bij hoge doseringen (1200–1500 mg/dag). Het verdient aanbeveling bij HIV-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste 3 maanden van behandeling ten minste elke twee weken het bloedbeeld te controleren en vervolgens ten minste eenmaal per maand. Bij patiënten in een vroeg stadium van de ziekte volstaat in het algemeen, afhankelijk van de conditie, een bloedonderzoek eens per 1–3 maanden. Bij i.v.-toediening van zidovudine elke week het bloedbeeld controleren. Bij optreden van ernstige anemie (gewoonlijk niet voor 6 weken van behandeling) of beenmergsuppressie de dosering aanpassen: bij daling van het Hb-gehalte tot 4,7–5,6 mmol/l of aantal neutrofielen tot 0,75–1,0 × 109/l: de dagelijkse dosering verlagen totdat er tekenen zijn van herstel van het beenmerg. Als alternatief kan het herstel bevorderd worden door een korte (2–4 weken) onderbreking van de therapie. Herstel treedt gewoonlijk op binnen twee weken, hierna de behandeling hervatten met een lagere dosering. Een bloedtransfusie kan echter nodig zijn.

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten optreden door immuunreactivering, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Leveraandoeningen: Bij bestaande leverfunctiestoornis, de leverfunctie regelmatig controleren; bij bewezen verslechtering de behandeling tijdelijk óf definitief staken. Vanwege grote variaties in de blootstelling aan zidovudine bij leverfunctiestoornissen wordt het gebruik ontraden bij een matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15). Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij een hepatitis C co-infectie wordt gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine ontraden, vanwege meer kans op anemie.

Bij gebruik van zidovudine kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, leverfalen of nierfalen. De behandeling met zidovudine onderbreken bij symptomen van hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels. Wees extra voorzichtig bij (met name obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (incl. gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol).

Bij gebruik van zidovudine is aangetoond dat lipoatrofie kan optreden op basis van mitochondriale toxiciteit, dit veroorzaakt een verlies van subcutaan vet, het meest zichtbaar in het gelaat, op de ledematen en billen (vaak irreversibel). Bij symptomen van lipoatrofie, overgaan op een andere behandeling.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Wees bedacht op de mogelijkheid van osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Interacties

Relevant:
Afname zidovudine: mycofenolzuur en tipranavir kunnen het effect verkleinen.

Toename zidovudine: de toxiciteit kan toenemen door atovaquon, fluconazol, methadon, probenecide, ribavirine en valproïnezuur.

Bij combinatie met ganciclovir is het risico op neutropenie verhoogd; vervang zidovudine. Bij combinatie met valganciclovir moet worden gelet op de toxiciteit.

Overig effect: bij combinatie met stavudine wordt de fosforylering van stavudine verminderd (beide gebruiken thymidinekinase voor de intracellulaire fosforylering). Gebleken is dat de combinatie zidovudine + stavudine klinisch minder goede resultaten geeft dan behandeling met alleen stavudine; de combinatie is gecontraïndiceerd.

Niet relevant: de Cmax en AUC kunnen worden verlaagd door bepaalde oncolytica (bleomycine, cyclofosfamide, doxorubicine, epirubicine, etoposide, teniposide, vinblastine, vincristine, vinorelbine). Verder kan er in theorie een additief effect van beenmergdepressie zijn.

Niet beoordeeld:
Afname zidovudine: rifampicine verlaagt de biologische beschikbaarheid. De fabrikant ontraadt de combinatie.

Overig effect: de toxiciteit kan toenemen door stoffen die myelosuppressief zijn, zoals co-trimoxazol, dapson, flucytosine, foscarnet, systemisch toegediend pentamidine en pyrimethamine.

Combinatie met aciclovir werkt in vitro synergistisch. In zeldzame gevallen zijn meer bijwerkingen waargenomen (zoals ernstige lethargie).

De fenytoïneplasmaconcentratie kan stijgen of dalen.

Referenties

  1. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 14 dec 2021
  2. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 4 september 2017
  3. NVK- Pediatrisch HIV overleg Nederland (PHON), Update landelijk HIV expositie protocol neonaten, inclusief follow-up pasgeborene en kind, www.nvk.nl, 05/03/2013
  4. GlaxoSmithKline BV, SPC Retrovir ( RVG 15118), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 26 mei 2011, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h15118.pdf
  5. Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of Children Living with HIV, Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection - Zidovudine, Rev 7 april 2021, https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/pediatric-arv/zidovudine?view=full
  6. Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of Children Living with HIV, Antiretroviral Management of Newborns with Perinatal HIV Exposure or HIV Infection - Zidovudine , www.clinicalinfo.hiv.gov, Rev 30 Dec 2020, https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/pediatric-arv/antiretroviral-management-newborns-perinatal-hiv-exposure-or-hiv-infection

Wijzigingen

  • 14 december 2021 11:58: De doseeradviezen voor HIV therapie zijn gecontroleerd aan de hand van de HIV richtlijnen. Dit heeft geleid tot een aanpassing van het doseeradvies voor perinatale profylaxe
  • 04 oktober 2016 12:54: Voor premature babies waarbij orale toepassing niet mogelijk is, is een intraveneus doseeradvies toegevoegd op basis van de Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection
  • 04 oktober 2016 12:45: Op basis van de Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection zijn nieuwe doseeradviezen toegevoegd voor premature neonaten en zijn de doseeradviezen voor oudere kinderen aangepast

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering