Ganciclovir

Stofnaam
Ganciclovir
Merknaam
Cymevene
ATC code
J05AB06
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

(Congenitale) CMV infectie: <12 jaar: off-label
Profylaxe CMV bij orgaantransplantaties: off-label

 

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Behandeling CMV:
≥12 jaar: inductiebehandeling: 10 mg/kg/dag in 2 doses gedurende 14-21 dagen; onderhoudsbehandeling: 5 mg/kg/dag in 1 dosis gedurende 7 dagen per week of 6 mg/kg/dag in 1 dosis gedurende 5 dagen per week; bij progressie van het ziektebeeld dient opnieuw inductiebehandeling plaats te vinden.

Preventie CMV pre-emptief:
≥12 jaar:
inductiebehandeling: 10 mg/kg/dag in 2 doses gedurende 7-14 dagen; onderhoudsbehandeling: 5 mg/kg/dag in 1 dosis gedurende 7 dagen per week of 6 mg/kg/dag in 1 dosis gedurende 5 dagen per week.

Preventie CMV universeel:
≤16 jaar: 3 x BSA x CrClS (BSA: volgens Mosteller; CrClS: volgens Schwartz);
>16 jaar: 5 mg/kg/dag in 1 dosis gedurende 7 dagen per week of 6 mg/kg/dag in 1 dosis gedurende 5 dagen per week.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Poeder voor infusieopl. (als Na-zout) 500 mg

Eigenschappen

Antivirale stof werkzaam tegen m.n. cytomegalovirussen (CMV) maar ook tegen herpes simplex-virussen. Intracellulair ganciclovir wordt gefosforyleerd door cellulaire kinasen, voornamelijk in door het virus geïnfecteerde cellen, omdat hierin het aantal kinasen tienvoudig is verhoogd, tot het actieve ganciclovirtrifosfaat. Dit wordt ingebouwd in het virale DNA en remt zo viraal DNA-polymerase en veroorzaakt beëindiging of sterke beperking van de virale DNA-elongatie. Na systemische toediening worden ook intra-oculair voldoende werkzame concentraties bereikt tegen de meeste cytomegalovirusstammen.

Kinetische gegevens

De volgende kinetische parameters zijn gevonden bij neonaten (Acosta 2007, Kimberlin 2008,Trang 1993):

IV Ganciclovir 
12 mg/kg/dag in 2 doses
Mean
(single dose)
Mean
Steady state
Median
(range)
Cmax (mg/l) 7.0 ± 0.5 4.36-12.91 4.48-6.56 (0.7-93.02)
Tmax (h) - 1.2-1.43 1-1.08 (0.23-2.92)
t½ (h) 2.4 2.31-2.71 2.23-2.91 (1.69-3.9)
Cl (ml/min/kg) 3.55 ± 0.35 4.70-7.93 3.74-6.83 (0.49-40.44)
Vd (l/kg) 0.75 ± 0.06 1.04-1.58  0.85-1.31 (0.14-5.91)

Doseringen

Indicatie: (Congenitale) CMV infectie
  • Intraveneus
    • Premature neonaten: Zwangerschapsduur 0 maanden tot 37 weken
      [19]
      • 12 mg/kg/dag in 2 doses
      • Behandelduur:

        6 weken

    • A terme neonaten Zwangerschapsduur ≥ 37 weken
      [19]
      • 12 mg/kg/dag in 2 doses
      • Behandelduur:

        6 weken

    • 1 maand tot 18 jaar
      [11] [13] [14] [15]
      • 12 mg/kg/dag in 2 doses
      • Behandelduur:

        6 weken

Indicatie: Profylaxe CMV bij orgaantransplantaties
  • Intraveneus
    • 2 maanden tot 18 jaar
      [16] [17] [18]
      • 10 mg/kg/dag in 2 doses
      • Behandelduur:

        Intraveneuze behandeling gedurende 2-4 weken, vervolgens behandelen met oraal valganciclovir

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur Eerste gift 100 % van de normale keerdosering
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur Eerste gift 100 % van de normale keerdosering
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
25 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur Eerste gift 100 % van de normale keerdosering
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
25 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 48 uur Eerste gift 100 % van de normale keerdosering
Klinische gevolgen

Myelosuppressie is een dosisbeperkende bijwerking; trombocytopenie komt bij 5- 20% van de patiënten voor; neutropenie komt voor bij 15-40% van de patiënten en kan optreden na ong. 10 dagen, in het bijzonder bij doseringen hoger dan 15 mg/kg lich.gewicht per dag.

Bij neutropenie normaliseert het aantal cellen gewoonlijk binnen 2-5 dagen na staken van het geneesmiddel of verminderen van de dosis.

Bij overdosering is tevens hematurie gemeld. Zo nodig dialyseren en hydrateren.

Aanpassen van de dosering beïnvloedt de dalspiegel. Als de dalspiegel niet voldoende hoog is, is de antivirale werking mogelijk niet voldoende; dit kan resistentie tot gevolg hebben.

Bij Dialyse

HD: 1ste gift normale keerdosis, vervolgens 25% van normale keerdosis na elke dialyse, op geleide spiegel

CVVH: 1ste gift normale keerdosis, vervolgens 50% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur, op geleide spiegel

PD: gebruik vermijden

DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN

NUCLEOSIDE EN NUCLEOTIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS

Abacavir

Ziagen
J05AF06

Didanosine

Videx DDI
J05AF02

Emtricitabine

Emtriva
J05AF09

Entecavir

Baraclude
J05AF10

Lamivudine

Epivir 3TC, Zeffix
J05AF05

Stavudine

Zerit d4T
J05AF04
J05AF07

Zidovudine

Retrovir AZT
J05AF01
NIET-NUCLEOSIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS

Efavirenz

Stocrin
J05AG03

Etravirine

Intelence
J05AG04

Nevirapine

Viramune
J05AG01

Rilpivirine

Edurant
J05AG05
ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR HIVINFECTIE, COMBINATIEPREPARATEN
J05AR02
J05AR13
J05AR19
J05AR03
J05AR18
J05AR09
NEURAMINIDASEREMMERS

Oseltamivir

Tamiflu
J05AH02

Zanamivir

Relenza
J05AH01
FOSFONZUURDERIVATEN

Foscarnet

Foscavir
J05AD01
NUCLEOSIDEN EN NUCLEOTIDEN (EXCL. REVERSE-TRANSCR-REMMERS)

Aciclovir

Zovirax
J05AB01
J05AB12

Ribavirine

Copegus, Rebetol
J05AB04

Valaciclovir

Zelitrex
J05AB11

Valganciclovir

Valcyte
J05AB14
OVERIGE ANTIVIRALE MIDDELEN

Dolutegravir

Tivicay
J05AX12

Enfuvirtide

Fuzeon
J05AX07

Maraviroc

Celsentri
J05AX09

Raltegravir

Isentress
J05AX08
PROTEASEREMMERS

Atazanavir

Reyataz
J05AE08

Darunavir

Prezista
J05AE10

Fosamprenavir

Telzir
J05AE07

Indinavir

Crixivan
J05AE02
J05AE06

Ritonavir

Norvir
J05AE03

Saquinavir

Invirase
J05AE01

Bijwerkingen bij kinderen

Neutropenie, misselijkheid, braken, diarree, anorexie, hoofdpijn, koorts, verwarring

Bijwerkingen bij volwassenen

Zeer vaak (> 10%): dyspneu. Diarree. Anemie, neutropenie. Bovenste luchtweginfectie, influenza.

Vaak (1-10%): Sepsis (bacteriëmie, viremie), urineweginfectie, orale candidiase, cellulitis. Verminderde eetlust. Depressie, angst, verwardheid, abnormaal denken. Hoofdpijn, slapeloosheid, dysgeusie, hypesthesie, paresthesie, perifere neuropathie, duizeligheid, convulsies. Maculair oedeem, loslaten van het netvlies (bij HIV-patiënten met CMV-retinitis), mouches volantes, pijn in het oog. Oorpijn. Hoesten. Misselijkheid, braken, buikpijn, dysfagie, dyspepsie, obstipatie, flatulentie. Dermatitis, huiduitslag, jeuk, nachtelijk zweten. Rugpijn, spierpijn, artralgie, spierkrampen. Vermoeidheid, koorts, rillingen, pijn (op de borst), malaise, astenie, gewichtsverlies. Pijn/flebitis op de plaats van injectie. Leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie. Verminderde creatinineklaring, verminderde nierfunctie. Abnormale leverfunctie; verhoogd waarden van ASAT en alkalische fosfatase in het bloed.

Soms (0,1-1%): anafylactische reactie. Aritmie, hypotensie. Tremor. Hematurie, nierfalen. Beenmergdepressie. Mondulceraties, opgezette buik, pancreatitis. Agitatie, psychotische aandoening, hallucinaties. Visusstoornis, conjunctivitis. Doofheid. Alopecia, urticaria, droge huid. Verhoogd ALAT. Onvruchtbaarheid bij de man.

Zelden (0,01-0,1%): aplastische anemie, granulocytopenie, agranulocytose.

Bij patiënten met HIV zijn vaker gemeld: koorts, Candida-infecties, depressie, ernstige neutropenie en huidreacties.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij volwassenen

overgevoeligheid voor valganciclovir, penciclovir, (val)aciclovir of famciclovir, vanwege de kans op kruisovergevoeligheid.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Neutropenie kan optreden, vooral wanneer hoge doseringen gebruikt worden. Na vermindering van de dosis of staken van de therapie normaliseert het aantal cellen gewoonlijk binnen 2-5 dagen. Controle bloedbeeld, eventueel aanpassen dosis of staken van de behandeling. Potentieel carcinogeen en teratogeen.

Kreatinine 2 x per week bepalen. Substantiele inter- en intrapatient variabiliteit van ganciclovir spiegels zijn gevonden na niertransplantatie. Farmacokinetische monitoring van ganciclovir en valganciclovir therapie bij zowel preventieve als therapeutische behandeling van CMV ziekte na transplantatie is gerechtvaardigd.

Ganciclovir dient als potentieel carcinogeen te worden beschouwd; weeg vooral bij toediening aan kinderen zorgvuldig af.

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

De diagnose retinitis dient te worden gesteld m.b.v. indirecte oftalmoscopie door de oogarts en dient te worden bevestigd door een oogarts die bekend is met de verschijnselen van deze ziekte in de retina. De diagnose CMV-infectie dient niet alleen gebaseerd te zijn op de aanwezigheid van antilichamen, maar de aanwezigheid van CMV dient te worden bevestigd door een viruskweek (uit de keel, weefsel, urine, bloed of andere lichaamsvloeistoffen), identificatie van CMV-antigeen via CMV-specifieke immunochemische reagentia of CMV-specifieke DNA-hybridizatiereagentia.

Hematologische parameters: Wees voorzichtig bij bestaande cytopenie, bij een cytopeniereactie op andere geneesmiddelen in de voorgeschiedenis en indien blootstelling heeft plaatsgevonden aan geneesmiddelen, chemicaliën of straling waarvan bekend is dat ze toxisch zijn voor het beenmerg. Bij aanwezigheid van ernstige neutropenie (< 0,5 × 109), trombocytopenie (< 25 × 109) of bij een Hb-gehalte < 5 mmol/l de behandeling niet starten tot de situatie verbeterd is. Neutropenie komt gewoonlijk voor gedurende de eerste of tweede week van de inductietherapie. Binnen 2–5 dagen na staken of vermindering van de dosis normaliseert gewoonlijk het aantal cellen. Controleer tijdens de eerste 14 dagen van toediening iedere 2 dagen het aantal witte bloedcellen; bij eerder optreden van leukopenie door andere myelotoxische geneesmiddelen, een verminderde nierfunctie of bij < 1,0 × 109 leukocyten bij aanvang, het aantal dagelijks controleren. Hierna de hematologische functie elke 2 weken controleren; indien gebruik van ganciclovir of andere nucleosiden reeds eerder resulteerde in een leukopenie of bij < 1,0 × 109 neutrofielen aan het begin van de behandeling, minstens eenmaal per week het aantal neutrofielen controleren. De kans op trombocytopenie is groter bij patiënten die met immunosuppressiva behandeld worden en bij een uitgangswaarde van het trombocytenaantal < 100 × 109. Overweeg bij het ontwikkelen van ernstige leukopenie, neutropenie, anemie en/of trombocytopenie onderbreking van de behandeling. Bij een verminderde nierfunctie, de nierfunctie iedere 2 weken beoordelen, zie ook de rubriek Dosering voor dosisaanpassingen bij een nierfunctiestoornis.

Neurologische toxiciteit: Wees voorzichtig bij patiënten met psychose, denkstoornissen en bij patiënten die eerder door het gebruik van andere geneesmiddelen neurologische toxiciteit hebben ontwikkeld met effecten op hun gedrag.

Resistentieontwikkeling is beschreven. Verder zijn er mogelijk nadelige effecten op de spermatogenese.

Interacties

Relevant: bij combinatie met zidovudine is het risico op anemie en neutropenie verhoogd.

Ganciclovir verhoogt de biologische beschikbaarheid van didanosine.

Niet beoordeeld: probenecide kan de renale excretie vertragen.

Bij combinatie met mycofenolzuur kan zowel de concentratie van ganciclovir als die van de mycofenolzuurmetaboliet stijgen. Ook kunnen beide stoffen neutropenie en leukopenie veroorzaken.

Bij combinatie met imipenem-cilastatine is er een verhoogd risico op het optreden van convulsies; de fabrikant ontraadt de combinatie.

De toxiciteit kan toenemen door stoffen die beenmergdepressie kunnen veroorzaken, zoals co-trimoxazol, dapson, flucytosine, pentamidine, pyrimethamine en vincristine.

Referenties

  1. Kimberlin DW et al., Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial., J.Pediatr, 2003, 143, 16-25
  2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 15 feb 2019
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties, verminderde nierfunctie), Geraadpleegd 15 feb 2019
  4. Vethamuthu J, et al, Unexpectedly high inter- and intrapatient variability of ganciclovir levels in children, Pediatr Transplant, 2007, 11, 301-5
  5. Trang JM, et al, Linear single-dose pharmacokinetics of ganciclovir in newborns with congenital cytomegalovirus infections. NIAID Collaborative Antiviral Study Grou, Clin Pharmacol Ther, 1993, Jan;53(1), 15-21.
  6. Kimberlin DW, et al, Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of oral valganciclovir in the treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus disease, J Infect Dis, 2008, Mar 15;197(6), 836-45
  7. Zhang D, et al, Pharmacokinetics of ganciclovir in pediatric renal transplant recipients, Pediatr Nephrol, 2003, Sep;18(9, 943-8
  8. Zhao W, et al, Population pharmacokinetics of ganciclovir following administration of valganciclovir in paediatric renal transplant patients, Clin Pharmacokinet, 2009, 48(5), 321-8
  9. Acosta EP, et al, Ganciclovir population pharmacokinetics in neonates following intravenous administration of ganciclovir and oral administration of a liquid valganciclovir formulation, Clin Pharmacol Ther, 2007, Jun;81(6), 867-72
  10. Frenkel LM,, Oral ganciclovir in children: pharmacokinetics, safety, tolerance, and antiviral effects. The Pediatric AIDS Clinical Trials Group, J Infect Dis, 2000, Dec;182(6), 1616-24
  11. Oliver SE, et al, Neurodevelopmental outcomes following ganciclovir therapy in symptomatic congenital cytomegalovirus infections involving the central nervous system, J Clin Virol, 2009, Dec;46 Suppl 4, S22-6
  12. Schleiss MR., Antiviral therapy of congenital cytomegalovirus infection, Semin Pediatr Infect Dis, 2005, Jan;16(1), 50-9
  13. Whitley RJ, et al, Ganciclovir treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection: results of a phase II study. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group, J Infect Dis, 1997, May;175(5), 1080-6
  14. Nigro G, et al, Ganciclovir therapy for symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants: a two-regimen experience, J Pediatr, 1994, Feb;124(2, 318-22
  15. Nigro G,, Ganciclovir therapy for cytomegalovirus-associated liver disease in immunocompetent or immunocompromised children, Arch Virol, 1997, 142(3), 573-80
  16. Spivey JF, et al, Safety and efficacy of prolonged cytomegalovirus prophylaxis with intravenous ganciclovir in pediatric and young adult lung transplant recipients., Pediatr Transplant., 2007, May;11(3), 312-8
  17. Gerna G, et al, Prophylaxis followed by preemptive therapy versus preemptive therapy for prevention of human cytomegalovirus disease in pediatric patients undergoing liver transplantation, Transplantation, 2008, Jul 15;86(1), 163-6
  18. Danziger-Isakov LA, et al, Variability in standard care for cytomegalovirus prevention and detection in pediatric lung transplantation: survey of eight pediatric lung transplant programs, Pediatr Transplant., 2003, Dec;7(6), 469-73.
  19. Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie, Expert opinie, 28 maart 2018

Wijzigingen

  • 15 februari 2019 08:55: Onderscheid tussen levensbedreigende CMV infectie en 'normale' CMV infectie is vervallen
  • 15 februari 2019 08:43: In het kader van het NEODOSE project is de wetenschappelijke literatuur over de toepassing van ganciclovir bij neonaten beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van farmacokinetische parameters en een doseeradvies voor premature neonaten