Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Acyclovir wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd tot 9 carboxymethoxymethylguanine, terwijl het resterende deel onveranderd wordt uitgescheiden in de urine. Acyclovir wordt voornamelijk uitgescheiden via de nieren, waarbij 75-80% van het geneesmiddel onveranderd wordt uitgescheiden via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. De resterende 10-15% wordt in de urine uitgescheiden als 9-carboxymethoxymethylguanine. Bij volwassenen met een normale nierfunctie is de plasma-eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2,9 uur [SmPC, Drugbank].

Het lichaamsgewicht en de nierfunctie beïnvloeden de klaring van acyclovir; een verhoogd lichaamsgewicht wordt geassocieerd met een hogere klaring[Abdalla 2020; Zeng 2009; Maximova 2022].

De volgende kinetische parameters zijn gevonden bij (premature) neonaten [Blum 1982, Hintz 1982 en Sampson 2014]:

PMA	<30 wk (n=13)	30-35 wk (n=9)	36-41 wk (n=6)
Dosis	20 mg/kg/dag	20/40/60 mg/kg/dag	60 mg/kg/dag
Cmax (mg/l)	10.3(4.59-110)	8.83(5.44-29.8)	12.4(10.8-86.1)
t½ (uur)	10.2(4.73-13.2)	6.55(4.28-9.26)	3.0(1.61-3.69)
Cl (l/uur/kg)	0.211(0.095-0.31)	0.449(0.302-0.812)	0.59(0.126-0.77)
Vd (l/kg)	2.88(0.646-5.30)	4.49(1.87-10.85)	2.55(0.293-4.09)

Dosis	5 mg/kg	10 mg/kg	15 mg/kg
Cmax (microM)	30.0 ± 9.9	61.2 ± 18.3	86.1 ± 23.5
t½ (uur)	4.03 ± 1.56	4.07 ± 1.53	3.24 ± 0.69
Cl (ml/min/1.73m2)	122 ± 51	98 ± 34	108 ± 43
Vd (l/1.73m2)	30.0 ± 2.0	28.9 ± 11.3	24.1 ± 6.3

De volgende PK parameters zijn gevonden na IV toediening in immuno-gecompromiteerde kinderen met kanker (1,4-18.1 jaar) [Eksborg 2002]: 

	Gemiddelde [mediaan] (range)
Dosis mg/kg	[10,5] 4,9-23,3
AUC (µmol/uur/L)	113 (59-224)
AUC (mg/kg)	11.09 (5,33-21,39)
AUC (mg/m2)	0,423 (0,221-0,754)
Cmax (µmol/L)	62,4 (29,2-120,7)
T1/2 (uur)	1,80 (1,20-3,29)

De volgende farmacokinetische parameters zijn gevonden in een PopPK-onderzoek bij immuungecompromitteerde kinderen (1,4 - 18,1 jaar) (n=120) die profylaxe of behandeling ondergingen voor HSV-VZV-infectie tijdens hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) of chemotherapie, na IV-toediening [Maximova 2022]:

	Gemiddelde ± SD
Dosis (mg)	334 ±158,2
AUC (mg/uur/L)	26 ± 13,2
Cl (L/uur)	14 ± 5,5
Vd (L)	25,4 ± 8,7
T1/2 (uur)	1,364 ± 0,614

Label dosisadvies Kinderformularium

Herpes encefalitis:
< 3 mnd: Off-label
≥ 3 mnd: On-label
Herpes neonatorum: On-label
Primaire/recidiverende Varicella zoster-infectie bij immungecompromitteerde patienten:
< 3 mnd: Off-label
≥ 3 mnd: On-label
Herpes simplex infecties (normale en deficiente immuunrespons), recidiverende varicella zoster-infecties (normale immuunrespons)
0 mnd-12 jaar: on label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Herpes Simplex Virus (HSV)-, Varicella Zoster Virus (VZV) infectie
Oraal 1 maand tot 18 jaar [1] [3] De biologische beschikbaarheid van oraal aciclovir is erg slecht. Daarom heeft bij orale toepassing behandeling met valaciclovir de voorkeur.

Herpes neonatorum
Intraveneus Prematuren Zwangerschapsduur < 37 weken [5] [17] [20] 60 mg/kg/dag in 3 doses. Behandelduur: CNS en verspreid: 21 dagen Beperkt tot lokaal huid, oog en mond: 14 dagen a terme neonaat [2] [5] [6] [8] [9] [10] [11] [17] [20] [21] 60 mg/kg/dag in 3 doses. Behandelduur: CNS en verspreid: 21 dagen Beperkt tot lokaal huid, oog en mond: 14 dagen

Herpes simplex infecties (normale en deficiente immuunrespons), recidiverende Varicella zoster-infectie (normale immuunrespons)
Intraveneus 3 maanden tot 12 jaar [2] 30 mg/kg/dag in 3 doses. Behandelduur: 10 dagen 12 jaar tot 18 jaar [2] 15 mg/kg/dag in 3 doses. Behandelduur: 5 dagen

Herpes encefalitis (normale immuunrespons), primaire/recidiverende Varicella zoster-infectie bij immuungecompromitteerden

Intraveneus Premature neonaten: Zwangerschapsduur < 37 weken [5] [17] 60 mg/kg/dag in 3 doses. Behandelduur: Herpes encefalitis: 14-21 dagen Varicella zoster: 7 dagen a terme neonaat [5] [6] [11] [21] 60 mg/kg/dag in 3 doses. Behandelduur: Herpes encefalitis: 14-21 dagen Varicella zoster: 7 dagen 1 maand tot 3 maanden [23] 60 mg/kg/dag in 3 doses. Behandelduur: Herpes encefalitis: 14-21 dagen Varicella zoster: 7 dagen 3 maanden tot 18 jaar [2] [6] [10] [12] [13] [14] [15] [16] 1.500 mg/m²/dag in 3 doses. Behandelduur: Herpes encefalitis: 14-21 dagen Varicella zoster: 7 dagen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Geen aanpassing nodig.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

100 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

100 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur

Klinische gevolgen

Risico op neurologische reacties, waaronder hallucinaties, convulsies en coma. Stijging van ureum- en creatinineconcentraties, gevolgd door nierfalen; in dit geval moet de infusieduur verlengd worden.

Aanpassen van de dosering beïnvloedt de dalspiegel. Als de dalspiegel niet voldoende hoog is, is de antivirale werking mogelijk niet voldoende; dit kan resistentie tot gevolg hebben.

Bij Dialyse

Hemodialyse: 50% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur. Op dialysedagen toedienen na de dialyse

CVVH: 100% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur, op geleide van spiegel.

 

Bijwerkingen bij kinderen

Bij neonaten: let op neutropenie (bij ca. 20%; gaat meestal vanzelf over tijdens gebruik of na het stoppen) en vermindering van de nierfunctie (nefrotoxisch bij ca. 6%).

Anecdotische rapporten hebben neurotoxiciteit en nefrotoxiciteit beschreven bij kinderen ouder dan 3 maanden die doses van 60 mg/kg/dag kregen. Problemen van neurotoxiciteit met hogere doses acyclovir zijn niet waargenomen bij pasgeborenen en zuigelingen jonger dan 3 maanden [Kimberlin 2013]

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Vaak (1-10%): misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Hoofdpijn, duizeligheid. Vermoeidheid, koorts. Huiduitslag (incl. fotosensibilisatie), jeuk.

Soms (0,1-1%): urticaria, toename van diffuse haaruitval.

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem, anafylaxie. Dyspneu. Reversibele stijging van bilirubine- en leverenzymwaarden. Verhoging van ureum en creatinine in het bloed.

Zeer zelden (< 0,01%): convulsies, encefalopathie, coma, tremor, ataxie, dysartrie, slaperigheid. Agitatie, verwardheid, hallucinaties, psychose. Hepatitis, geelzucht. Acuut nierfalen, pijn in nierloges. Anemie, leukopenie, trombocytopenie.

Verder zijn gemeld: myoklonieën, lethargie, asterixis, hemi-paresthesie.

Na i.v.-toediening komen tevens voor: hypotensie. Diaforese. Snelle stijging van ureum- en creatininespiegels in het bloed (vooral bij dehydratie, slechte nierfunctie en/of te snelle infusie), waarschijnlijk door precipitatie van aciclovirkristallen in de niertubuli en in zeldzame gevallen leidend tot acuut nierfalen. Ernstige lokale ontstekingen en tromboflebitis op de injectieplaats, bij extravasatie leidend tot ulceraties.

 

 

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Overgevoeligheid voor (val)aciclovir.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

• Tweewekelijkse bloedbeeldbepaling.
• Bij hoge dosis of bij infusie let op vochtbalans met name bij nierfunctiestoornissen.
• Dosisaanpassing is nodig bij nierfunctiestoornissen.
• Bij neonaten met een hoge dosering aciclovir moeten men monitoren op neutropenie en niertoxiciteit dat in respectievelijk 20% en 6% van de gevallen kan voorkomen.
• Kreatinine 2 x per week bepalen. Bij orale toepassing heeft valaciclovir de voorkeur.
• Bij obese kinderen: doseer op ideaal lichaamsgewicht. (max. 800 mg) [Ross 2015; NHS 2021]

 

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Wees voorzichtig bij bestaande neurologische afwijkingen, ernstige hypoxie, lever- of elektrolytafwijkingen.

Neurologische bijwerkingen: Bij ouderen en bij een verminderde nierfunctie neemt de kans op neurologische bijwerkingen toe; controleer hier nauwkeurig op. Ze verdwijnen meestal na het staken van de behandeling.

Bijwerkingen op de nieren: Zorg voor goede vochtinname bij hoge orale doseringen en bij intraveneuze toediening. In verband met de kans op bijwerkingen op de nieren na intraveneuze toediening gedurende enkele uren letten op de urineproductie van de patiënt. Overweeg bij intraveneuze toepassing van aciclovir bij obesitas in combinatie met pre-existente verminderde nierfunctie een dosisreductie. De aantasting van de nierfunctie reageert gewoonlijk snel op rehydratie van de patiënt en/of een verlaging van de dosis of het staken van de behandeling met aciclovir.

Resistente virussen: Na langdurige behandeling of herhaalde behandelingen kunnen zich bij immuungecompromitteerde patiënten resistente virussen ontwikkelen.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Relevant:
De nefrotoxiciteit van ciclosporine en tenofovir disoproxil kan worden versterkt. 

Niet beoordeeld:
Probenecide kan de renale excretie van aciclovir vertragen.
De theofyllineconcentratie kan stijgen met ong. 50%.

Bij combinatie met mycofenolzuur kan de AUC van aciclovir toenemen; daarnaast kan de AUC van de inactieve metabolieten van mycofenolzuur toenemen.

NUCLEOSIDEN EN NUCLEOTIDEN (EXCL. REVERSE-TRANSCR-REMMERS)
	Cidofovir	J05AB12
	Ganciclovir Cymevene	J05AB06
	Remdesivir Veklury	J05AB16
	Valaciclovir Zelitrex	J05AB11
	Valganciclovir Valcyte	J05AB14

FOSFONZUURDERIVATEN
	Foscarnet Foscavir	J05AD01

PROTEASEREMMERS
	Atazanavir Reyataz	J05AE08
	Darunavir Prezista	J05AE10
	Fosamprenavir Telzir	J05AE07
	Indinavir Crixivan	J05AE02
	Ritonavir Norvir	J05AE03
	Saquinavir Invirase	J05AE01

NUCLEOSIDE EN NUCLEOTIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS
	Abacavir Ziagen	J05AF06
	Emtricitabine Emtriva	J05AF09
	Entecavir Baraclude	J05AF10
	Lamivudine Epivir 3TC, Zeffix	J05AF05
	Tenofovir alafenamide Vemlidy	J05AF13
	Tenofovir disoproxil (als fumaraat) Viread	J05AF07
	Zidovudine Retrovir AZT	J05AF01

NIET-NUCLEOSIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS
	Doravirine Pifeltro	J05AG06
	Efavirenz Stocrin	J05AG03
	Etravirine Intelence	J05AG04
	Nevirapine Viramune	J05AG01
	Rilpivirine Edurant	J05AG05

NEURAMINIDASEREMMERS
	Oseltamivir Tamiflu	J05AH02
	Zanamivir Relenza, Dectoza	J05AH01

ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR HIVINFECTIE, COMBINATIEPREPARATEN
	Abacavir + lamivudine Kivexa	J05AR02
	Bictegravir+emtricitabine+tenofoviralafenamide Biktarvy	J05AR20
	Dolutegravir + abacavir + lamivudine Triumeq	J05AR13
	Dolutegravir + lamivudine Dovato	J05AR25
	Emtricitabine+tenofoviralafenamide+elvitegravir+cobicistat Genvoya	J05AR18
	Emtricitabine + tenofoviralafenamide + rilpivirine Odefsey	J05AR19
	Emtricitabine + tenofovirdisoproxil Truvada	J05AR03
	Emtricitabine+tenofovirdisoproxil+elvitegravir+cobicistat Stribild	J05AR09
	Lopinavir+ritonavir Kaletra	J05AR10

OVERIGE ANTIVIRALE MIDDELEN
	Dolutegravir Tivicay	J05AX12
	Maraviroc Celsentri	J05AX09
	Raltegravir Isentress	J05AX08
	Tecovirimat	J05AX24

ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR BEHANDELING VAN HCV-INFECTIES
	Elbasvir + grazoprevir Zepatier	J05AP54
	Glecaprevir + Pibrentasvir Maviret	J05AP57
	Ledipasvir +Sofosbuvir Harvoni	J05AP51
	Ribavirine Copegus	J05AP01
	Sofosbuvir Sovaldi	J05AP08
	Sofosbuvir + Velpatasvir Epclusa	J05AP55

Referenties

1. Eksborg S, et al, Pharmacokinetics of acyclovir in immunocompromized children with leukopenia and mucositis after chemotherapy: can intravenous acyclovir be substituted by oral valacyclovir?, Med Pediatr Oncol., 2002, 38, 240-6
2. GlaxoSmithKline BV, SPC Zovirax IV (RVG 09696) 09-09-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
3. de Miranda P, et al, Pharmacokinetics of acyclovir after intravenous and oral administration, J Antimicrob Chemother, 1983, Sep;12 Suppl B, 29-37
4. Hintz M, et al, Neonatal acyclovir pharmacokinetics in patients with herpes virus infections., Am J Med, 1982, Jul 20;73(1A), 210-4
5. Kimberlin DW, et al, Safety and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes simplex virus infections, Pediatrics, 2001, Aug;108(2), 230-8.
6. Enright AM, et al, Antiviral therapy in children with varicella zoster virus and herpes simplex virus infections., Herpes, 2003, Aug;10(2):, 32-7
7. Enright AM, et al, Neonatal herpes infection: diagnosis, treatment and prevention, Semin Neonatol., 2002, Aug;7(4), 283-91
8. Kesson AM, Management of neonatal herpes simplex virus infection, Paediatr Drugs, 2001, 3(2), 81-90
9. Whitley R., Neonatal herpes simplex virus infection., Curr Opin Infect Dis, 2004, Jun;17(3), 243-6
10. Corey L, et al, Maternal and neonatal herpes simplex virus infections., N Engl J Med, 2009, Oct 1;361(14), 1376-85
11. Ito Y, et al, Exacerbation of herpes simplex encephalitis after successful treatment with acyclovir., Clin Infect Dis, 2000, Jan;30(1), 185-7
12. Heininger U, et al, Varicella, Lancet, 2006, Oct 14;368(9544), 1365-76
13. Heidl M, et al, Antiviral therapy of varicella-zoster virus infection in immunocompromised children--a prospective randomized study of aciclovir versus brivudin, Infection, 1991, Nov-Dec;19(6), 401-5
14. Prober CG, et al, Acyclovir therapy of chickenpox in immunosuppressed children--a collaborative study., J Pediatr., 1982, Oct;101(4):622-5, 622-5
15. Balfour HH, Jr., Intravenous acyclovir therapy for varicella in immunocompromised children, J Pediatr, 1984, Jan;104(1), 134-6
16. HJC de Vries et al, Richtlijn SOA voor de tweede lijn, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). , www.huidarts.info, 2012, 114
17. Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie, Expert opinie, 28 maart 2018
18. Blum MR et al. 1982 , Overview of acyclovir pharmacokinetic disposition in adults and children., Am J Med. , 1982, Jul 20;73(1A), 186-92
19. Sampson MR et al. , Population pharmacokinetics of intravenous acyclovir in preterm and term infants , Pediatr Infect Dis J, 2014, Jan;33(1), 42-9
20. Ericson JE et al. , Safety of High-dose Acyclovir in Infants With Suspected and Confirmed Neonatal Herpes Simplex Virus Infections. , Pediatr Infect Dis J., 2017, Apr;36(4), 369-373
21. Whitley RJ et al. , The use of antiviral drugs during the neonatal period., Clin Perinatol., 2012, 39(1), 69-81
22. Englund JA et al. , Acyclovir therapy in neonates., J Pediatr., 1991, Jul;119(1 Pt 1), 129-35
23. David W. Kimberlin. , Acyclovir Dosing in the Neonatal Period and Beyond, Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society, 2013, 2 (2), 179–182
24. Ross EL,et al., Development of recommendations for dosing of commonly prescribed medications in critically ill obese children., Am J Health Syst Pharm. , 2015, 72(7), 542-56
25. National Health Service (NHS), How should medicines be dosed in children who are obese?, Available from: https://www.sps.nhs.uk/articles/how-should-medicines-be-dosed-in-children-who-are-obese/, 2021
26. Drugbank., Acyclovir., Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB0078, Accessed June 3, 2024
27. Abdalla S,et al. , Population Pharmacokinetics of Intravenous and Oral Acyclovir and Oral Valacyclovir in Pediatric Population To Optimize Dosing Regimens., Antimicrob Agents Chemother, 2020, Nov 17;64(12), e01426-20
28. Zeng L, et al., Population pharmacokinetics of acyclovir in children and young people with malignancy after administration of intravenous acyclovir or oral valacyclovir., Antimicrob Agents Chemother., 2009, Jul;53(7), 2918-27
29. Maximova N, et al., Population Pharmacokinetics of Intravenous Acyclovir in Oncologic Pediatric Patients., Front Pharmacol., 2022, Apr 14;13, 865871
30. Zorginstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 20-07-2021
31. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 23-8-2024

Wijzigingen

• 08 oktober 2024 16:21: De doseringen voor aciclovir voor a terme neonaten en kinderen tot 3 maanden zijn gewijzigd op basis van een herbeoordeling van beschikbare literatuur. Het oude doseeradvies was primair gebaseerd op het PopPK model van Sampson, dat liet zien dat een hogere dosering tot een betere blootstelling leidt. Er zijn echter geen data die ondersteunen dat deze hogere dosis veilig is. Een nadere bestudering van het model laat zien dat het model niet voldoende geparameteriseerd is voor de neonatale populatie. Daarom heeft de neodose werkgroep besloten om de dosering voor neonaten en zuigelingen voor kinderen tot 3 maanden te verlagen.
• 03 februari 2023 16:16: Doseringseenheid aangepast voor Herpes simplex infecties (normale en deficiënte immuunrespons), terugkerende Varicella zoster infectie (normale immuunrespons) 3 maanden- 12 jarigen van mg/m2 naar mg/kg gebaseerd op SmPC
• 06 oktober 2021 18:26: De monografie is opgesplitst in aparte monografieën voor systemisch, cutaan en oculair gebruik
• 15 april 2020 07:58: In opvolging van de consensus bepaling ten aanzien van de toepassing van acyclovir bij neonaten is de beschikbare wetenschappelijke literatuur beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van PK data, de aanpassing van het doseeradvies bij a terme neonaten met een herpes neonatorum en tot de toevoeging van een doseeradvies voor immuungecompromiteerde neonaten met een primaire of recidiverende varicella zoster infectie. Het nierfuncties advies is geupdate.
• 15 april 2020 07:58: De doseeraanbevelingen voor premature neonaten zijn toegevoegd op basis van consensus van de werkgroep Neonatale farmacologie.
• 08 december 2017 12:33: De leeftijdsgrenzen voor behandeling van neonaten zijn gelijkgetrokken voor alle indicaties obv de SmPC
• 11 januari 2016 15:09: Toevoegen indicatie VZ bij normale immuunrespons, uitbreiding leeftijd tot 12 jaar obv SmPC