Deferasirox

Stofnaam
Deferasirox
Merknaam
Exjade
ATC code
V03AC03
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Transfusiegerelateerde ijzerstapeling:
Filmomhulde tabletten:
2-17 jaar:
start 14 mg/kg PO, dosis aanpassen op serumferritine tot max 28 mg/kg/dag
Dispergeerbare tablet:
2-17 jaar: start 20 mg/kg PO, dosis aanpassen op serumferritine tot max 40 mg/kg/dag
 
niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen

Filmomhulde tabletten:
10-17 jaar: Start 7 mg/kg/dag, dosering aanpassen op LIC en serumferritine
Dispergeerbare tablet
10-17 jaar: Start 10 mg/kg/dag, dosering aanpassen op LIC en serumferritine

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Tablet filmomhuld 90 mg, 180 mg, 360 mg
Tablet dispergeerbaar 125 mg, 250 mg, 500 mg

Bij overschakeling van tabletten/granulaat naar dispergeerbare tabletten moet de dosering van dispergeerbare tabletten 40% hoger zijn.

Eigenschappen

IJzerchelator. Vormt een complex met ijzer in een moleculaire verhouding 2:1. Behandeling met deferasirox bevordert de uitscheiding van ijzer voornamelijk via de feces.

Kinetische gegevens

De totale blootstelling van adolescenten (12 tot en met 17 jaar) en kinderen (2 tot 12 jaar) aan
deferasirox na enkelvoudige en meervoudige doses was lager dan die bij volwassen patiënten. Bij kinderen jonger dan 6 jaar was de blootstelling ongeveer 50% lager dan bij volwassenen. Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons, is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.

 

Doseringen

Indicatie: Transfusiegerelateerde ijzerstapeling
  • Oraal
    • Filmomhulde tablet
      • 2 jaar tot 18 jaar
        [3]
        • Startdosering 14 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 28mg/kg/dag Startdosering titreren in stappen van 3,5-7 mg/kg/dag op basis van het serumferritine.
          • Indien reductie ijzerniveau niet nodig is en <7 ml/kg/maand rode bloedcellen gegeven wordt:
            startdosering 7 mg/kg/dag in 1 dosis
          • Indien reductie ijzerniveau noodzakelijk is en >14 ml/kg/maand rode bloedcellen gegeven wordt:
            startdosering 21 mg/kg/dag in 1 dosis
          • Bij omschakelen van deferoxamine naar deferasirox: 33 % van deferoxamine dosis = deferasirox dosis.
          • Kinderen van 2 tot 5 jaar kunnen een hogere dosis nodig hebben dan volwassenen (zie kinetische gegevens)
    • Dispergeerbare tablet
      • 2 jaar tot 18 jaar
        [3]
        • Startdosering: 20 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 40mg/kg/dag Startdosering titreren in stappen van 5-10 mg/kg/dag op basis van het serumferritine.
          • Indien reductie ijzerniveau niet nodig is en <7 ml/kg/maand rode bloedcellen gegeven wordt:
            startdosering 10 mg/kg/dag in 1 dosis
          • Indien reductie ijzerniveau noodzakelijk is en >14 ml/kg/maand rode bloedcellen gegeven wordt:
            startdosering 30 mg/kg/dag in 1 dosis
          • Bij omschakelen van deferoxamine naar deferasirox: 50% van deferoxaminedosis = deferasirox dosis.
        • Kinderen van 2 tot 5 jaar kunnen een hogere dosis nodig hebben dan volwassenen (zie kinetische gegevens)

Indicatie: Niet-transfusie afhankelijke thalassemiesyndromen
  • Oraal
    • Filmomhulde tablet
      • 10 jaar tot 18 jaar
        [3]
        • 7 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 14mg/kg/dag Dosering elke 3-6 maanden aanpassen op basis van ijzerconcentratie in de lever (LIC) en serumferritine: LIC ≥7 mg Fe/g droog gewicht of serumferritin > 2000 μg/l: dosis ophogen met 3,5-7 mg/kg/dag
          LIC <7 mg Fe/g droog gewicht of serumferritin < 2000 μg/l: dosis verlagen met 3,5-7 mg/kg/dag
        • Chelatietherapie dient alleen te worden gestart wanneer er aanwijzingen zijn voor ijzerstapeling (ijzerconcentratie in de lever [LIC] ≥5 mg Fe/g droog gewicht [dw] of serumferritine voortdurend >800 μg/l).
          Op het moment dat er een geschikt ijzerniveau in het lichaam is bereikt (LIC <3 mg Fe/g dw of serumferritine <300 μg/l) moet de behandeling worden gestopt

    • Dispergeerbare tablet
      • 10 jaar tot 18 jaar
        [3]
        • 10 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 20mg/kg/dag Dosering elke 3-6 maanden aanpassen op basis van ijzerconcentratie in de lever (LIC) en serumferritine:
          • LIC ≥7 mg Fe/g droog gewicht of serumferritin > 2000 μg/l: dosis ophogen met 5-10 mg/kg/dag
          • LIC <7 mg Fe/g droog gewicht of serumferritin < 2000 μg/l: dosis verlagen met 5-10 mg/kg/dag
        • Chelatietherapie dient alleen te worden gestart wanneer er aanwijzingen zijn voor ijzerstapeling (ijzerconcentratie in de lever [LIC] ≥5 mg Fe/g droog gewicht [dw] of serumferritine voortdurend >800 μg/l).
          Op het moment dat er een geschikt ijzerniveau in het lichaam is bereikt (LIC <3 mg Fe/g dw of serumferritine <300 μg/l) moet de behandeling worden gestopt.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Aanpassing niet nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
Niet geven
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
Niet geven
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
Niet geven

ALLE OVERIGE THERAPEUTISCHE MIDDELEN

MIDDELEN BIJ HYPERKALIEMIE EN HYPERFOSFATEMIE

Calciumpolystyreensulfonzuur

Sorbisterit Ca-resonium
V03AE01

Natriumpolystyreensulfonzuur

Resonium A natriumzout,
V03AE01

Sevelamer

Renagel, Renvela
V03AE02
MIDDELEN BIJ HYPOGLYKEMIE

Diazoxide

Proglicem
V03AH01
DETOXIFICANTIA BIJ BEHANDELING MET ONCOLYTICA

Folinezuur

Rescuvolin, VoriNa
V03AF03
V03AF01

Rasburicase

Fasturtec
V03AF07
IJZERCHELERENDE MIDDELEN

Deferipron

Ferriprox
V03AC02

Deferoxamine

Desferal
V03AC01
ANTIDOTA
V03AB16

Digoxine Fab fragmenten

Digitalis antidot
V03AB24
V03AB27

Flumazenil

Anexate
V03AB25
V03AB19
V03AB17
V03AB15
V03AB06

Obidoxim

Toxogonin
V03AB13
V03AB14

Sugammadex

Bridion
V03AB35

Bijwerkingen bij kinderen

Diarree is vaker gemeld bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 5 jaar dan bij oudere
patiënten. Renale tubulopathie werd voornamelijk gemeld bij kinderen en adolescenten met bètathalassemie behandeld met deferasirox.

Bijwerkingen bij volwassenen

Zeer vaak (> 10%): stijging serumcreatinine (> 33%). Vaak (1-10%): gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, dyspepsie of buikpijn. Hoofdpijn, huiduitslag, jeuk, galwegaandoeningen, eventueel leidend tot acute pancreatitis, stijging transaminasespiegel. Proteïnurie. Soms (0,1-1%): koorts, oedeem, moeheid. Gehoorverlies en troebelingen van de lens, maculopathie, pigmentstoornissen. Angst, slaapstoornissen, duizeligheid. Keelpijn, gastro-intestinale bloedingen, (multipele) peptische ulcera, gastritis, hepatitis en galstenen. Renale tubulopathie (verworven Fanconi-syndroom), glucosurie. Zelden (0,01-0,1%): oesofagitis. Verder zijn gemeld: acuut nierfalen, tubulo-interstitiële nefritis, leverfalen (soms fataal, vooral bij reeds aanwezige leverstoornissen zoals levercirrose), urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, alopecia, overgevoeligheidsreacties (incl. anafylaxie en angio-oedeem), leukocytoclastische vasculitis, leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie of verergering van cytopenie, en toename van anemie, vooral bij reeds aanwezige hematologische aandoeningen.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij volwassenen

Nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min).

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij pediatrische patiënten met niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen dient de dosis niet hoger te zijn dan 10 mg/kg. Bij deze patiënten is een meer nauwgezette controle van de LIC en serumferritine noodzakelijk om te sterke chelatie te voorkomen. Naast maandelijkse bepalingen van serumferritine dient bij deze patiënten de LIC elke drie maanden te worden gecontroleerd wanneer het serumferritine ≤800 μg/l is. Bij kinderen jaarlijks de groei en (seksuele) ontwikkeling controleren. Bij kinderen van 2–5 j. is diarree vaker gemeld dan bij ouderen. Ervaring bij kinderen met niet-transfusiegerelateerde thalassemie is beperkt, nauwkeurige controle is noodzakelijk.
 

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Bij 36% van de patiënten die in studieverband zijn onderzocht kwam een stijging van meer dan 33% van serumcreatinine voor. Deze stijging was niet altijd reversibel. Extra controle wordt aanbevolen bij patiënten die hoge doses krijgen toegediend en/of weinig transfusies hebben ondergaan (< 7 ml/kg/maand rode bloedcellen of < 2 eenheden/maand voor volwassenen) of gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die de nierfunctie onderdrukken. Aangeraden wordt om het serumcreatinine, de creatinineklaring en/of de plasmaspiegels van cystatine C in tweevoud te bepalen alvorens de therapie te starten. Controleer dit vervolgens wekelijks in de eerste maand en in de eerste maand na een wijziging in de dosering, hierna maandelijks. De dagdosering zo nodig verlagen met 10 mg/kg en als dat niet leidt tot een serumcreatininewaarde ≤ 33% boven het gemiddelde van de metingen voorafgaand aan de behandeling, en/of een berekende creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarde, de behandeling onderbreken. Patiënten met bestaande nieraandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken die de nierfunctie onderdrukken hebben meer kans op complicaties. Op proteïnurie dient maandelijks te worden gecontroleerd. Controleer andere markers van de niertubulusfunctie indien nodig. Deferasirox wordt niet aanbevolen bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15). Bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) de dosering aanzienlijk verlagen en dan geleidelijk ophogen tot maximaal 50%. Controleer bij alle patiënten de leverfuncties (transaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase) vóór de behandeling, tweewekelijks gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks. Bij aanhoudende en onverklaarde progressieve stijging in serumtransaminasespiegels de behandeling onderbreken. De behandeling eventueel ook onderbreken bij ontwikkeling van onverklaarde cytopenie. Let op voldoende hydratie als braken of diarree optreedt. In ernstige gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie en angio-oedeem de behandeling staken. Bij optreden van huiduitslag de behandeling staken en als de uitslag verdwenen is, met een lagere dosering hervatten, eventueel kortdurend in combinatie met een corticosteroïd. Maandelijks serumferritine controleren om de respons op de behandeling te beoordelen. Indien serumferritine bij herhaling lager is dan 500 microg/l (bij transfusiegerelateerde ijzerstapeling) of lager dan 300 microg/liter (bij niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen) de behandeling onderbreken. Gehoor- en visusstoornissen zijn gemeld. Voorafgaand aan de behandeling en elke twaalf maanden tijdens de behandeling oor- en oogtest (inclusief fundoscopie) uitvoeren. Bij constatering van stoornissen de dosis verlagen of de behandeling tijdelijk onderbreken. Hartfunctie regelmatig controleren bij patiënten met ernstige ijzerstapeling. Patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op gastro-intestinale bloedingen en renale tubulopathie. Bij ouderen treden vaker bijwerkingen op, vooral diarree, voorzichtigheid is geboden.

Interacties

Deferasirox is substraat voor UGT1A1 en UGT1A3.

Relevant: de plasmaconcentratie daalt door colestyramine en rifampicine.

De theofyllineconcentratie stijgt.

Hoge doses ascorbinezuur in combinatie met deferoxamine hebben geleid tot een reversibele afname van de linkerventrikelfunctie; voor deferasirox is dit niet beschreven. Niet combineren met meer dan 200 mg ascorbinezuur per dag. Zie verder deferoxamine.

Niet relevant: de plasmaconcentratie van regaglinide kan stijgen.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met antacida, CYP2C8-substraten (zoals pioglitazon) en UGT-inductoren (zoals fenobarbital of fenytoïne).

Niet beoordeeld: combinatie met andere ijzerchelatoren wordt ontraden vanwege het ontbreken van gegevens.

De fabrikant adviseert bij combinatie met CYP1A2-remmers, zoals clozapine en tizanidine, de dosering te verlagen en de plasmaconcentratie te controleren.

Het verlaagt de AUC van midazolam met ong. 17%.

Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met middelen die het risico op gastro-intestinale ulcera of bloedingen kunnen verhogen, zoals NSAID's, anticoagulantia, corticosteroïden en bisfosfonaten.

Referenties

  1. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 17 okt 2014
  2. InformatoriumMedicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 08 okt 2015
  3. Novartis Pharma BV, SPC Exjade (EU/1/06/356/001-003) 24-11-2017, www.ema.europa.eu

Wijzigingen

  • 16 april 2018 09:16: Bij filmomhulde tabletten, bij niet tranfusie afhankelijke thalassemie syndrome: Advies voor doseeraanpassing toegevoegd conform SmPC
  • 16 april 2018 08:29: Doseeradvies dispergeerbare tabletten toegevoegd
  • 26 januari 2017 08:13: Het doseeradvies is aangepast naar de dosering voor filmomhulde tabletten, omdat de dispergeerbare tabletten per 2 jan 2017 niet meer beschikbaar zijn op de Nederlandse markt. De biologische beschikbaarheid van de filmomhulde tabletten is beter dan de bb van de dispergeerbare tabletten.