Folinezuur

Stofnaam
Folinezuur
Merknaam
Rescuvolin, VoriNa
ATC code
V03AF03
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen

Toedieningsvormen en hulpstoffen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Versiebeheer

Label dosisadvies Kinderformularium

HD-MTX rescue:  Off-label
Epilepsie:
Off-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Verminderen van de toxiciteit en het tegengaan van de werking van foliumzuurantagonisten
Folinaat-rescue: eerste dosis 6-12 mg/m2 12-24 uur na begin met MTX infuus. vervolgens elke 6 uur 6-12 mg/m2/dosis gedurende 72 uur
In combinatie met 5-fluorouracil bij een cytotoxische behandeling: niet geregistreerd voor kinderen.
Antidotum voor trimetrexaat, trimethoprim en pyrimethamine: Niet geregistreerd voor kinderen

Eigenschappen

Folinezuur is de via reductie gevormde, werkzame metaboliet van foliumzuur. Het maakt als deel van enzymen of als co-enzym de synthese van nucleïnezuren en eiwitten mogelijk. Ter vermindering van de toxiciteit van foliumzuurantagonisten werkt folinezuur door in competitie te treden voor dezelfde membraancarrier voor transport de cellen in. Tevens beschermt het de cellen tegen de effecten van foliumzuurantagonisten door suppletie van de verminderde folaatpool; het is daarmee een bron van foliumzuur voor de diverse co-enzymen. In de oncologie kan folinezuur in combinatie met fluoropyrimidinen zoals 5-fluoro-uracil (5-FU) het therapeutisch en toxisch effect versterken, door de binding van fluorodeoxyuridilzuur (een metaboliet van 5-FU) aan het enzym thymidilaatsynthetase (belangrijk voor DNA herstel en duplicatie) te stabiliseren en op die manier de inhibitie van het enzym te vergroten. 

Farmacokinetiek

Geen informatie

Doseringen

Ga snel naar:

HD-MTX rescue
  • Oraal
    • 1 maand tot 18 jaar
      [1] [4] [5] [6] [7]
      • Dosering afhankelijk van MTX behandeling, om deze reden wordt verwezen naar gedetailleerde behandelprotocollen. Gebruikelijk:
        12-15 mg/m2 start 24-42 uur na start MTX vervolgens elke 6 uur.

        Continueren tot MTX spiegels <0,01-0,25 µmol/l zijn.
        MTX spiegel bepaling volgens protocol, meestal op t=48 uur na start infusie. Bij hoge spiegels MTX van ≥ 1,0 µmol/l dosering folinezuur ophogen: dosering = standaard dagdosering x (MTX spiegel op t=48 uur in µmol/l)

  • Intraveneus
    • 1 maand tot 18 jaar
      [1] [4] [5] [6] [7]
      • Dosering afhankelijk van MTX behandeling, om deze reden wordt verwezen naar gedetailleerde behandelprotocollen. Gebruikelijk:
        12-15 mg/m2 start 24-42 uur na start MTX; vervolgens elke 6 uur.

        Continueren tot MTX spiegels <0,01-0,25 µmol/l zijn
        MTX spiegel bepaling volgens protocol, meestal op t=48 uur na start infusie. Bij hoge spiegels MTX van ≥ 1,0 µmol/l dosering folinezuur ophogen: dosering = standaard dagdosering x (MTX spiegel op t=48 uur in µmol/l)

Toxoplasmose, congenitaal
  • Oraal
    • a terme neonaat
      [12]
      • 10 - 20 mg/dosis 3 maal per week.
      • Behandelduur:

        gedurende 1e levensjaar

         

      • In combinatie met sulfadiazine en pyrimethamine.

Toxoplasmose, postnataal
  • Oraal
    • 1 maand tot 18 jaar
      [12]
      • 10 - 20 mg/dosis 3 maal per week.
      • Behandelduur:

        21 dagen;
        bij immuunsuppressie tot 1-2 weken na verdwijnen symptomen.

      • In combinatie met sulfadiazine en pyrimethamine.

Epileptische encephalopathie
  • Oraal
    • 1 maand tot 18 jaar
      [8] [9] [10] [11]
      • 2 - 5 mg/kg/dag in 2 doses.
      • De wetenschappelijke onderbouwing is beperkt: 3 casereports waarbij folinezuur oraal werd toegepast. Er zijn geen studies met intraveneuze toepassing verricht. Het WKZ formularium 2008 geeft aan dat folinezuur in dezelfde dosering als oraal ook intraveneus kan worden gegeven.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Capsule (als Ca-zout-x-water)  5 mg, 15 mg
Inj.vlst. (als Ca-zout-x-water) 10 mg/ml
Inj.vlst. (als di-Na-zout-2-water) 25 mg/ml
Tablet 15 mg

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

ALLE OVERIGE THERAPEUTISCHE MIDDELEN

ANTIDOTA
V03AB16

Digoxine Fab fragmenten

Digitalis antidot
V03AB24
V03AB27

Flumazenil

Anexate
V03AB25
V03AB19
V03AB33

Kaliumjodide

Kajodan
V03AB21
V03AB17
V03AB15
V03AB06

Obidoxim

Toxogonin
V03AB13
V03AB14

Sugammadex

Bridion
V03AB35
IJZERCHELERENDE MIDDELEN

Deferasirox

Exjade
V03AC03

Deferipron

Ferriprox
V03AC02

Deferoxamine

Desferal
V03AC01
MIDDELEN BIJ HYPERKALIEMIE EN HYPERFOSFATEMIE
V03AE07
V03AE05

Polystyreensulfonzuur

Sorbisterit Ca-resonium, Resonium A
V03AE01

Sevelameer

Renagel, Renvela
V03AE02
DETOXIFICANTIA BIJ BEHANDELING MET ONCOLYTICA
V03AF01

Rasburicase

Fasturtec
V03AF07
MIDDELEN BIJ HYPOGLYKEMIE

Diazoxide

Proglicem
V03AH01

Bijwerkingen algemeen

Ter vermindering van de toxiciteit van foliumzuurantagonisten:
Soms (0,1-1%): koorts (na injectie).

Zelden (0,01-0,1%): bij hoge doses: maag-darmklachten, slapeloosheid, agitatie en depressie. Verder: toename epileptische aanvallen bij patiënten bekend met epilepsie (zie ook de rubriek Interacties).

Zeer zelden (< 0,01%): allergische reacties, met inbegrip van urticaria en anafylactoïde reacties/anafylactische reacties.

In combinatie met 5-fluoro-uracil:
Zeer vaak (> 10%): beenmergfalen incl. fatale gevallen. Mucositis incl. stomatitis en cheilitis; sterfgevallen zijn voorgekomen ten gevolge van mucositis. Maag-darmstoornissen: bij wekelijks regime ernstige diarree met dehydratie (kan fataal verlopen); maandelijks regime: misselijkheid, braken.

Vaak (1–10%): hand-voetsyndroom.

Verder zijn gemeld: hyperammoniëmie.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen

Pernicieuze anemie of andere anemieën ten gevolge van vitamine B12-deficiëntie.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Folinezuur niet intrathecaal toedienen; er is melding gemaakt van overlijden na dergelijke toediening in het kader van een overdosering intrathecaal methotrexaat.

Maskering anemie: folinezuur kan een pernicieuze anemie of andere anemieën als gevolg van een tekort aan vitamine B12 maskeren.

Folinezuur niet gebruiken bij macrocytose door cytotoxische geneesmiddelen (remmers van de DNA-synthese) zoals hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine en tioguanine.

In combinatie met methotrexaat: overmatige doses vermijden omdat dit de oncolytische werking van methotrexaat kan aantasten, vooral bij tumoren van het centrale zenuwstelsel waar folinezuur zich na herhaalde kuren kan ophopen. Folinezuur heeft geen effect op de niet-hematologische toxiciteit van methotrexaat, zoals de niertoxiciteit. Bij een nierfunctiestoornis kan in verband met een vertraagde eliminatie van methotrexaat een hogere dosis of een langduriger gebruik van folinezuur nodig zijn. Resistentie tegen methotrexaat door een verminderd membraantransport impliceert ook een resistentie tegen een rescue-behandeling met folinezuur, aangezien ze beide van hetzelfde transportsysteem gebruikmaken.

In combinatie met 5-FU: folinezuur versterkt de toxiciteit van 5-FU (met verschijnselen zoals leukopenie, mucositis, stomatitis en/of diarree), vooral bij ouderen en/of verzwakte patiënten. Bij optreden van diarree en/of stomatitis, ongeacht de ernst, is controle noodzakelijk, omdat een plotselinge achteruitgang met dodelijke afloop kan optreden. De dosering 5-FU verlagen tot de diarree is verdwenen. Bij toxiciteit bij gebruik van deze combinatie de dosering 5-FU sterker verlagen dan als 5-FU alleen wordt gebruikt. Behandeling met folinezuur/5-FU niet starten of voortzetten indien toxiciteit van het maag-darmkanaal aanwezig is, ongeacht de ernst van de symptomen. Bij ouderen en bij patiënten die eerder radio-therapie hebben gehad starten met een lagere dosis 5-FU. In combinatie met 5-FU de calciumspiegel vervolgen en eventueel bijstellen.

Interacties

Niet beoordeeld: combinatie met een foliumzuurantagonist (bijvoorbeeld pyrimethamine of trimethoprim) kan de werkzaamheid hiervan verminderen.

Zeer hoge doses folinezuur kunnen de oncolytische werking van methotrexaat verminderen, met name bij tumoren van het centraal zenuwstelsel aangezien folinezuur daar kan cumuleren na herhaalde toediening.

Het metabolisme van anti-epileptica, zoals fenobarbital, primidon, fenytoïne en ethosuximide, kan worden versneld.

Referenties

  1. Etienne MC, et al, l-folinic acid versus d,l-folinic acid in rescue of high-dose methotrexate therapy in children, J Natl Cancer Inst, 1992, Aug 5;84(15):, 1190-5
  2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 20 okt 2021
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 23 okt 2014
  4. Skarby TV, et al, High leucovorin doses during high-dose methotrexate treatment may reduce the cure rate in childhood acute lymphoblastic leukemia, Leukemia, 2006, Nov;20(11), 1955-62
  5. Thyss A, et al, Evidence for CSF accumulation of 5-methyltetrahydrofolate during repeated courses of methotrexate plus folinic acid rescue, Br J Cancer, 1989, Apr;59(4), 627-30
  6. Cohen IJ, Defining the appropriate dosage of folinic acid after high-dose methotrexate for childhood acute lymphatic leukemia that will prevent neurotoxicity without rescuing malignant cells in the central nervous system, J Pediatr Hematol Oncol, 2004, Mar;26(3), 156-63
  7. Borsi JD, et al, How much is too much? Folinic acid rescue dose in children with acute lymphoblastic leukaemia, Eur J Cancer, 1991, 27(8), 1006-9
  8. Gallagher RC, et al, Folinic acid-responsive seizures are identical to pyridoxine-dependent epilepsy, Ann Neurol., 2009, May;65(5), 550-6
  9. Gospe SM, Jr. , Neonatal vitamin-responsive epileptic encephalopathies., Chang Gung Med J. , 2010 , Jan-Feb;33(1), 1-12
  10. Hansen FJ, et al, Cerebral folate deficiency: life-changing supplementation with folinic acid, Mol Genet Metab., 2005 , Apr;84(4), 371-3
  11. Torres OA, et al, Folinic acid-responsive neonatal seizures, J Child Neurol, 1999 , Aug;14(8), 529-32
  12. Hartwig NG, et al. , Vademecum Pediatrische Antimicrobiële Therapie, 2005

Wijzigingen

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering