Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

De volgende kinetische parameters zijn gevonden (Smit 1999 en Al Za’abi 2006)

Leeftijd	n=	Cmax (mg/l)	Vd (l/kg)	Cl (ml/min/kg)	t1/2 (uur)
4-12 jaar	10	6,23-13,87	0,60-1,07 (mean 0,88)	-	-
1-123 dagen PNA (23-42,2 weken GA)	83	-	0,33-2,14 (mean 1,03)	0.03-2.32 (mean 0,38)	2,54-205 (mean 32,8)

Label dosisadvies Kinderformularium

Persiterende status epilepticus: off-label
Aritmiëen:
IV:Off-label
PO: On-label, onderhoudsdosering > 10 mg/kg/dag: Off-label
Epilepsie:
1 mnd-2 jr: dosering >10 mg/kg/dag: Off-label
2jr-10jr: On-label
> 10jr: dosering < 5 mg/kg/dag: Off-label
 

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Ongewenste hulpstoffen

Epanutin 50 mg/ml bevat propyleenglycol 414 mg/ml en ethanol 84,5 mg/ml; diphantoine 50 mg/ml bevat deze hulpstoffen niet

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Persisterende status epilepticus
Intraveneus 1 maand tot 18 jaar [2] [5] [9] 20 mg/kg/dosis, bolus in 20 min. Maximale dosering per gift: 1.500 mg/dosis. Advies inname/toediening: Kan hartritmestoornissen veroorzaken en moet daarom onder bewaking van hartritme worden toegediend. Een extra oplaaddosis 10 mg/kg in 10 min kan overwogen worden.

Epilepsie: partiele aanvallen, gegeneraliseerde tonisch-clonisch aanvallen, onderhoud na status epilepticus
Oraal 1 maand tot 2 jaar [1] [6] [7] [8] 10 - 15 mg/kg/dag in 2 - 3 doses. 2 jaar tot 10 jaar [1] [6] [7] [8] 6 - 10 mg/kg/dag in 2 - 3 doses. 10 jaar tot 18 jaar [1] [6] [7] [8] 4 - 5 mg/kg/dag in 2 - 3 doses.

Aritmieën

Oraal 1 maand tot 2 jaar [1] Startdosering: 15 mg/kg/dag in 3 doses. Onderhoudsdosering: Op geleide van spiegel 8 - 12 mg/kg/dag in 2 - 3 doses. Behandeling door of na overleg met een kinderarts-specialist (kindercardioloog) die ervaring heeft met gebruik van fenytoine voor deze indicatie. 2 jaar tot 18 jaar [1] [10] [11] Startdosering: 15 mg/kg/dag in 2 - 3 doses. Onderhoudsdosering: 4 - 6 mg/kg/dag in 2 - 3 doses. Behandeling door of na overleg met een kinderarts-specialist (kindercardioloog) die ervaring heeft met gebruik van fenytoine voor deze indicatie. Intraveneus 1 maand tot 18 jaar Opladen 1,25 mg/kg/dosis, bolus in 5 min. herhalen tot cumulatief max 15 mg/kg  (= oplaaddosis in 1 uur).. Behandeling door of na overleg met een kinderarts-specialist (kindercardioloog) die ervaring heeft met gebruik van fenytoine voor deze indicatie.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Bij verminderde nierfunctie kan de plasma-eiwitbinding afnemen. Bij verminderde eiwitbinding neemt de vrije fractie toe (afname van de totale concentratie bij gelijk blijven van de vrije concentratie). Bij een normale totale concentratie kunnen dan toch intoxicatieverschijnselen optreden.

Bij creatinineklaring kleiner dan 30 ml/min:
doseer op geleide van de vrije concentratie fenytoïne

Bijwerkingen bij kinderen

Concentratie afhankelijke bijwerkingen: nystagmus, ataxie, sedatie. Bijwerkingen bij chronisch gebruik: huidafwijkingen, tandvleeshyperplasie, kan cognitie verminderen. [Rademaker 2007]

Abnormale labwaarden voor schildklier functie zijn beschreven. 

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Maag-darmklachten zoals misselijkheid, braken, obstipatie, anorexie. Centrale en andere effecten op het zenuwstelsel: duizeligheid, ataxie, nystagmus, verwardheid, spraakstoornissen, tremor van de handen, slaperigheid, apathie, nervositeit, hallucinaties, visusstoornissen, neuropathie. Verder: tandvleeshyperplasie (vooral bij kinderen) vergroving van het gelaat, vergroting van lippen, hypertrichose. Anti-epileptica overgevoeligheidssyndroom (AHS, 'Antiepileptic Hypersensitivity Syndrome' (waaronder kunnen vallen verschijnselen zoals artralgie, eosinofilie, koorts, lymfadenopathie, huiderupties en gestoorde leverfunctie), periarteriitis nodosa, toxicodermie met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS), allergische verschijnselen, waaronder lupus erythematodes, toxische epidermale necrolyse (TEN), exfoliatieve dermatitis en Stevens-Johnson-syndroom (SJS). (Ernstige) leverafwijkingen, hepatitis, acuut leverfalen. Beenmergdepressie, agranulocytose, neonatale hemorragische diathese, trombocytopenie, aplastische anemie, megaloblastaire anemie, leukocytose, erytrocytaire aplasie, splenomegalie. Vitamine D-deficiëntie met hypocalciëmie en osteomalacie; foliumzuurdeficiëntie, remming ADH-afgifte, hyperglykemie. Melding van verminderde minerale botdichtheid, osteomalacie, osteopenie, osteoporose en botbreuken. Interstitiële nefritis. Ernstige cardiotoxische reacties, verlengde AV-geleidingstijd, ventriculaire fibrillatie, moeilijke ademhaling. Abnormaal immunoglobuline, abnormale schildklierfunctie, afwijkende schildklierfunctietest, verhoogd γ-GT, ASAT, ALAT.

Na i.v.-toediening tevens: hypotensie (m.n. bij te snelle toediening) en asystolie/hartstilstand, collaps (SA/AV-blok, ventrikelfibrilleren) en/of centrale depressie; vertigo, smaakveranderingen, paresthesie, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP); in incidentele gevallen dyskinesie. Op de injectieplaats: lokale irritatie, ontsteking, weefselnecrose en huiderosie. Oedeem, verkleuring en pijn distaal van de injectieplaats ('purple glove syndrome').

Zwelling van het tandvlees komt vaker voor bij kinderen en bij een slechte mondhygiëne.

Hulpstoffen: Bij hoge doses of langdurig gebruik van propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, tevens: hyperosmolaliteit, melkzuuracidose, gestoorde nierfunctie, acuut nierfalen, cardiotoxiciteit, stoornissen van het centrale zenuwstelsel, ademhalingsdepressie, dyspneu, gestoorde leverfunctie, hemolytische reactie, hemoglobinurie, multiorgaanfalen.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

• bloeddyscrasieën;
• acute intermitterende porfyrie;

Bij parenteraal gebruik tevens:

• sinusbradycardie;
• sinoatriaal blok;
• tweede- en derdegraads AV-blok;
• Adams-Stokessyndroom.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Niet combineren met calciumhoudende producten, o.a. sondevoeding. Cave slechte biologische beschikbaarheid bij neonaten na orale toediening. Eerste tekenen bij overdosering: Ataxie, nystagmus, gedragsstoornissen [Rademaker 2007].

Niet lineaire kinetiek: dosering met steeds kleinere stappen ophogen.
Therapeutische plasmaconcentratie Epilepsie: 10-20 mg/l; Niet-eiwitgebonden concentratie: 1-2 mg/l.
Therapeutische plasmaconcentratie Aritmie: 8-18 mg/l, Niet-eiwitgebonden concentratie: 0,8-1,8 mg/l [Rademaker 2007].

Fenytoïne kan het syndroom van Dravet verergeren [NVN 2017].

Bij optreden van ernstige bijwerkingen kan er sprake zijn van een afwijkend geneesmiddelmetabolisme. CYP2C9 kan de variatie in respons bepalen. Genotypering kan overwogen worden.

Patiënten met HLA-B*1502 blijken een hoog risico op Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse te hebben. Bij deze groep niet gebruiken tenzij er geen alternatieven zijn.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Bij meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2C9-polymorfisme. Het bepalen van serumspiegels is een belangrijk onderdeel van de behandeling in verband met individuele verschillen in metabolisme en de geringe therapeutische breedte. Bij situaties waarin het evenwicht tussen de totale en de vrije fractie is verstoord, zoals bij nier- of leverziekte of hypoalbuminemie en bij interacties met geneesmiddelen die fenytoïne uit de eiwitbinding kunnen verdringen, ook de bepaling van de concentratie vrij fenytoïne overwegen. Bloedafname dient op standaard tijdstippen plaats te vinden. Bij omschakeling van of naar een ander product dat fenytoïne bevat (m.n. bij omschakeling van Na-zout naar zuur en v.v.) de serumspiegel nauwkeurig vervolgen; zelfs geringe verschillen in biologische beschikbaarheid kunnen relatief grote verschuivingen in de plasmaspiegels veroorzaken.

Fenytoïne kan absences en myoklonische aanvallen versnellen of verergeren.

Tijdens behandeling is controle op suïcidaal gedrag aangewezen.

Bij huiduitslag en het anti-epileptica overgevoeligheidssyndroom (AHS/HHS/DRESS) het gebruik stopzetten. Het hoogste risico op ernstige huiduitslag als Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) is in de eerste behandelweken. Anti-epileptica overgevoeligheidssyndroom (AHS, HSS) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS) kunnen fataal of levensbedreigend zijn en treden gewoonlijk 2-4 weken na eerste blootstelling op, maar kunnen ook na 3 maanden of later optreden. Er is meer kans op AHS bij mensen met een zeer donkere huidskleur, met een onderdrukt immuunsysteem of bij een voor- of familiegeschiedenis van AHS. Combinatie van fenytoïne met craniale bestraling en reductie van corticosteroïden is in verband gebracht met erythema multiforme en/of Stevens-Johnsonsyndroom. Als de huiduitslag exfoliatief, paarsachtig of bolvormig is of bij een vermoeden van lupus erythematodes, SJS of TEN: nooit meer behandeling met fenytoïne hervatten. Opnieuw herstarten na het optreden van milde huiduitslag mag nadat de uitslag volledig is verdwenen. Als de huiduitslag weer terugkeert, is gebruik van fenytoïne gecontra-indiceerd.

Bij HLA-B*1502-positieve polymorfismen neemt de kans op levensbedreigende cutane bijwerkingen toe. Patiënten van Han-Chinese of Thaise afkomst vóór behandeling screenen op HLA-B*1502 in verband met meer kans op SJS/TEN; bij een positieve testuitslag middelen als fenytoïne die SJS/TEN als bijwerking hebben, vermijden.

Bij dragers van het CYP2C9*2- of CYP2C9*3-allel met verminderde functie (poor metabolizers van CYP2C9-substraten) zijn de plasmaconcentraties fenytoïne verhoogd; bewaking van de klinische respons is aanbevolen en eventueel ook van de plasmaconcentraties fenytoïne. Aziatische patiënten hebben een verhoogd risico op ernstige huidreacties (vastgesteld bij dragers van het CYP2C9*3-allel met verminderde functie).

Bij symptomen van angio-oedeem zoals zwelling van het gelaat of van de periorale of bovenste luchtwegen, direct de behandeling staken.

Bij acute levertoxiciteit (kan verband houden met AHS/DRESS) de behandeling direct staken en fenytoïne niet opnieuw toedienen. De kans op hepatotoxiciteit en andere overgevoeligheidsreacties is groter bij patiënten met een zwarte huidskleur.

Bij craniale bestraling en geleidelijke reductie van corticosteroïden is voorzichtigheid geboden met fenytoïne(-achtige stoffen) omdat mogelijk een verband bestaat met het ontstaan van de bovengenoemde ernstige huidafwijkingen.

Hyperglykemie is gemeld. Bij diabetes-mellituspatiënten kan het glucoseconcentraties verhogen.

Bij nierinsufficiëntie, acute hepatitis en hypalbuminemie kan het nodig zijn de dosis te verminderen.

In verband met mogelijk uitlokken van status epilepticus dient orale toediening geleidelijk te worden gestaakt.

Overweeg om bij vrouwen die zwanger kunnen worden vóór aanvang van de behandeling een zwangerschapstest uit te voeren. Informeer de vrouw over de risico's van zwangerschap en wijs op het belang van effectieve niet-hormonale anticonceptie; zie verder onder de rubriek Zwangerschap.

Het intraveneus toedienen van fenytoïne (bij voorkeur via een veneuze katheter) is een noodprocedure; continue ECG-registratie en bewaking van de ademhaling wordt aangeraden. Cardiotoxische reacties zijn gemeld, ook bij patiënten zonder onderliggende hartaandoening en bij gebruik van de aanbevolen i.v.-dosis en infusiesnelheid. Verlaging van de infusiesnelheid of staken van de toediening kan nodig zijn. Oude en ernstig zieke patiënten hebben meer kans op cardiotoxische reacties. Wees voorzichtig bij patiënten met hypotensie en/of ernstige hartinsufficiëntie. Subcutane, perivasculaire en intramusculaire toediening dient te worden vermeden vanwege het hoge alkalische karakter van de oplossing.

Hulpstoffen

• Wees voorzichtig met ethanol, in de Epanutin injectievloeistof, bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen. Ethanol kan een effect op andere medicatie hebben. Wees bij risicogroepen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals ethanol of propyleenglycol, bevatten.
• Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij kinderen < 5 jaar, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten. Propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang. Bij hoge doses of langdurig gebruik zijn van propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, diverse bijwerkingen gemeld.

Dit middel heeft een grote invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Fenytoïne is substraat voor CYP2C9 en CYP2C19; het induceert CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, P-gp en UGT.

Relevant:
Afname fenytoïne: de concentratie daalt door rifampicine, ritonavir en mogelijk theofylline.

De instelling op fenytoïne kan tijdelijk worden beïnvloed tijdens bepaalde chemotherapeutische behandelingen (bleomycine, carmustine, carboplatine, cisplatine, cyclofosfamide, dacarbazine, doxorubicine, etoposide, mercaptopurine, methotrexaat ('high dose'), teniposide, vinblastine, vincristine), met als mogelijk gevolg een te lage fenytoïneconcentratie. Andersom kan de concentratie van cyclofosfamide, etoposide, methotrexaat, teniposide en vincristine dalen door fenytoïne. Dit 'omgekeerde effect' op het oncolyticum is echter ondergeschikt aan het effect op fenytoïne.

De concentratie kan dalen door foliumzuur; dit is vooral waargenomen bij een foliumzuurdosering van 1-15 mg per dag.

Toename fenytoïne: de concentratie stijgt door amiodaron (bovendien kan fenytoïne de amiodaronconcentratie verlagen), capecitabine, cimetidine, cotrimoxazol, VKA's, disulfiram, esomeprazol, felbamaat, fenylbutazon, fluconazol, fluorouracil, fluoxetine, fluvoxamine, isoniazide (vooral bij langzame acetyleerders), omeprazol, stiripentol, sulfadiazine, sultiam, tegafur en trimethoprim.

Fenytoïne verlaagt de concentratie van: CYP3A4-inductoren, en van caspofungine, bepaalde corticosteroïden (cortison, dexamethason, fludrocortison, hydrocortison, methylprednisolon, prednisolon, prednison), VKA's, dabigatran, digoxine, edoxaban, bepaalde HCV-middelen (sofosbuvir, ledipasvir, velpatasvir, voxilaprevir), bepaalde HIV-middelen (HIV-proteaseremmers, cabotegravir, maraviroc, dolutegravir, efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine, cobicistat, raltegravir, doravirine), itraconazol (bovendien kan de fenytoïneconcentratie stijgen door itraconazol), ketoconazol, lamotrigine, letermovir, mexiletine, posaconazol (bovendien kan de fenytoïnespiegel stijgen door posaconazol), relugolix, sertraline, theofylline, thyreomimetica, verapamil en voriconazol (bovendien kan de fenytoïnespiegel stijgen door voriconazol).

Het effect van valproïnezuur kan afnemen. Het effect van valproïnezuur op de fenytoïneconcentratie is onvoorspelbaar, deze kan toenemen of afnemen of gelijk blijven.

Niet relevant:
Toename fenytoïne: de concentratie kan stijgen door metronidazol.

Fenytoïne verlaagt de concentratie van: CYP3A4-inductoren, en van brivaracetam, busulfan, rufinamide, topotecan en de actieve metaboliet.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met colesevelam, hypericum en orlistat.

Niet beoordeeld:
De concentratie kan stijgen door acuut alcoholgebruik, isoniazide, miconazol, imipramine, diazepam, oxcarbazepine en tolbutamide.

De concentratie kan dalen door carbamazepine, chronisch gebruik van alcohol, diazoxide, zeer hoge doses pyridoxine, sucralfaat en vigabatrine.

De concentratie kan stijgen of dalen door ciprofloxacine en fenobarbital.

Fenytoïne kan de concentratie verlagen van: furosemide, levodopa, mebendazol, oxcarbazepine, paroxetine, doxycycline, teniposide, metyrapon en rifampicine.

De concentratie van primidon kan dalen en die van het gevormde metaboliet, fenobarbital, kan stijgen.

Bij combinatie met acetazolamide kan osteomalacie ten gevolge van fenytoïne verergeren.

• ZENUWSTELSEL
• ANTI-EPILEPTICA

ANTI-EPILEPTICA

Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.

BARBITURATEN EN VERWANTE VERBINDINGEN
	Fenobarbital	N03AA02
	Primidon Mysoline	N03AA03

SUCCINIMIDEDERIVATEN
	Ethosuximide Ethymal	N03AD01

BENZODIAZEPINEDERIVATEN
	Clonazepam Rivotril	N03AE01

CARBOXAMIDEDERIVATEN
	Carbamazepine Tegretol	N03AF01
	Oxcarbazepine Trileptal	N03AF02
	Rufinamide Inovelon	N03AF03

VETZUURDERIVATEN
	Valproïnezuur (natriumvalproaat) Depakine, Orfiril	N03AG01
	Vigabatrine Sabril	N03AG04

OVERIGE ANTI-EPILEPTICA
	Brivaracetam Briviact	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex	N03AX24
	Felbamaat Taloxa	N03AX10
	Fenfluramine Fintepla	N03AX26
	Gabapentine Neurontin	N03AX12
	Lacosamide Vimpat	N03AX18
	Lamotrigine Lamictal	N03AX09
	Levetiracetam Keppra, Kevesy, Matever	N03AX14
	Perampanel Fycompa	N03AX22
	Pregabaline Lyrica	N03AX16
	Stiripentol Diacomit	N03AX17
	Sultiam Ospolot	N03AX03
	Topiramaat Topamax	N03AX11
	Zonisamide Zonegran	N03AX15

Referenties

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
2. Waardenburg van DA, et al., Richtlijn status epilepticus kinderen ouder dan één maand., Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Augustus 2005
3. Apotex Europe BV, SPC Diphantoine (RVG 02975/08050/08051/02976) 28-06-2017, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
4. Kamps WA et al, Werkboek ondersteundende behandeling kinderoncologie, VU Uitgeverij, 2005
5. Kruiff de CC. et al, Richtlijn Epileptische aanvallen/status epilepticus > 1 maand., Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde , 2012
6. Thilothammal N, et al, Comparison of phenobarbitone, phenytoin with sodium valproate: randomized, double-blind study, Indian Pediatr, 1996, 33, 549-55
7. Pal DK, et al, Randomised controlled trial to assess acceptability of phenobarbital for childhood epilepsy in rural India, Lancet, 1998, 351, 19-23
8. Canadian Study Group for Childhood Epilepsy., Clobazam has equivalent efficacy to carbamazepine and phenytoin as monotherapy for childhood epilepsy, Epilepsia, 1998, 39, 952-9
9. Agarwal P, et al, Randomized study of intravenous valproate and phenytoin in status epilepticus, Seizure, 2007, 16, 527-32
10. Garson A Jr, et al, Control of late postoperative ventricular arrhythmias with phenytoin in young patients, Am J Cardiol, 1980, 46, 290-4
11. Kavey RE, et al, Phenytoin therapy for ventricular arrhythmias occurring late after surgery for congenital heart disease, Am Heart J, 1982, 104, 794-8
12. Smit A, et al, Practical management of therapeutic diphenylhydantoin concentrations in children, S Afr Med J, 1999, 89, 1092-7
13. Al Za’abi M, et al, Application of routine monitoring data for determination of the population pharmacokinetics and enteral bioavailability of phenytoin in neonates and infants with seizures, Ther Drug Monit, 2006, 28, 793-9
14. NVN, Richtlijn epilepsie; Status epilepticus; bij kinderen; Flowchart kinderen, 2017
15. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, contra-Indicaties, bijwerkingen, waarschuwingen en woorzorgen), Geraadpleegd 7-12-2024
16. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 7-12-2024

Wijzigingen

• 06 november 2020 15:28: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing van fenytoine bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft niet geleid tot een wijziging van de doseeradviezen. De doseeradviezen bij nierfunctiestoornissen zijn wel aangepast.

Therapeutic Drug Monitoring

https://tdm-monografie.org/monografie/fenytoine

Overdosering