Eigenschappen

Farmacokinetiek

De t½ en de Cl bij pasgeborenen zijn vergelijkbaar met die bij volwassenen (SmPC). Kinderen metaboliseren de benzodiazepine-agonisten over het algemeen sneller dan jeugdigen en volwassenen.

De volgende kinetische parameters zijn gevonden na intraveneuze toediening bij neonaten [Andre]:

	Vd (l/kg)	Cl (l/h/kg)	t1/2 (h)
PNA 0.5-40 dagen;  Dosis 0,1 mg/kg (n=8)	1,5-11,0	PNA 0,5-2,5 dagen (n=5): 0,03-0,06 PNA 25 dagen;40 dagen (n=2): 0,14 resp 0,15	19,4-140
PNA 0,5-6 dagen;  Dosis 0,2 mg/kg (n=9)	1,8-4,4	0,04-0,07	22,5-74
PNA 44 dagen;  Dosis 0,2 mg/kg (n=1)	5,0	0,153	22,5-74

De volgende farmacokinetische gegevens bij kinderen zijn gevonden na orale toediening:

Leeftijd	n=	Dosering	Cl (ml/uur/kg)	t1/2 (uur)	Referentie
2-18 jaar	10	0,01-0,085 mg/kg/dag in 3-4 doses	7-64 (mean 25±19)	-	Walson et al. 1996
6-13 jaar	4	0,028-0,083 mg/kg/dag in 3 doses	-	22,1-32,7 (mean 28,7)	Dreifuss et al. 1975

Algemene opmerkingen

Druppelvloeistof is ook oromucosaal toepasbaar: 1 druppel = 0,1 mg clonazepam.

Bij toepassing in de Kind-en jeugdpsychiatrie:
De indicaties voor het voorschrijven van benzodiazepines zijn zeer beperkt. In de praktijk worden de middelen eventueel kort gebruikt bij acute angsten en plotselinge extreme slapeloosheid. Langduriger gebruik kan sporadisch voorkomen bij patiënten met schizofrenie, OCD, manie en catatonie Middelen met een korte halfwaardetijd hebben natuurlijk de voorkeur indien kort en/of incidenteel gebruik noodzakelijk is. Het voordeel van middelen met een langere halfwaardetijd is het minder voorkomen van angstdoorbraken, minder frequente inname per dag en mildere onttrekkingsverschijnselen. (Clonazepam heeft een langere halfwaardetijd.)

Label dosisadvies Kinderformularium

Epilepsie: off-label
Acute angsten: Off-label
Neonatale convulsies/status epilepticus: dosering > 0,5 mg: Off-label
 

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Epilepsie

Oraal 1 maand tot 18 jaar en < 30 kg [10] [11] [12] Startdosering: 0,03 mg/kg/dag in 2 - 3 doses. Onderhoudsdosering: Startdosering stapsgewijs verhogen met max 0,5 mg in 3 dagen naar 0,05 - 0,1 mg/kg/dag in 1 dosis ’s avonds of verdeeld in 2-3 doses met de grootste dosis ’s avonds. Max: 0,3 mg/kg/dag. Toediening rechtstreeks vanuit de druppelflacon in de mond te allen tijde vermijden! Druppels altijd mengen met water, thee of sap en met een lepel toedienen Behandeling niet plotseling staken, maar langzaam afbouwen 1 maand tot 18 jaar en ≥ 30 kg [10] [13] Startdosering: 1 - 2 mg/dag in 2 - 3 doses. Onderhoudsdosering: Startdosering stapsgewijs verhogen met max 0,5 mg in 3 dagen naar 1,5 - 4 mg/dag in 1 dosis ’s avonds of verdeeld in 2-3 doses met de grootste dosis ’s avonds. Max: 10 mg/dag. Toediening rechtstreeks vanuit de druppelflacon in de mond te allen tijde vermijden! Druppels altijd mengen met water, thee of sap en met een lepel toedienen Behandeling niet plotseling staken, maar langzaam afbouwen

Status epilepticus
Intraveneus 1 maand tot 18 jaar [6] [9] 0,5 mg/dosis Zo nodig herhalen. Antagonist: Flumazenil

Neonatale convulsies
Intraveneus a terme neonaat [5] [14] 0,1 mg/kg/dosis, zo nodig 1-2 x herhalen.

Acute angsten (kort gebruik)
Oraal 6 jaar tot 18 jaar [2] [7] [8] 0,02 - 0,1 mg/kg/dag in 2 - 3 doses. Starten met lage begindosis met langzame ophoging op klinisch beeld. Toediening rechtstreeks vanuit de druppelflacon in de mond te allen tijde vermijden! Druppels altijd mengen met water, thee of sap en met een lepel toedienen. Behandeling niet plotseling staken, maar langzaam afbouwen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen. Volgens de fabrikant hebben nierfunctiestoornissen bij volwassenen geen invloed op de farmacokinetiek van clonazepam en hoeft de dosis niet aangepast te worden.

 

Bijwerkingen bij kinderen

Sufheid en hypotonie.

Bij zuigelingen en kleuters: verhoogde salivatie en bronchiale hypersecretie.

Vooral bij kinderen kunnen zich paradoxale reacties voordoen met rusteloosheid, agitatie, prikkelbaarheid, agressie, zenuwachtigheid, vijandigheid, angst, slaapstoornissen, wanen, woede, nachtmerries, abnormale dromen, hallucinaties, psychosen, hyperactiviteit, ongepast gedrag en andere gedragsstoornissen.  Geïsoleerde gevallen van reversibele ontwikkeling van premature secundaire geslachtskenmerken bij kinderen (onvolledige pubertas praecox) zijn gemeld (SmPC).
Bij neonaten en in het bijzonder bij prematuren wordt benzylalcohol (bestanddeel van de oplossing voor injectie van Rivotril) in verband gebracht met blijvende neuropsychiatrische afwijkingen en multi-orgaanfalen (SmPC).

Onverdund toedienen van de druppelvloeistof kan leiden tot irritatie en blauwe verkleuring van het mondslijmvlies.

 

Bijwerkingen algemeen

De bijwerkingenfrequentie is niet bekend. Bijwerkingen op zenuwstelsel, spierstelsel en vermoeidheid komen relatief frequent voor, kunnen deels worden voorkomen door dosistitratie en verdwijnen óf spontaan óf na vermindering van de dosering. Zenuwstelselaandoeningen: Verminderde concentratie, slaperigheid, trage respons op stimuli, spierhypotonie, duizeligheid, hoofdpijn. Gegeneraliseerde epilepsie, dysartrie, loopstoornis (ataxie). Anterograde amnesie en amnestische effecten. Bij bepaalde vormen van epilepsie kan de frequentie van aanvallen toenemen.

Immuunsysteemaandoeningen: Allergische reacties, anafylaxie.

Psychische stoornissen: Veranderingen in emotionele en gemoedstoestand, verwardheid en desoriëntatie. Paradoxale reacties (vaker bij kinderen en ouderen): rusteloosheid, agitatie, prikkelbaarheid, agressie, zenuwachtigheid, vijandigheid, angst, slaapstoornissen, wanen, woede, nachtmerries, abnormale dromen, hallucinaties, psychosen, hyperactiviteit, ongepast gedrag en andere gedragsstoornissen. Libidoverlies. Manifest worden van een onopgemerkte depressie.

Diplopie, nystagmus. Hartfalen, hartstilstand. Ademhalingsdepressie.Misselijkheid en epigastrische klachten. Urticaria, jeuk, huiduitslag, voorbijgaand haarverlies, pigmentatieveranderingen, Spierzwakte. Urine-incontinentie. Erectiestoornis. Vermoeidheid. Verlaagd aantal bloedplaatjes. In geïsoleerde gevallen reversibele ontwikkeling van premature secundaire geslachtskenmerken bij kinderen (onvolledige pubertas praecox).

Met name bij intraveneuze toediening ademhalingsdepressie.

Gebruik van benzodiazepinen kan leiden tot fysieke afhankelijkheid; bij staken van de behandeling kunnen onthoudings- of rebound-verschijnselen optreden. Psychische afhankelijkheid en ontwenning. Misbruik is gemeld. Met name bij ouderen en gelijktijdig gebruik van sedativa (o.a. alcohol): meldingen van vallen en het oplopen van fracturen.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen

• ernstige ademhalingsstoornissen;
• ernstig verminderde leverfunctie, zoals levercirrose (vanwege de kans op encefalopathie door benzodiazepinen);
• overgevoeligheid voor benzodiazepinen;
• gebruik bij patiënten in coma of die geneesmiddelen, drugs of alcohol misbruiken;
• voor de injectie: gebruik bij neonaten, met name bij prematuren, vanwege de aanwezigheid van benzylalcohol.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Intraveneuze toediening onder bewaking van de ademhaling en de bloeddruk (SmPC).

Bij zuigelingen en kleuters is wegens verhoogde salivatie en bronchiale hypersecretie afdoende toezicht vereist, om er zeker van te zijn dat de luchtwegen vrij blijven (SPC).

Bij deze patiënten is een zeer zorgvuldige doseringsaanpassing, over het algemeen dosisvermindering, en grote zorgvuldigheid bij het gebruik vereist (SPC).
Langzaam afbouwen in minimaal 2 weken.
Toediening rechtstreeks vanuit de druppelflacon in de mond dient ten allen tijde te worden vermeden (SPC).
Bij zuigelingen en kinderen < 3 jaar kan de benzylalcohol in de injectie toxische en anafylactoïde reacties veroorzaken (SPC).

Rivotril druppels bevatten propyleenglycol. gelijktijdige toediening met een substraat voor alcoholdehydrogenase, zoals ethanol, kan bijwerkingen teweegbrengen bij kinderen jonger dan 5 jaar.

 

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Controleer patiënten op verschijnselen van zelfmoordgedachten en -gedrag. Plaats patiënten met een voorgeschiedenis van depressie en/of zelfmoordpogingen onder nauw toezicht.

De kans op afhankelijkheid neemt toe bij hogere doseringen, een langere gebruiksduur en bij alcohol- en/of drugsmisbruik in de voorgeschiedenis. Bij hogere dosering is er ook meer kans op anterograde amnesie.

De toediening niet plotseling staken vanwege de kans op een status epilepticus (bij epilepsiepatiënten) en verder (na langdurig gebruik) op onthoudings- of ontwenningsverschijnselen; verlaag de dosering zeer geleidelijk en, zelfs na een kortdurende behandeling.

Wees voorzichtig bij myasthenia gravis, verminderde lever- of nierfunctie, chronische pulmonale insufficiëntie, spinale of cerebrale ataxie, acute alcohol- of geneesmiddelenintoxicatie, alcohol- en/of drugsmisbruik in de voorgeschiedenis, porfyrie en bij ouderen en verzwakte patiënten.

Combinatie met andere anti-epileptica kan zijn aangewezen. Mocht generalisatie of activering van de aanvallen optreden, dan dient de toediening geleidelijk te worden gestaakt.

I.v. toediening dient langzaam te gebeuren in een vene van voldoende grootte onder voortdurende controle van ademhaling en bloeddruk. Bij een te kleine vene of te snelle injectie is er kans op tromboflebitis en trombose.

Het concentraat voor injectie bevat ethanol; bij volwassenen bedraagt dit 159 mg/dosis; dit komt overeen met 1,7 ml wijn of 4 ml bier en kan schadelijk zijn bij patiënten met een alcoholverslaving; wees daarom voorzichtig bij leveraandoening, zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven.

Het gebruik heeft grote invloed op het reactie- en concentratievermogen. Vele dagelijkse bezigheden (bv. autorijden) kunnen daarvan hinder ondervinden.

Interacties

Relevant: het metabolisme van clonazepam wordt geremd door HIV-proteaseremmers.

Niet beoordeeld: Bij gelijktijdig gebruik van carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, lamotrigine, primidon of valproïnezuur kan de plasmaconcentratie van clonazepam afnemen door een verhoogde klaring.

De concentratie van fenytoïne kan stijgen of dalen.

Bij combinatie met valproïnezuur is absence status epilepticus gemeld.

De sedatieve werking van alcohol en andere centraal-depressieve stoffen kan worden versterkt.

 

 

• ZENUWSTELSEL
• ANTI-EPILEPTICA

ANTI-EPILEPTICA

Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.

BARBITURATEN EN VERWANTE VERBINDINGEN
	Fenobarbital	N03AA02
	Primidon Mysoline	N03AA03

HYDANTOINEDERIVATEN
	Fenytoine Diphantoine, Epanutin	N03AB02

SUCCINIMIDEDERIVATEN
	Ethosuximide Ethymal, Suxilep, Petnidan, Petnimid	N03AD01

CARBOXAMIDEDERIVATEN
	Carbamazepine Tegretol	N03AF01
	Oxcarbazepine Trileptal	N03AF02
	Rufinamide Inovelon	N03AF03

VETZUURDERIVATEN
	Valproïnezuur (natriumvalproaat) Depakine, Orfiril	N03AG01
	Vigabatrine Sabril	N03AG04

OVERIGE ANTI-EPILEPTICA
	Brivaracetam Briviact	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex	N03AX24
	Felbamaat Taloxa	N03AX10
	Gabapentine Neurontin	N03AX12
	Lacosamide Vimpat	N03AX18
	Lamotrigine Lamictal	N03AX09
	Levetiracetam Keppra, Kevesy, Matever	N03AX14
	Perampanel Fycompa	N03AX22
	Pregabaline Lyrica	N03AX16
	Stiripentol Diacomit	N03AX17
	Sultiam Ospolot	N03AX03
	Topiramaat Topamax	N03AX11
	Zonisamide Zonegran	N03AX15

Referenties

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen formularium voor Kinderen, 2007
2. Landelijk Kenniscentrum Kind-enJeugdpsychiatrie (Ketelaars), Anxiolytica/hypnotica - geraadpleegd dec 2018
3. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 27-10-2022
4. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 27-10-2022
5. Smit LS et al. , Richtlijnen voor behandeling van neonatale epileptische aanvallen. , Nederlands Vlaamse Werkgroep Neonatale Neurologie van de sectie Neonatologie van de NVK en van de Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie , Nieuwe aangepaste versie juni 2012
6. Waardenburg van DA, et al., Richtlijn status epilepticus kinderen ouder dan één maand., Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Augustus 2005
7. Kutcher SP et al. , Successful clonazepam treatment of adolescents with panic disorder. , J Clin Psychopharmacol, 1988, 8(4), 299-301
8. Graae F et al. , Clonazepam in childhood anxiety disorders, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1994, 33(3), 372-6
9. Roche Nederland B.V., SPC Rivotril (RVG 06870-3) 12-10-2020, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
10. Bensch J. et al., A double-blind study of clonazepam in the treatment of therapy-resistant epilepsy in children, Dev Med Chil Neurol, 1977, 19, 335-42
11. Ishikawa A. et al., Clonazepam monotherapy for epilepsy in childhood, Brain Dev, 1985, 7, 610
12. Sugai K. et al., Seizures with clonazepam: discontinuation and suggestions for safe discontinuation rates in children, Epilepsia, 1993, 34, 1089-97
13. Mikkelsen B. et al., Clonazepam in the treatment of epilepsy. A controlled clinical trial in simple absences, bilateral massive epileptic myoclonus, and atonic seizures., , Arch Neurol, 1976, 33, 322-5
14. André M. et al., Clonazepam pharmacokinetics and therapeutic efficacy in neonatal seizures, Eur J Clin Pharmacol, 1986, 30, 585-9
15. Walson PD et al. , Clonazepam disposition in pediatric patients, Ther Drug Monit, 1996, 18(1), 1-5
16. Dreifuss FE et al. , Serum clonazepam concentrations in children with absence seizures, Neurology, 1975, 25(3), 255-8

Wijzigingen

• 18 februari 2019 11:23: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing van clonazepam bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot een wijziging van het doseeradvies voor epilepsie.

Therapeutic Drug Monitoring

https://tdm-monografie.org/monografie/clobazam-en-clonazepam

Overdosering