Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Weinig enzyminductie. Plasmaconcentratiemeting is mogelijk voor optimalisatie van therapie in bepaalde gevallen, maar wordt niet routinematig gedaan. Er is geen gevalideerde therapeutische range van de plasmaconcentratie van de metaboliet 10-hydroxycarbazepine. De range 12-30 mg/l (Rademaker) wordt het meest aangehouden, maar 7-35 mg/L (NVZA) of zelfs nog bredere ranges worden genoemd. NVZA houdt daarnaast >50 mg/l aan als een toxische concentratie.

Rey (2004) vond de volgende gemiddelde kinetische parameters van de actieve 10-monohydroxymetaboliet MHD bij kinderen van 2 tot 12 jaar.

	2-5 jaar (n=13)	6-12 jaar (n-17)
t1/2	4,8-6,7 uur	7,2-9,3 uur
tmax	3-4 uur	3-4 uur

De klaring van MHD neemt af met de toename in lichaamsgewicht van 1,45 ml/min/kg (15 kg), naar 1 ml/min/kg (35 kg) en 0,85 ml/min/kg (50 kg) bij kinderen vanaf 3 jaar (Sugiyama 2015). Bij kinderen van 2-42 maanden werd een gemiddelde klaring gevonden van 1,18 ml/min/kg (Northam 2005).
Northam 2005 vond daarnaast een verdelingsvolume van gemiddeld 1.45 L/kg.

Label dosisadvies Kinderformularium

< 6 jaar: Off-label
> 6 jaar:On-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Epilepsie

Oraal 1 maand tot 6 jaar [11] Startdosering: 10 - 20 mg/kg/dag in 2 doses. Max: 300 mg/dosis. Onderhoudsdosering: zo nodig ongeveer elke week verhogen met max. 10 mg/kg/dag tot 20 - 60 mg/kg/dag in 2 - 3 doses. Max: 60 mg/kg/dag. Overweeg de lagere startdosering voor kinderen <3 maanden en voor kinderen die geen enzyminducerende comedicatie gebruiken om toxiciteit te voorkomen. 6 jaar tot 18 jaar [2] [3] [6] [7] [8] [9] [10] Startdosering: 8 - 10 mg/kg/dag in 2 doses. Max: 300 mg/dosis. Onderhoudsdosering: zo nodig ongeveer elke week verhogen met max. 10 mg/kg/dag naar 10 - 46 mg/kg/dag in 2 - 3 doses. Max: 46mg/kg/dag, maar niet hoger dan 2,4 g/dag. In uitzonderingsgevallen kan op geleide van spiegels hoger worden gedoseerd

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Aanpassing niet nodig

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Aanpassing niet nodig

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Aanvangsdosering halveren, vervolgens dosering langzaam verhogen tot beoogd klinisch effect.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Een algemeen advies wordt niet gegeven.

Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie nemen halfwaardetijd en AUC van de farmacologisch actieve monohydroxycarbazepinemetaboliet toe. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd.
Bijwerkingen zijn onder andere vermoeidheid, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid, dubbelzien, misselijkheid en braken. Hyponatriëmie kan voorkomen als gevolg van een ADH-achtige werking. Het komt voor bij 10-25% van de patiënten. Het verloopt meestal symptoomloos, maar kan in zeldzame gevallen gepaard gaan met braken, hoofdpijn, verwardheid, neurologische stoornissen en lethargie.

Bij Dialyse

Het is onbekend of oxcarbazepine wordt verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse.

Bij intermitterende hemodialyse/continue venoveneuze hemodialyse/hemo(dia)filtratie/peritoneale dialyse: aanvangsdosering halveren, vervolgens dosering op geleide van de spiegel langzaam verhogen tot beoogd klinisch effect.

Bijwerkingen bij kinderen

Over het algemeen is het veiligheidsprofiel hetzelfde voor kinderen en volwassenen.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): vermoeidheid, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid, maag-darmstoornissen, dubbelzien.

Vaak (1-10%): toenemend gewicht, hyponatriëmie, opwinding, emotionele labiliteit, verwardheid, depressie, apathie, geheugenverlies, ataxie, concentratiestoornissen, nystagmus, tremor, huiduitslag, alopecia, visusstoornissen, vertigo, asthenie.

Soms (0,1-1%): leukopenie, toename transaminasen en/of alkalische fosfatase.

Zeer zelden (< 0,01%): overgevoeligheid, waaronder stoornissen door multi-orgaanovergevoeligheid (met aantasting van bloed- en lymfestelsel, lever, spieren en gewrichten, zenuwstelsel, nieren, longen), aritmie, AV-blok, pancreatitis en/of verhoging van lipase en/of amylase, klinisch relevante hyponatriëmie met (met klachten als aanvallen, encefalopathie, bewustzijnsdaling, verwardheid, visusstoornissen, hypothyreoïdie, braken, misselijkheid), trombocytopenie, hepatitis, angio-oedeem, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom), erythema multiforme, SLE.

Melding is gedaan van beenmergdepressie, aplastische anemie, agranulocytose, pancytopenie, neutropenie, anafylactische reacties, hypothyreoïdie, geneesmiddel geïnduceerde huiduitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), vermindering van T4, hypertensie. Symptomen die lijken op het syndroom van inadequate secretie van ADH (met klachten als lethargie, misselijkheid, duizeligheid, vermindering van serumosmolaliteit, braken, hoofdpijn, verwardheid). Spraakstoornissen. Vallen. Na langdurige behandeling: melding van verminderde minerale botdichtheid, osteopenie, osteoporose en botbreuken.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contraindicaties bij kinderen

Gebruik geen oxcarbazepine bij gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen met myoclonieën of absences, omdat ze een averechts effect kunnen hebben bij deze typen aanvallen.

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Overgevoeligheid voor eslicarbazepine

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Controleer tijdens gebruik bij kinderen de schildklier. Verergering van de aanvallen kan optreden tijdens het gebruik van oxcarbazepine, vooral bij kinderen. Ernstige huidreacties, waaronder toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom), erythema multiforme en Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) zijn ook gezien bij kinderen. Bij het optreden van ernstige huidreacties dient de behandeling te worden gestaakt.

Patiënten van Aziatische afkomst anders dan Japanse of Koreaanse afkomst met HLA-B*1502 blijken een hoog risico op Stevens-Johnson syndroom te hebben. Bij deze groep wordt geadviseerd om vóór (of direct na) start van de medicatie te genotyperen.

Tijdens het gebruik van Trileptal is het risico op verergering van aanvallen gemeld. Het risico opverergering van aanvallen wordt voornamelijk gezien bij kinderen".

Oxcarbazepine kan het Dravet syndroom verergeren [Wallace et al. (2016) en Guerrini et al (1998 and 1999)]

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Wees voorzichtig bij geleidingsstoornissen van het hart, ernstige hart- en vaatziekten, nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min; met name bij de startdosis en bij optitreren), ernstige leverfunctiestoornissen en bij ouderen. Controleer plasmaspiegels (MHD) bij mensen met een gestoorde nierfunctie.

De correlatie tussen plasmaspiegel met de klinische werkzaamheid/verdraaglijkheid en dosering is tamelijk zwak; toch kan controle van de plasmaspiegel nuttig zijn: om uit te sluiten of de behandeling mogelijk niet wordt nageleefd en bij een verwachte verandering van de MHD-klaring (bij verandering van nierfunctie, zwangerschap, interactie met leverenzym-inducerende middelen).

Bij tekenen en symptomen van overgevoeligheidsreacties waaronder multi-orgaan overgevoeligheidsreacties, toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom), erythema multiforme en Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), de behandeling staken en vervangen door een andere anti-epileptische behandeling. Oxcarbazepine niet opnieuw inzetten bij patiënten die zijn gestopt vanwege overgevoeligheidsreacties. Bij circa 25–30% van de patiënten die overgevoelig zijn voor carbamazepine treedt kruisallergie voor oxcarbazepine op.

Screen patiënten van Han-Chinese of Thaise afkomst vóór behandeling op HLA-B*1502 (met hoge resolutie 'HLA-B*1502 genotyping') vanwege een groter risico van ernstige levensbedreigende huidreacties (toxische epidermale necrolyse(TEN)/Stevens-Johnsonsyndroom); de prevalentie dragers van het HLA-B*1502-allel onder Han-Chinezen en Thai is circa 10%; bij Europeanen, Japanners en Koreanen is deze verwaarloosbaar (< 1%). Overweeg bij andere Aziatische populaties (in Maleisië en op de Filipijnen is er een hoge prevalentie van dit allel ( > 15%)) ook om te testen op HLA-B*1502.

Bij Europese en Japanse populaties en enkele etnische groepen elders in de wereld (o.a. Navajo en Sioux in VS) positief voor het HLA-A*3101-allel is er ook meer kans op het ontwikkelen van SJS, TEN, DRESS en AGEP, overgevoeligheidssyndroom (incl. maculopapuleuze huiduitslag); de gegevens zijn echter onvoldoende om een screening vooraf op HLA-A*3101 te onderbouwen.

Controle op verschijnselen van zelfmoordgedachten en -gedrag wordt aanbevolen.

Bij verergering van de aanvallen en bij enig bewijs voor het ontwikkelen van een significante beenmergdepressie, de behandeling staken.

Bepaal het natriumgehalte in het serum bij patiënten met nierafwijkingen met een lage natriumwaarde, bij gebruik van diuretica (bevordering uitscheiding natrium) en bij gebruik van NSAID's, vóór aanvang van de behandeling en daarna met regelmatige tussenpozen gedurende de eerste drie maanden.

Indien mogelijk het gebruik niet plotseling staken, maar geleidelijk verminderen vanwege mogelijke rebound-convulsies.

De orale suspensie bevat parahydroxybenzoaten, die allergische reacties kunnen veroorzaken en sorbitol dat maag-darmklachten kan geven en een licht laxerende werking heeft.

Vruchtbare vrouwen moeten tijdens gebruik, effectieve anticonceptie toepassen, bij voorkeur niet-hormonaal, bijvoorbeeld intra-uteriene implantaten.

Het gebruik kan leiden tot verminderd reactie- en concentratievermogen. Vele dagelijkse bezigheden (bv. autorijden) kunnen daarvan hinder ondervinden.

 

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Oxcarbazepine en de actieve metaboliet induceren CYP3A4, CYP3A5 en UGT. Oxcarbazepine en de actieve metaboliet remmen CYP2C19.

Relevant:
Oxcarbazepine verlaagt de concentratie van: anticonceptiva (pil, pleister, vaginale ring), ciclosporine, bepaalde HIV-middelen (bictegravir, cabotegravir, cobicistat, dolutegravir, raltegravir, rilpivirine, doravirine), bepaalde HCV-middelen (sofosbuvir, ledipasvir, velpatasvir, voxilaprevir, Elbasvir/Grazoprevir, Glecaprevir/Pibrentasvir), lamotrigine, letermovir, levonorgestrel (als noodanticonceptie), perampanel, quetiapine, thyreomimetica en ulipristal.

Overig effect: bij combinatie met thiaziden of lisdiuretica kan hyponatriëmie optreden.

Niet relevant:
Afname oxcarbazepine: de concentratie van de actieve metaboliet daalt door rifampicine.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met risperidon.

Niet beoordeeld:
Carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne kunnen de concentratie van de actieve metaboliet met 30-40% verlagen, valproïnezuur kan de concentratie van de actieve metaboliet met ong. 20% verlagen.

De concentratie van carbamazepine kan dalen, de concentratie van carbamazepine-epoxide, fenobarbital en fenytoïne kan stijgen. Verlaging van de dosering van fenytoïne kan nodig zijn bij een oxcarbazepinedosering van 1200 mg per dag, bij deze dosering kan de fenytoïneconcentratie met ong. 40% toenemen.

Bij combinatie met lithium kan het risico op neurotoxiciteit zijn verhoogd.

BARBITURATEN EN VERWANTE VERBINDINGEN
	Fenobarbital	N03AA02
	Primidon Mysoline	N03AA03

HYDANTOINEDERIVATEN
	Fenytoine Diphantoine, Epanutin	N03AB02

SUCCINIMIDEDERIVATEN
	Ethosuximide Ethymal	N03AD01

BENZODIAZEPINEDERIVATEN
	Clonazepam Rivotril	N03AE01

CARBOXAMIDEDERIVATEN
	Carbamazepine Tegretol	N03AF01
	Rufinamide Inovelon	N03AF03

VETZUURDERIVATEN
	Valproïnezuur (natriumvalproaat) Depakine, Orfiril	N03AG01
	Vigabatrine Sabril	N03AG04

OVERIGE ANTI-EPILEPTICA
	Brivaracetam Briviact	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex	N03AX24
	Felbamaat Taloxa	N03AX10
	Fenfluramine Fintepla	N03AX26
	Gabapentine Neurontin	N03AX12
	Lacosamide Vimpat	N03AX18
	Lamotrigine Lamictal	N03AX09
	Levetiracetam Keppra, Kevesy, Matever	N03AX14
	Perampanel Fycompa	N03AX22
	Pregabaline Lyrica	N03AX16
	Stiripentol Diacomit	N03AX17
	Sultiam Ospolot	N03AX03
	Topiramaat Topamax	N03AX11
	Zonisamide Zonegran	N03AX15

Referenties

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
2. Informatorium Medicamentorum, (Interacties, verminderde nierfunctie), Geraadpleegd 12-8-2021
3. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 09 dec 2019
4. Novartis, SmPC Trileptal 150mg/300mg/600mg Filmtabletten (47357.00.00), 04/2018
5. Norvatis, SmPC Trileptal 60mg/ml Suspension zum Einnehmen (51794.00.00), 04/2018
6. Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & anti-epileptica, 09 juli 2015
7. Nederlandse Vereniging voor ZiekenhuisApothekers, TDM monografie oxcarbazepine, 2014
8. Novartis Pharma B.V., SmPC Trileptal (RVG 24750- 24752) 16-11-2018, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
9. Donati, F. et al., The cognitive effects of oxcarbazepine versus carbamazepine or valproate in newly diagnosed children with partial seizures., Seizure, 2007, 16(8), 670-9
10. Glauser, T. A. et al. , Adjunctive therapy with oxcarbazepine in children with partial seizures. The Oxcarbazepine Pediatric Study Group., Neurology, 2000, 54(12), 2237-44
11. Guerreiro, M. M. et al., A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in children and adolescents with epilepsy., Epilepsy Res, 1997, 27(3), 205-13
12. Pina-Garza, J. E. et al, Oxcarbazepine adjunctive therapy in infants and young children with partial seizures, Neurology, 2005, 65(9), 1370-5
13. Guerrini R. et al, Antileptic Drug-induced Worsening of Seizures in Children, Epilepsia, 1998, 39(suppl.3), SZ-SIO
14. Wallace A. et al, Pharmacotherapy for Dravet syndrome, Pediatr. Drugs, 2016, Jun;18(3), 197-208
15. Coppola, G. et al. , Levetiracetam or oxcarbazepine as monotherapy in newly diagnosed benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes (BECTS): an open-label, parallel group trial., Brain Dev, 2007, 29(5), 281-4

Wijzigingen

• 16 juni 2021 13:44: De doseerrange voor kinderen 1 mnd-6 jaar is aangepast op basis van veranderde farmacokinetiek: jongere kinderen (tot 4 jaar) hebben doorgaans hogere doseringen nodig obv verhoogde klaring, in het bijzonder bij enzyminducerende comedicatie). BIj jongere kinderen en ZONDER enzyminducerende comedicatie is juist een dosering aan de onderkant van de range nodig.
• 20 oktober 2020 12:49: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van oxcarbazepine bij kinderen is beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van farmacokinetische gegevens, de aanpassing van het doseeradvies en een toevoeging van een waarschuwing bij toepassing van oxcarbazepine bij patienten van aziatische afkomst (anders dan Japans of Koreaans)
• 16 november 2017 16:44: Classificatie epileptische aandoeningen is veranderd (www.epilepsie.neurologie.nl). Carbamazepine gecontraindiceerd bij gegeneraliseerde aanvallen.