Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

De volgende mediane (range) farmacokinetische gegevens bij neonaten zijn gevonden na intraveneuze toediening (Lima-Rogel et al. 2018, Merhar et al. 2011, Sharpe et al. 2012):

t½ (uur)	Cl (ml/min/kg)	Vd (l/kg)
8.9-16.5 (3.2-32.7)	0.65-1.33 (0.2-2.89)	0.65-0.98 (0.37-1.26)

De volgende farmacokinetische gegevens bij kinderen zijn gevonden na orale toediening:

	Cmax	Tmax	t½	Cl	Vd	Referentie
2 mnd- 4 jr	20 mg/kg/dag: 31.3 ± 6.7 microg./ml	1.4 uur	5,3 uur	1,5 ml/min/kg	0.6 ± 0.1 l/kg	(Glauser et al. 2007)
4-12 jr	20 mg/kg/dag: 24.8-25.8 microg./ml	0,5-2,3 uur	5-7 uur	1,1-1,4 ml/min/kg	0.7 ± 0.2 l/kg	(Chhun et al. 2009, Fountain et al. 2007, Pellock et al. 2001)
> 12 jr	2000 mg/dag: 43 microg./ml	1,3 uur	-	-	0,5-0,7 l/kg	(UCB Pharma SA 2018b)
> 18jr	2000 mg/dag: 43 microg./ml	1,3 uur	7±1 uur	0,96 ml/min/kg	0,5-0,7 l/kg	(UCB Pharma SA 2018b)

Label dosisadvies Kinderformularium

Epilepsie monotherapie:
<16 jr: off-label
≥16 jr: on-label
Epilepsie als adjuvans:
<6 mnd: off-label
≥6 mnd: on-label, doses >60 mg/kg/dag: off-label
Neonatale epileptische aanvallen: off-label
Status epilepticus: off-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Epilepsie

Oraal 1 maand tot 18 jaar [3] [4] [10] [18] [22] [31] [35] Startdosering: 10 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: ophogen tot 20 - 40 mg/kg/dag in 2 doses. Max: 60mg/kg/dag, maar niet hoger dan 3.000 mg/dag. Intraveneus 1 maand tot 18 jaar [1] [30] [32] [35] Startdosering: 10 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: Ophogen tot 20 - 40 mg/kg/dag in 2 doses. Max: 60mg/kg/dag, maar niet hoger dan 3.000 mg/dag.

Neonatale epileptische aanvallen

Oraal Premature neonaten Zwangerschapsduur < 36 weken [13] [26] [29] Startdosering: Met en zonder hypothermie: 20 mg/kg/dosis, zo nodig maximaal 2 x herhalen met tenminste 10 min tussentijd. Onderhoudsdosering: 20 - 40 mg/kg/dag in 2 doses. Max: 60 mg/kg/dag. Indien aanvalsvrij: geen voortzetting van anti-epileptica na de acute fase (asfyxie) tenzij er structurele afwijkingen op MRI zijn of bij een genetische oorzaak. A terme neonaten Zwangerschapsduur ≥ 36 weken [13] [24] [26] [29] Startdosering: Met en zonder hypothermie: 20 mg/kg/dosis, zo nodig maximaal 2 x herhalen met tenminste 10 min tussentijd. Onderhoudsdosering: Startdosering zo nodig met stappen van 10 mg/kg per 3 dagen ophogen naar:  20 - 40 mg/kg/dag in 2 doses. Max: 60 mg/kg/dag. Indien aanvalsvrij: geen voortzetting van anti-epileptica na de acute fase (asfyxie) tenzij er structurele afwijkingen op MRI zijn of bij een genetische oorzaak. Intraveneus Premature neonaten: Zwangerschapsduur < 36 weken [2] [8] [17] [24] [25] [28] [29] [37] Startdosering: Met en zonder hypothermie: 20 mg/kg/dosis, zo nodig maximaal 2 x herhalen met tenminste 10 min tussentijd. Onderhoudsdosering: 20 - 40 mg/kg/dag in 2 doses. Max: 60 mg/kg/dag. In de literatuur worden ook hogere onderhoudsdoseringen gegeven, tot wel 100 mg/kg/dag [Abend et al. 2011, Shin et al. 2017, Venkatesan et al. 2017] Indien aanvalsvrij: geen voortzetting van anti-epileptica na de acute fase (asfyxie) tenzij er structurele afwijkingen op MRI zijn of bij een genetische oorzaak. A terme neonaten Zwangerschapsduur ≥ 36 weken [2] [8] [17] [24] [25] [28] [29] [37] Startdosering: Met en zonder hypothermie: 20 mg/kg/dosis, zo nodig maximaal 2 x herhalen met tenminste 10 min tussentijd. Onderhoudsdosering: 20 - 40 mg/kg/dag in 2 doses. Max: 60 mg/kg/dag. In de literatuur worden ook hogere onderhoudsdoseringen gegeven, tot wel 100 mg/kg/dag [Abend et al. 2011, Shin et al. 2017, Venkatesan et al. 2017] Indien aanvalsvrij: geen voortzetting van anti-epileptica na de acute fase (asfyxie) tenzij er structurele afwijkingen op MRI zijn of bij een genetische oorzaak.

Persisterende status epilepticus
Intraveneus 1 maand tot 18 jaar [6] [7] [15] [36] 40 mg/kg/dosis in 8 minuten inlopen.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

66 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

33 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie neemt de renale klaring van levetiracetam af en is de halfwaardetijd verlengd. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd.

Dosisgerelateerde bijwerkingen zijn onder andere slaperigheid, asthenie, hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, amnesie, ataxie, depressie, abnormaal gedrag, verwardheid, geïrriteerdheid, emotionele labiliteit, agressie, nervositeit, hallucinatie en dubbelzien.

Bij Dialyse

HD: oplaaddosis 150% normale startdosis, maximale keerdosis 67%, doseerinterval 24 uur; na dialyse een supplementaire dosis van 50-100% normale startdosis

CVVH: startdosering 100%, maximale keerdosis 67%, doseerinterval 12 uur

Bijwerkingen bij kinderen

Bij kinderen komen gedrags- en psychiatrische bijwerkingen vaker voor. Bij kinderen van 1 maand tot 4 jaar met name: irritatie, afwijkende coördinatie. Bij kinderen van 4–16 jaar: braken, agitatie, stemmingswisselingen, afwijkend gedrag, lethargie en agressie.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): nasofaryngitis, hoofdpijn, slaperigheid.

Vaak (1-10%): anorexie (meer kans in combinatie met topiramaat), depressie, angst, vijandigheid, agressie, insomnia, zenuwachtigheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, convulsie, tremor, evenwichtsstoornis, diarree, misselijkheid, dyspepsie, braken, vertigo, hoest, huiduitslag, asthenie, vermoeidheid.

Soms (0,1–1%): trombocytopenie, leukopenie, gewichtsverandering, boosheid, verwarring, hallucinaties, psychotische stoornis, suïcide(poging), suïcidale gedachten, agitatie, emotionele labiliteit, amnesie, geheugenstoornis, ataxie, paresthesie, aandachtstoornis, diplopie, wazig zien, afwijkende leverfunctietest, jeuk, alopecia. Spierpijn, -zwakte, toevallig letsel.

Zelden (0,01–0,1%): infecties, neutropenie, pancytopenie, agranulocytose, geneesmiddelgerelateerde eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), overgevoeligheid (waaronder angio-oedeem en anafylaxie), suïcide, persoonlijkheidsstoornis, abnormaal denken, hyperkinesie, choreoathetose, dyskinesie, pancreatitis, leverfalen, hepatitis, acuut nierletsel, toxische epidermale necrolyse Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, rabdomyolyse, verhoogd creatinekinase in bloed.

Verder: encefalopathie in het begin van de behandeling (na staken reversibel).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Overgevoeligheid voor pyrrolidonderivaten

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij staken van de behandeling levetiracetam langzaam afbouwen: in stappen van maximaal tweemaal per dag 10 mg/kg iedere twee weken.

Na te streven dalspiegel bij kinderen vanaf 1 maand oud (NVZA 2014): 5-25 mg/l

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Bij patiënten met aanzienlijke zwakte, pyrexie, recidieve infecties of stollingsstoornissen wordt een volledige telling van het aantal bloedcellen aangeraden.

Bij staken van de behandeling levetiracetam langzaam afbouwen: zie onder dosering. Na het succesvol instellen op levetiracetam kon in een studie het gebruik van andere anti-epileptica bij een beperkt aantal patiënten worden gestaakt. Tijdens behandeling controle op tekenen van suïcidale gedachten en -gedrag overwegen.

Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie, eerst de nierfunctie bepalen alvorens de dosering vast te stellen.

Bij kinderen zijn er geen aanwijzingen voor invloed op de groei en de puberteit; de langetermijngevolgen op leren, groei, endocriene functie, puberteit en vruchtbaarheid zijn echter niet bekend. Over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 1 jaar zijn weinig gegevens beschikbaar. Bij kinderen jonger dan 4 jaar is de veiligheid en de werkzaamheid van het concentraat voor oplossing voor infusie niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid als monotherapie is niet vastgesteld voor kinderen jonger dan 16 jaar.

Het gebruik heeft geringe tot matige invloed op het reactie- en concentratievermogen. Door verschillen in gevoeligheid kunnen sommige patiënten daarvan hinder ondervinden bij dagelijkse bezigheden (bv. autorijden).

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Levetiracetam heeft geen enzyminducerend of enzymremmend effect.

Relevant: de plasmaconcentratie van methotrexaat kan stijgen, dit is gemeld voor 'high dose' methotrexaat.

BARBITURATEN EN VERWANTE VERBINDINGEN
	Fenobarbital	N03AA02
	Primidon Mysoline	N03AA03

HYDANTOINEDERIVATEN
	Fenytoine Diphantoine, Epanutin	N03AB02

SUCCINIMIDEDERIVATEN
	Ethosuximide Ethymal	N03AD01

BENZODIAZEPINEDERIVATEN
	Clonazepam Rivotril	N03AE01

CARBOXAMIDEDERIVATEN
	Carbamazepine Tegretol	N03AF01
	Oxcarbazepine Trileptal	N03AF02
	Rufinamide Inovelon	N03AF03

VETZUURDERIVATEN
	Valproïnezuur (natriumvalproaat) Depakine, Orfiril	N03AG01
	Vigabatrine Sabril	N03AG04

OVERIGE ANTI-EPILEPTICA
	Brivaracetam Briviact	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex	N03AX24
	Felbamaat Taloxa	N03AX10
	Fenfluramine Fintepla	N03AX26
	Gabapentine Neurontin	N03AX12
	Lacosamide Vimpat	N03AX18
	Lamotrigine Lamictal	N03AX09
	Perampanel Fycompa	N03AX22
	Pregabaline Lyrica	N03AX16
	Stiripentol Diacomit	N03AX17
	Sultiam Ospolot	N03AX03
	Topiramaat Topamax	N03AX11
	Zonisamide Zonegran	N03AX15

Referenties

1. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 09-04-2019
2. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 09-04-2019
3. UCB Pharma BV, SPC Keppra EU/1/00/146/001-005 en EU/1/00/146/029 (18-03-2021), www.ema.europa.eu, http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/keppra/emea-combined-h277nl.pdf
4. Abend, N. S. et al, Levetiracetam for treatment of neonatal seizures, J Child Neurol, 2011, 26(4), 465-70
5. Arican, P. et al , Levetiracetam monotherapy for the treatment of infants with epilepsy., Seizure, 2018, 53, 73-77
6. Berkovic, S. F., et al, Placebo-controlled study of levetiracetam in idiopathic generalized epilepsy., Neurology , 2007, 69(18), 1751-60
7. Chhun, S., et al, Population pharmacokinetics of levetiracetam and dosing recommendation in children with epilepsy., Epilepsia , 2009, 50(5), 1150-7
8. Cock, H. R. , Established status epilepticus treatment trial (ESETT)., Epilepsia , 2011, 52 Suppl 8, 50-2
9. Dalziel, S. R., et al , A multicentre randomised controlled trial of levetiracetam versus phenytoin for convulsive status epilepticus in children (protocol): Convulsive Status Epilepticus Paediatric Trial (ConSEPT) - a PREDICT study, BMC Pediatr, 2017, 17(1), 152
10. Falsaperla, R., et al, Levetiracetam in Neonatal Seizures as First-line Treatment: A Prospective Study., J Pediatr Neurosci , 2017, 12(1), 24-28
11. Fountain, N. B., et al. ", Prospective assessment of levetiracetam pharmacokinetics during dose escalation in 4- to 12-year-old children with partial-onset seizures on concomitant carbamazepine or valproate, Epilepsy Res , 2007, 74(1), 60-9
12. Glauser, T. A., et al, Double-blind placebo-controlled trial of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures., Neurology, 2006, 66(11), 1654-60
13. Glauser, T. A. et al, Pharmacokinetics of levetiracetam in infants and young children with epilepsy, Epilepsia, 2007, 48(7), 1117-22
14. Glauser, T. A., et al, Efficacy and safety of levetiracetam in children with partial seizures: an open-label trial., Epilepsia, 2002, 43(5), 518-24
15. Han, J. Y., et al, Efficacy of levetiracetam for neonatal seizures in preterm infants, BMC Pediatr , 2018, 18(1), 131
16. Lima-Rogel, V. et al, Population pharmacokinetics of levetiracetam in neonates with seizures, J Clin Pharm Ther, 2018, 43(3), 422-429
17. Lyttle, M. D. et al, Emergency treatment with levetiracetam or phenytoin in status epilepticus in children-the EcLiPSE study: study protocol for a randomised controlled trial. , Trials, 2017, 18(1), 283
18. Merhar, S. L. et al, Pharmacokinetics of levetiracetam in neonates with seizures, J Pediatr, 2011, 159(1), 152-154.e3
19. Neininger, M.P. et al, Use of Levetiracetam in Neonates in Clinical Practice: A Retrospective Study at a German University Hospital, Neuropediatrics , 2015, 46(5), 329-34
20. Noachtar, S. et al, Levetiracetam for the treatment of idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures., Neurology , 2008, 70(8), 607-16
21. NVN., Richtlijn epilepsie; epilepsiesyndromen (bij kinderen) & anti-epileptica, 2015
22. NVZA., TDM monografie levetiracetam, 2014
23. Pellock, J.M. et al , Pharmacokinetic study of levetiracetam in children, Epilepsia, 2001, 42(12), 1574-9
24. Pina-Garza, J.E. et al, Adjunctive levetiracetam in infants and young children with refractory partial-onset seizures, Epilepsia, 2009, 50(5), 1141-9
25. Rakshasbhuvankar, A. et al, Intravenous levetiracetam for treatment of neonatal seizures." , J Clin Neurosci , 2013, 20(8), 1165-7
26. Ramantani, G. et al, Levetiracetam: safety and efficacy in neonatal seizures, Eur J Paediatr Neurol, 2011, 15(1), 1-7
27. Rao, L.M. et al, A comparison of levetiracetam and phenobarbital for the treatment of neonatal seizures associated with hypoxic-ischemic encephalopathy, Epilepsy Behav, 2018, 88, 212-217
28. Sedighi, M. et al, Efficacy and safety of levetiracetam in the management of seizures in neonates, Neurosciences (Riyadh), 2016, 21(3), 232-5
29. Sharpe, C.M. et al, A seven-day study of the pharmacokinetics of intravenous levetiracetam in neonates: marked changes in pharmacokinetics occur during the first week of life, Pediatr Res, 2012, 72(1), 73-9
30. Shin, J.W. et al, Experience and pharmacokinetics of Levetiracetam in Korean neonates with neonatal seizures, Korean J Pediatr, 2017, 60(2), 50-54
31. Nederlands Vlaamse Werkgroep Neonatale Neurologie van de Sectie Neonatologie van de NVK en van de Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie, Richtlijn voor behandeling van neonatale epileptische aanvallen bij de prematuur, à terme neonaat zonder of met therapeutische hypothermie, 2018
32. Snoeck, E. et al, Modeling and simulation of intravenous levetiracetam pharmacokinetic profiles in children to evaluate dose adaptation rules, Epilepsy Res , 2007, 76(2), 140-7
33. Toublanc, N. et al, Retrospective population pharmacokinetic analysis of levetiracetam in children and adolescents with epilepsy: dosing recommendations, Clin Pharmacokinet , 2008, 47(5), 333-41
34. UCB Pharma SA. , SPC Keppra intraveneus (EU/1/00/146/030) 01-06-2018, www.ema.europa.eu
35. UCB Pharma SA. , SPC Keppra oraal (EU/1/00/146/027) 03-07-2019, www.ema.europa.eu
36. Venkatesan, C. et al, Levetiracetam for the Treatment of Seizures in Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy., J Child Neurol , 2017, 32(2), 210-14
37. Weijenberg, A. et al, Levetiracetam Monotherapy in Children with Epilepsy: A Systematic Review., CNS Drugs , 2015, 29(5), 371-82
38. Wheless, J.W. et al, Rapid infusion of a loading dose of intravenous levetiracetam with minimal dilution: a safety study, J Child Neurol, 2009, 24(8), 946-51
39. Yau, M.L. et al, Response of levetiracetam in neonatal seizures, World J Clin Pediatr, 2015, 4(3), 45-9

Wijzigingen

• 26 maart 2021 15:11: Aan de onderhoudsdosering bij neonatale epileptische aanvallen is een verduidelijking ten aanzien van de titratie toegevoegd.
• 05 januari 2021 13:09: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van levetiracetam bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot een aanpassing van het doseeradvies bij neonaten, de toevoeging van PK data en de toevoeging van bijwerkingen bij kinderen.
• 10 juli 2018 16:36: PK data toegevoegd obv SmPC
• 09 januari 2018 14:03: Indicatie persisterende status epilepticus toegevoegd obv NVK richtlijn
• 09 december 2016 11:43: LET OP: Door gebruik van een orale doseerspuit met verkeerd volume zijn onbedoelde overdoseringen bij kinderen voorgekomen. Let bij het afleveren van levetiracetam drank 100 mg/ml op het afleveren van de juiste orale doseerspuit (zie beschikbare toedieningsvormen) Bron: DHPC