Label dosisadvies Kinderformularium

Monotherapie: On-label
Adjuvante therapie: On-label
Migraine: off-label

Toon SmPC tekst

Eigenschappen

Farmacokinetiek

De farmacokinetiek van topiramaat bij kinderen is lineair, net als bij volwassenen die adjuvante therapie ontvangen. De klaring is onafhankelijk van de dosis en steady-state-plasmaconcentraties die dosisgerelateerd stijgen. Bij kinderen is de klaring echter sterker en de eliminatiehalfwaardetijd korter. Derhalve kan de plasmaconcentratie van topiramaat bij dezelfde mg/kg-dosis bij kinderen lager zijn dan bij volwassenen. Net als bij volwassenen verlagen enzyminducerende anti-epileptica de steady-state-plasmaconcentraties.

Rosenfeld et al. 1999 vond een tmax van 1-3 uur en de volgende halfwaardetijden bij een dosering van 3-9 mg/kg/dag:

Leeftijd	n=	t1/2
4-7 jaar	11	7,7-8 uur
8-11 jaar	12	11,3-11,7 uur
12-17 jaar	12	12,3-12,8 uur

Ferrari et al. 2003 vond de volgende klaring:

Leeftijd	n	Gemiddelde dosering	Cl/F
< 10 jaar	14	6,5±2,2 mg/kg/dag	112±82 ml/kg/uur
10-15 jaar	11	7,2±2,0 mg/kg/dag	66±22 ml/kg/uur
16-30 jaar	17	4,7±1,9 mg/kg/dag	42±16 ml/kg/uur

Doseringen

Epilepsie, adjuvante therapie
Oraal 2 jaar tot 18 jaar [4] Startdosering: 1 - 3 mg/kg/dag in 1 dosis gedurende 1 week.. Onderhoudsdosering: elke 1-2 weken ophogen met stappen van 1-3 mg/kg/dag tot 5 - 9 mg/kg/dag in 2 doses. Max: 400 mg/dag. Titreren tot de laagst mogelijke effectieve dosis.

Epilepsie, monotherapie
Oraal 6 jaar tot 18 jaar [4] Startdosering: 0,5 - 1 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: elke 1-2 weken ophogen met stappen van 0,5-1 mg/kg/dag in 2 doses tot ongeveer 2 mg/kg/dag in 2 doses. (ongeveer 100 mg/dag).

Migraine profylaxe

Oraal 12 jaar tot 18 jaar [1] [5] [6] [7] [9] [10] [11] [13] [14] [15] Startdosering: 25 mg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: elke 1-2 weken ophogen met stappen van 25 mg/dag tot 50 - 200 mg/dag in 2 doses. Max: 200 mg/dag. Gebruikelijke onderhoudsdosering: 100-200 mg/dag Alleen bij ernstige aanvallen of wanneer gedurende meer dan 3 maanden meer dan 2 aanvallen per maand optreden, kan worden overgegaan tot medicamenteuze profylaxe. Deze dient maximaal 6 maanden gegeven te worden, waarna men kan pogen de medicatie uit te sluipen. Uit de studie van Powers (2017) blijkt dat de werkzaamheid van topiramaat bij migraine profylaxe niet effectiever is t.o.v. placebo. Desondanks menen experts dat in individuele gevallen behandeling met topiramaat overwogen kan worden.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Geen aanpassing nodig.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50% van normale keerdosis voor zowel het titratieschema als de onderhoudsdosering.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

50% van normale keerdosis voor zowel het titratieschema als de onderhoudsdosering.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie nemen halfwaardetijd en AUC van topiramaat toe. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd.

• ZENUWSTELSEL
• ANTI-EPILEPTICA

ANTI-EPILEPTICA

BARBITURATEN EN VERWANTE VERBINDINGEN
	Fenobarbital	N03AA02
	Primidon Mysoline	N03AA03

HYDANTOINEDERIVATEN
	Fenytoine Diphantoine, Epanutin	N03AB02

SUCCINIMIDEDERIVATEN
	Ethosuximide Ethymal, Suxilep, Petnidan, Petnimid	N03AD01

BENZODIAZEPINEDERIVATEN
	Clonazepam Rivotril	N03AE01

CARBOXAMIDEDERIVATEN
	Carbamazepine Tegretol	N03AF01
	Oxcarbazepine Trileptal	N03AF02
	Rufinamide Inovelon	N03AF03

VETZUURDERIVATEN
	Valproïnezuur (natriumvalproaat) Depakine, Orfiril	N03AG01
	Vigabatrine Sabril	N03AG04

OVERIGE ANTI-EPILEPTICA
	Brivaracetam Briviact	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex	N03AX24
	Felbamaat Taloxa	N03AX10
	Gabapentine Neurontin	N03AX12
	Lacosamide Vimpat	N03AX18
	Lamotrigine Lamictal	N03AX09
	Levetiracetam Keppra, Kevesy, Matever	N03AX14
	Perampanel Fycompa	N03AX22
	Pregabaline Lyrica	N03AX16
	Stiripentol Diacomit	N03AX17
	Sultiam Ospolot	N03AX03
	Zonisamide Zonegran	N03AX15

Bijwerkingen bij kinderen

Bijwerkingen die bij kinderen vaker (≥ 2×) zijn gemeld dan bij volwassenen: veranderde eetlust, hyperchloremische acidose, hypokaliëmie, afwijkend gedrag, agressie, apathie, slaapstoornissen, suïcidaal gedrag, aandachtsstoornis, lethargie, toegenomen traanvorming, sinusbradycardie, gestoorde gang.

Bijwerkingen die alleen bij kinderen zijn gemeld: eosinofilie, psychomotorische hyperactiviteit, vertigo, braken, hyperthermie, koorts, moeite met leren.

 

Bijwerkingen algemeen

Bij snelle titratie en hoge begindosering kunnen meer bijwerkingen optreden.

Zeer vaak (> 10%): gewichtsverlies, duizeligheid, vermoeidheid, paresthesie, slaperigheid, misselijkheid, diarree, nasofaryngitis, depressie.

Vaak (1-10%): toegenomen gewicht, anemie, amnesie, cognitieve problemen, nystagmus, smaakveranderingen, tremor, convulsie, psychomotorische vertraging, coördinatiestoornis, sedatie, hypersensitiviteit, moeilijk op woorden kunnen komen, verwardheid, agitatie, angst, stemmingswisselingen, agressie, hoofdpijn, dubbelzien, visusstoornis, vertigo, tinnitus, oorpijn, epistaxis, dyspneu, rinorroe, hoesten, braken, obstipatie, buikpijn, gastritis, droge mond, nefrolithiase, pollakisurie, dysurie, alopecia, jeuk, huiduitslag, spierspasmen, -pijn, gewrichtspijn, anorexie, koorts, asthenie, botpijn, allergische reactie, purpura.

Soms (0,1-1%): kristallen in urine, stijging van leverenzymwaarden, bradycardie, hartkloppingen, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie, eosinofilie, spraakstoornis, kwijlen, afasie, hypersomnie, perifere neuropathie, dystonie, droog oog, fotofobie, blefarospasme, toegenomen traanvorming, doofheid, pancreatitis, bloedend tandvlees, urine-incontinentie, anhidrose, gelaatzwelling, gewrichtszwelling, metabole acidose, hypokaliëmie, (orthostatische) hypotensie, hyperthermie, dorst, erectiestoornis, seksuele disfunctie, hallucinaties, psychotische symptomen, zelfmoordneiging, -poging, -gedachten, apathie, euforie, hypokinesie, stupor, folliculitis.

Zelden (0,01-0,1%): verlaagde serumbicarbonaatspiegel, neutropenie, hyperchloremische acidose, hyperammoniëmie, hyperammoniëmische encefalopathie, hyperesthesie, tijdelijke (nacht)blindheid, glaucoom, flikkerscotoom, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, Raynaudfenomeen, hepatitis, leverfalen, (hypo)manie, paniekstoornis.

Verder: allergisch oedeem, gesloten-kamerhoekglaucoom, maculopathie, gestoorde oogbeweging, conjunctivaal oedeem, toxische epidermale necrolyse.

 

 

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen

Voor migraineprofylaxe: vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij symptomen van metabole acidose (Kussmaul-ademhaling, dyspneu, anorexie, misselijkheid, braken, extreme vermoeidheid, tachycardie of aritmie) en eventueel bij aandoeningen of behandelingen die vatbaar maken voor metabole acidose (als nierziekten, status epilepticus, diarree, operatie, ketogeen dieet) is tijdens behandeling bepaling van serumbicarbonaatwaarden aanbevolen. Chronische metabole acidose bij kinderen kan osteomalacie veroorzaken en het groeitempo verlagen. De effecten op de groei en botgerelateerde gevolgen zijn echter niet systematisch onderzocht.

Voldoende vochtinname wordt aanbevolen om het risico van nierstenen te verkleinen en de kans op warmtegerelateerde bijwerkingen te verminderen. Met name bij jonge kinderen is bij hoge temperatuur verminderd zweten en hyperthermie gemeld.

Bij volwassenen zijn er meldingen van achteruitgang van het cognitief functioneren, wat het nodig maakte de dosis te verlagen of te stoppen; bij kinderen zijn er nog onvoldoende gegevens op dit vlak.

Behandeling niet abrupt staken, maar langzaam uitsluipen in 2-8 weken. [SmPC] 

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Controle op verschijnselen van zelfmoordgedachten en -gedrag wordt aanbevolen.

Voorzichtigheid is geboden bij matig tot ernstig verminderde nierfunctie of predispositie voor nierstenen, een voorgeschiedenis van oogaandoeningen en bij een leverfunctiestoornis.  Bij optreden van secundair gesloten kamerhoekglaucoom topiramaat zo snel mogelijk afbouwen en maatregelen treffen om de oogboldruk te verlagen. Bij optreden van defecten in het gezichtsveld, overwegen de behandeling te staken.

Voer bij vruchtbare vrouwen vóór de start van de behandeling een zwangerschapstest uit. Informeer de vrouw op de risico's van topiramaat tijdens zwangerschap en de noodzaak van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling.

Bij langdurig gebruik is regelmatige controle op gewichtsverlies aangewezen; bij klinisch significant gewichtsverlies, verhoogde voedselinname of dieetsupplement overwegen.

Bij symptomen van metabole acidose (Kussmaul-ademhaling, dyspneu, anorexie, misselijkheid, braken, extreme vermoeidheid, tachycardie of aritmie) en eventueel bij aandoeningen of behandelingen die vatbaar maken voor metabole acidose (als nierziekten, status epilepticus, diarree, operatie, ketogeen dieet) is tijdens behandeling bepaling van serumbicarbonaatwaarden aanbevolen. Bij aanhouden van metabole acidose overwegen de dosering te verlagen of de behandeling te staken. Chronische metabole acidose bij kinderen kan osteomalacie veroorzaken en het groeitempo verlagen. De effecten op de groei en botgerelateerde gevolgen zijn echter niet systematisch onderzocht.

Bepaal de ammoniumspiegel bij patiënten die onverklaarbare lethargie of veranderingen in mentale status ontwikkelen en overweeg hyperammoniëmische encefalopathie; de kans op hyperammoniëmie is dosisgerelateerd en treedt vaker op bij comedicatie met valproïnezuur.

Het gebruik niet plotseling staken, maar geleidelijk afbouwen.

Het gebruik kan leiden tot verminderd reactie- en concentratievermogen. Vele dagelijkse bezigheden (bv. deelname aan het verkeer) kunnen daarvan hinder ondervinden.

 

Interacties

Topiramaat induceert CYP3A4 en is substraat voor CYP3A4.

Relevant:
Afname topiramaat: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren en etravirine.

Topiramaat induceert het metabolisme van: de betrouwbaarheid van anticonceptiva met ethinylestradiol (oraal, vaginaal, transdermaal) kan afnemen.

Overig effect: de lithiumconcentratie stijgt.

Niet relevant: bij combinatie met valproïnezuur is encefalopathie gemeld.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met risperidon en zonisamide.

Niet beoordeeld: hydrochloorthiazide verhoogt de AUC van topiramaat met ong. 29%.

De AUC van metformine kan met ong. 25% toenemen.

De AUC van nortriptyline stijgt met ong. 20%.

De AUC van de actieve metaboliet van haloperidol stijgt met ong. 31%.

De AUC van de actieve hydroxymetaboliet van pioglitazon daalt met ong. 16% en van de actieve ketometaboliet met ong. 60%.

De AUC van glibenclamide kan met ong. 25% afnemen.

De AUC van diltiazem en desacetyldiltiazem kan met ong. 25% resp. ong. 18% afnemen; bij combinatie kan de AUC van topiramaat met ong. 20% toenemen.

De AUC van flunarizine neemt met ong. 16% toe.

Bij combinatie met warfarine kan de protrombinetijd/INR afnemen.

Referenties

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 30 jan 2020
3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties, verminderde nierfunctie), Geraadpleegd 30 jan 2020
4. Janssen-Cilag BV, SPC Topamax (RVG 24165, 24167, 24168) 5 nov 2020, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
5. Le K, et al., Is topiramate effective for migraine prevention in patients less than 18 years of age? A meta-analysis of randomized controlled trials., J Headache Pain, 2017, 18(1), 69
6. Powers SW, et. al, Trial of Amitriptyline, Topiramate, and Placebo for Pediatric Migraine, NEJM, 2017, 376(2), 115-24
7. Rascher, W. , Summary: Negative assessment by the off-label expert group of the BfArM (Federal Institute for drugs and medical deviceds), Topiramate in migraine prophylaxis in children and adolescents, 19-09-2019
8. Ferrari, A.R. et al, Influence of dosage, age, and co-medication on plasma topiramate concentrations in children and adults with severe epilepsy and preliminary observations on correlations with clinical response., Ther Drug Monit 25 (6):700-8., 2003, 25(6), 700-8
9. Lewis, D. et al, A double-blind, dose comparison study of topiramate for prophylaxis of basilar-type migraine in children: a pilot study., Headache, 2007, 10, 1409-17
10. Lewis, D. et al, Randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of topiramate for migraine prevention in pediatric subjects 12 to 17 years of age., Pediatrics, 2009, 123(3), 924-34
11. Nederlande Vereniging voor Neurologie, Medicamenteuze behandeling van migraine, medicatie-overgebruikshoofdpijn en spanningshoofdpijn, 2017
12. Rosenfeld, W.E. et al, A study of topiramate pharmacokinetics and tolerability in children with epilepsy, Pediatr Neurol , 1999, 20(5), 339-44
13. Szperka, C. L. et al, Pharmacologic Acute and Preventive Treatment for Migraine in Children and Adolescents, JAMA Neurol, 2019
14. Winner, P. et al, Topiramate for migraine prevention in adolescents: a pooled analysis of efficacy and safety., Headache, 2006, 46(10), 1503-10
15. Winner, P. et al, Topiramate for migraine prevention in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial., Headache, 2005, 45(10), 1304-12

Wijzigingen

• 30 januari 2020 16:52: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing van topiramaat bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van PK data, bijwerkingen, een advies bij nierfunctiestoornissen en een waarschuwing ten aanzien van gebruik bij migraine.

Therapeutic Drug Monitoring

https://tdm-monografie.org/monografie/topiramaat

Overdosering