Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Gegevens uit een gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met juveniele reumatoïde artritis (van 2,8 tot 15,1 jaar oud) wezen op een grotere orale biologische beschikbaarheid van methotrexaat in nuchtere toestand. Bij kinderen met JIA steeg het dosisgenormaliseerde oppervlakte onder de curve plasmaconcentratie versus tijd (AUC) van methotrexaat met de leeftijd van de kinderen en was deze lager dan bij volwassenen. Het dosisgenormaliseerde AUC van het metaboliet 7-hydroxymethotrexaat was niet afhankelijk van leeftijd (SmPC)

Label dosisadvies Kinderformularium

Oncologische aandoeningen: On-label
JIA:
< 3 jaar: Off-label
> 3 jaar: On-label
M.Crohn: Off-label
Juveniele dermatomyositis: off-label
Psoriasis: Off-label
Constitutioneel eczeem: off-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Juveniele Idiopathische Arthritis (J.I.A.); JIA geassocieerde chronische uveitis.

Oraal 0 jaar tot 18 jaar [7] [10] [11] [13] [15] 10 - 15 mg/m²/dosis 1 x per week. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening. Subcutaan 0 jaar tot 18 jaar [7] [10] [11] [13] [15] 10 - 15 mg/m²/dosis 1 x per week. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week , een of twee dagen na de MTX-toediening.

Oncologische aandoeningen

Oraal 0 jaar tot 18 jaar [6] [7] [8] Let op: Dosis en dosisfrequentie van cytostatica zijn afhankelijk van de aandoening en sterk aan nieuwe inzichten onderhevig. Cytostatica worden in de oncologie/hematologie veelal in combinatie gebruikt. Om deze redenen wordt verwezen naar de gedetailleerde behandelprotocollen. Als indicatie wordt de dosering uit het registratiedossier genoemd: tot 30 mg/m2 PO, hogere doseringen moeten parenteraal gegeven worden. Intraveneus 0 jaar tot 18 jaar Let op: Dosis en dosisfrequentie van cytostatica zijn afhankelijk van de aandoening en sterk aan nieuwe inzichten onderhevig. Cytostatica worden in de oncologie/hematologie veelal in combinatie gebruikt. Om deze redenen wordt verwezen naar de gedetailleerde behandelprotocollen. Als indicatie wordt de dosering uit het registratiedossier genoemd: tot 40 mg/m2.

Ziekte van Crohn

Oraal 20 tot 30 kg [2] [3] [4] [5] 10 mg/dosis 1 x per week. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening. 30 tot 40 kg [2] [3] [4] [5] 15 mg/dosis 1 x per week. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening. 40 tot 50 kg [2] [3] [4] [5] 20 mg/dosis 1 x per week. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening. ≥ 50 kg [2] [3] [4] [5] 25 mg/dosis 1 x per week. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening. Subcutaan 20 tot 30 kg [2] [3] [4] [5] 10 mg/dosis 1 x per week. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening. 30 tot 40 kg [2] [3] [4] [5] 15 mg/dosis 1 x per week. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening. 40 tot 50 kg [2] [3] [4] [5] 20 mg/dosis 1 x per week. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening. ≥ 50 kg [2] [3] [4] [5] 25 mg/dosis 1 x per week. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening.

Juveniele dermatomyositis

Oraal 1 maand tot 18 jaar [9] [24] 10 - 15 mg/m²/dosis 1 x per week. Max: 40 mg/dosis. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening. Subcutaan 1 maand tot 18 jaar [9] [24] 15 - 20 mg/m²/dosis 1 x per week. Max: 40 mg/dosis. Bij actieve myositis of vasculopathie van de huid verdient IV toediening de voorkeur. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening.

Matige tot ernstige plaque psoriasis
Oraal 2 jaar tot 18 jaar [12] [14] 0,2 - 0,4 mg/kg/dosis 1 x per WEEK. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening.

Ernstig constitutioneel eczeem

Oraal 2 jaar tot 18 jaar [16] [17] [18] [21] [22] [23] 10 - 15 mg/m²/dosis 1 x PER WEEK. Max: 25 mg/dosis. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening. Als binnen 3 maanden geen verbetering optreedt met de hoogste dosis die verdragen wordt, moet worden overwogen methotrexaat te staken. Registreer kinderen met constitutioneel eczeem die systemische behandeling krijgen in het TREAT register Behandeling door of na overleg met een kinderarts of dermatoloog die ervaring heeft met gebruik van methotrexaat voor deze indicatie. Subcutaan 2 jaar tot 18 jaar [16] [17] [22] 10 - 15 mg/m²/dosis 1 x PER WEEK. Max: 25 mg/dosis. Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week, een of twee dagen na de MTX-toediening. Als binnen 3 maanden geen verbetering optreedt met de hoogste dosis die verdragen wordt, moet worden overwogen methotrexaat te staken. Registreer kinderen met constitutioneel eczeem die systemische behandeling krijgen in het TREAT register .  Behandeling door of na overleg met een kinderarts of dermatoloog die ervaring heeft met gebruik van methotrexaat voor deze indicatie.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

75% van de normale keerdosis, aanpassen van het doseerinterval is niet nodig. Monitor de (neven)effecten van MTX (bloedbeeld (leukocyten, trombocyten), ASAT, ALAT) en monitor de nierfunctie.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50% van de normale keerdosis, aanpassen van het doseerinterval is niet nodig. Monitor de (neven)effecten van MTX (bloedbeeld (leukocyten, trombocyten), ASAT, ALAT) en monitor de nierfunctie.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

30% van de normale keerdosis, aanpassen van het doseerinterval is niet nodig. Monitor de (neven)effecten van MTX (bloedbeeld (leukocyten, trombocyten), ASAT, ALAT) en monitor de nierfunctie.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

gebruik vermijden.

Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie neemt de klaring van methotrexaat af, waardoor het risico op toxiciteit toeneemt. Tijdens het gebruik van methotrexaat kan de nierfunctie afnemen.

De eerste tekenen van toxiciteit zijn vaak aantasting van het slijmvlies van mond en maagdarmkanaal (bloedingen, ulcera, gingivitis, glossitis, stomatitis, braken en diarree) en andere slijmvliesontstekingen. Dosisafhankelijke bijwerkingen van methotrexaat zijn onder andere nefrotoxiciteit (nierinsufficiëntie), pneumonitis (soms fatale pulmonale insufficiëntie), neurologische effecten (hoofdpijn, sufheid, troebel zicht, afasie, hemiparese, parese en convulsies), leuko-encefalopathie, ernstige pancytopenie.

Bijwerkingen bij kinderen

Frequent: maagdarmstoornissen, hoofdpijn, vermoeidheid, leverfunctiestoornissen, verhoogde kans op infecties.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

De ernstigste bijwerkingen van methotrexaat zijn beenmergdepressie, pulmonale toxiciteit, hepatotoxiciteit, renale toxiciteit (bij hoge doses), neurotoxiciteit, trombo-embolische voorvallen, anafylactische shock en Stevens-Johnsonsyndroom.

Zeer vaak (> 10%): ontstekingen en zweren in de slijmvliezen van mond en keel (vooral gedurende de eerste 24–48 uur en bij orale toediening), dyspepsie, verlies van eetlust, buikpijn, misselijkheid, braken. Stijging van leverenzymwaarden (ALAT, GPT, ASAT, GOT, alkalisch fosfatase en bilirubine). Haaruitval.

Vaak (1–10%): diarree (vooral gedurende de eerste 24–48 uur). Exantheem, erytheem, jeuk. Hoofdpijn, moeheid, slaperigheid. Pneumonie, interstitiële alveolitis/pneumonitis die vaak gepaard gaat met eosinofilie, mondulcera, diarree, exantheem, erytheem en jeuk. Leukopenie, anemie, trombocytopenie.

Soms (0,1–1%): allergische reacties, anafylactische shock. Urticaria, fotosensibilisatie, toegenomen pigmentatie van de huid, verslechterde wondheling, toename van reumatische noduli, herpes zoster, pijnlijke psoriasis-plaques (laesies), vasculitis, herpetiforme erupties van de huid. Duizeligheid, vertigo, epilepsie, convulsies. Verwardheid, depressie. Longfibrose. Cirrose, steatose, fibrose en vervetting van de lever, daling serumalbumine. Gastro-intestinale ulcera en –bloedingen. Pancreatitis. Ontsteking en ulceratie van de urineblaas (mogelijk met hematurie), dysurie, nierfunctiestoornis. Ontsteking en ulceratie van de vagina. (Verergering van) diabetes mellitus. Lymfoom. Artralgie, myalgie, osteoporose. Na i.m.-gebruik: branderig gevoel, vorming steriele abcessen, destructie vetweefsel. Na s.c.-gebruik: lichte lokale huidreacties zoals brandend gevoel, erytheem, zwelling, verkleuring, jeuk, pijn (doorgaans afnemend gedurende de behandeling).

Zelden (0,01–0,1%): pericarditis, pericardeffusie, pericardtamponade. Hypotensie, trombo-embolieën (waaronder arteriële en cerebrale trombose, tromboflebitis, diepveneuze trombose, trombose van de retinale vene, longembolie). Faryngitis, apneu, astmatische bronchitis. Acute hepatitis en hepatotoxiciteit. Nierfalen, oligurie, anurie, elektrolytverstoringen. Enteritis, melena, tandvleesontsteking. Toegenomen pigmentatie van de nagels, onycholyse, acne, petechiën, ecchymose, erythema multiforme, cutane erythemateuze erupties. Visusstoornissen. Stemmingswisselingen. Parese, spraakstoornissen. Megaloblastaire anemie. Oligospermie, menstruatiestoornissen. Stressfractuur.

Zeer zelden (< 0,01%): reactivering chronische hepatitis, acute leverdegeneratie, leverfalen, herpes simplex-hepatitis. Hematemese, toxisch megacolon. Opportunistische infecties (mogelijk fataal), sepsis, cytomegalovirusinfectie, nocardiose, histoplasma, cryptokokkose, mycose, gedissemineerde herpes simplex. Koorts, acute aseptische meningitis. Pneumocystis jiroveci-pneumonie en andere longinfecties, COPD, pleura–effusie. Pijn, spierasthenie of paresthesie/hypesthesie, smaakveranderingen, acute aseptische meningitis met meningisme, paralyse, slapeloosheid. Retinopathie, conjunctivitis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Furunculose, teleangiëctasie, acute paronychia, hidradenitis. Hypogammaglobulinemie, allergische vasculitis. Libidoverlies, erectiestoornis, onvruchtbaarheid, vaginale afscheiding, gynaecomastie. Ernstige beenmergdepressie, aplastische anemie, lymfadenopathie, lymfoproliferatieve aandoeningen, eosinofilie, neutropenie.

Gemeld zijn: neusbloeding, pulmonale alveolaire bloeding, asthenie, proteïnurie, leuko-encefalopathie, injectieplaatsnecrose, oedeem, huidschilfering/exfoliatieve dermatitis.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

• ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20 ml/min of serumcreatinine > 2 mg/dl; sommige fabrikanten vermelden creatinineklaring < 30 ml/min);
• ernstig verminderde leverfunctie (serumbilirubinewaarden > 5 mg/dl of 85,5 micromol/l);
• beenmerginsufficiëntie zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie, ernstige anemie;
• ernstige acute of chronische infecties, zoals tuberculose, HIV of andere immunodeficiëntiesyndromen;
• mond– en maag-darmulcera, stomatitis;
• alcoholmisbruik;

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Let op: De gangbare dosering bij JIA, M. Crohn, juveniele dermatomyositis is eenmaal per week!

Extravasatie: Ernstige reacties zijn niet te verwachten.

Antidotum/rescuetherapië: folinezuur. Bij conjunctivitis folinezuur oogdruppels 0,03%, bij contaminatie in het oog eventuuel 1% gebruiken.
Bij toediening van hoge doses wordt de urnine alkalisch gemaakt om nefrotoxiciteit te verminderen.
Suppletie van foliumzuur 5 mg/week, niet binnen 24 uur na inname methotrexaat, vermindert de bijwerkingen bij volwassenen. Anderzijds kan bij toxiciteit de werking worden geantagoneerd door 24 uur na inname methotrexaat 5 mg folinezuur in te nemen.

Algemeen cytostatica: diverse cytostatica kunnen aanleiding geven tot overgevoeligheidsreacties. Een noodset (bevattende epinefrine, clemastine en hydrocortison) dient aanwezig te zijn in de behandelkamer. Daarnaast zijn specifieke antidota aanwezig in de noodset.

Na 9 maanden klinisch inactieve ziekte moet overwogen worden om de behandeldosis met MTX af te bouwen en te stoppen. (JIA en Constitutioneel Eczeem).

Monitoring

• Bij start controle van creatinine, ALAT en volledig bloedbeeld (NVK 2018).
• 4 weken na start en na elke dosisverhoging opnieuw controle (Yee and Orchard 2018, Irvine et al. 2018).
• Vervolgens bij stabiele dosis elke 3-4 maanden controle (bij niet afwijkende eerdere bevindingen).
• Bij afwijkende labwaarden gelden de volgende aanbevelingen:
  • Leverenzymen > 2x normaalwaarde: verlaag dosis en monitor elke 4-6 weken. Bij > 3x normaalwaarde: staak tijdelijk en evalueer bij herstart de laagst mogelijke veilige dosering (NVK 2018).
• Vraag na of in het verleden varicella is doorgemaakt of test bij twijfel (Irvine et al. 2018, NVK 2018, Purvis et al. 2019).
• Besteed aandacht aan vaccinatie adviezen tijdens MTX gebruik.
• MTX is gecontra-indiceerd tijdens de gehele zwangerschap door het risico op aangeboren afwijkingen. Zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare jaren dienen adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens gebruik en gedurende ten minste zes maanden na staken (Zorginstituut Nederland).

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Let op: De gangbare dosering bij inflammatoire aandoeningen is eenmaal per week.

Ter vermindering van de toxiciteit, methotrexaat combineren met foliumzuur, zie de rubriek Dosering.

Monitoring van de behandeling: vóór aanvang van de behandeling of bij hervatting na een rustperiode de volgende onderzoeken uitvoeren:

• volledig bloedbeeld (differentiële analyse en bloedplaatjes);
• leverfunctie (ASAT, ALAT, billirubine, serumalbumine);
• nierfunctie;
• röntgenfoto van de borstkas;
• testen voor hepatitis B en C en tuberculose (indien klinisch geïndiceerd).

Tijdens de behandeling ten minste 1×/maand gedurende de eerste 6 maanden en daarna ten minste 1×/3 maanden de volgende controles uitvoeren:

• volledig bloedbeeld (differentiële analyse en bloedplaatjes);
• leverfunctie;
• nierfunctie;
• ademhalingsstelsel;
• mondholte en keel, voor slijmvliesveranderingen.

Als de dosering wordt veranderd of tijdens perioden dat er meer kans is op verhoogde spiegels van methotrexaat (bv. bij uitdroging, geneesmiddelinteracties) wederom een monitoring uitvoeren. Zo nodig een beenmergbiopsie uitvoeren. Zelfs bij lage doseringen kan methotrexaat toxische effecten veroorzaken; het is belangrijk dat de toxische effecten snel worden bemerkt, de meeste bijwerkingen zijn dan reversibel.

Bij (significante) vochtophopingen, zoals pleuravocht of ascites, vóór aanvang van de behandeling het vocht draineren. Monitor extra zorgvuldig op toxiciteit en verlaag de dosis. Soms kan tijdelijk staken van de behandeling nodig zijn. Methotrexaat wordt traag geëlimineerd vanuit de vochtophopingen met als gevolg een langere terminale halfwaardetijd en onverwachte toxiciteit.

Myelotoxiciteit: methotrexaat kan snel beenmergsuppressie geven bij ogenschijnlijk veilige doses. Bij een significante daling van het aantal leukocyten of trombocyten de behandeling onmiddellijk staken. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij aanwezigheid van actieve ernstige infecties; wees zeer voorzichtig bij bestaande inactieve, chronische infecties. Mogelijk fatale opportunistische infecties (bv. door Pneumocystis jiroveci) kunnen optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen van een infectie zoals een pneumonie.

Pulmonale toxiciteit: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij elke follow-up-visite controleren op symptomen van interstitiële longziekte (ILD) zoals dyspneu, droge hoest en koorts (vaak gepaard gaande met eosinofilie). Voer zo nodig een longfunctietest uit. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een ILD de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken. Deze bijwerking kan bij iedere dosis optreden en is niet altijd reversibel. Pulmonale alveolaire hemorragie, die gepaard kan gaan met vasculitis, is gemeld bij methotrexaat toegepast voor reumatologische aandoeningen. Bij een vermoeden hiervan onmiddellijk onderzoek verrichten om de diagnose te bevestigen.

Levertoxiciteit: de behandeling stopzetten of niet starten bij afwijkende leverfunctiewaarden of leverbiopsie. Bij optreden van de afwijkingen tijdens de behandeling, verdwijnen deze meestal binnen twee weken na staken van de therapie; dan eventueel hervatten onder nauwkeurige monitoring. Histologische veranderingen, fibrose en zelden levercirrose hoeven niet voorafgegaan te worden door abnormale leverfunctietesten; gevallen van cirrose met normale transaminasen zijn gemeld, Risicofactoren voor optreden van hepatotoxiciteit zijn een geschiedenis van of bestaande leverziekte, verhoogde leverenzymen, (voorgeschiedenis van) alcoholmisbruik, antecedenten van erfelijke leveraandoening, persisterende stijging van leverenzymenwaarden, obesitas, diabetes mellitus, een geschiedenis van gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen of chemicaliën en een langdurig gebruik van methotrexaat of cumulatieve doses van ≥ 1,5 g. Overweeg bij een constante stijging van leverenzymwaarden de dosering te verlagen of de behandeling te staken. Bij reumatische indicaties zijn er geen aanwijzingen die het gebruik van een leverbiopsie voor controleren van de leverfunctie ondersteunen. Bij psoriasis is de noodzaak van een leverbiopsie voorafgaand aan en tijdens de behandeling controversieel. Wees extra voorzichtig bij diabetes mellitus type 1; gevallen van levercirrose zijn gemeld, zonder enige verhoging van transaminasen.

Nierfunctie: een verminderde nierfunctie vergroot de kans op toxiciteit door methotrexaat. Verlaging van de dosis kan nodig zijn, zie de rubriek Dosering. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20–30 ml/min) is methotrexaat gecontra-indiceerd. Bij een verminderde nierfunctie de nierfunctie nauwgezet controleren, vooral bij combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen (bv. NSAID's) of geneesmiddelen die beenmergsuppressie kunnen geven. Ook ouderen extra controleren op dit punt. Dehydratie kan de toxiciteit van methotrexaat extra versterken.

Gastro-intestinale toxiciteit: bestaat uit misselijkheid, braken, diarree en stomatitis. Ook hemorragische enteritis en overlijden door een darmperforatie kunnen voorkomen. Wees daarom voorzichtig bij bestaande maag-darmaandoeningen. Bij ernstige diarree en ulceratieve stomatitis de behandeling onmiddellijk staken.

Huidtoxiciteit: vanwege de kans op fototoxiciteit de huid beschermen tegen zonlicht en de zonnebank vermijden. Door straling geïnduceerde dermatitis en zonnebrand kan terugkomen door methotrexaattherapie ('recall'-reactie). Psoriasisachtige laesies kunnen verergeren door UV-straling met gelijktijdige toediening van methotrexaat.

Lymfoom: bij lage dosis-therapie kan een maligne lymfoom optreden, dat na staken van de behandeling in remissie kan gaan. Een cytotoxische therapie is in dat geval niet vereist. Als het lymfoom persisteert is wel een cytotoxische therapie nodig.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML): Er zijn gevallen gemeld, meestal in combinatie met andere immunosuppressiva. PML kan fataal zijn en moet worden overwogen bij immunosuppressieve patiënten met nieuwe neurologische symptomen of verergering van bestaande symptomen.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Bepaalde interacties gelden alleen voor hooggedoseerd methotrexaat bij oncologische toepassing, hieronder vallen alle parenterale producten met een concentratie 50 mg/ml of meer, of met 1000 mg of meer per product.

Relevant:
Toename methotrexaat: door toevoeging van een NSAID of een salicylaat in analgetische doses (preparaten met meer dan 100 mg per stuk) kan de methotrexaatconcentratie stijgen. Hierdoor kunnen ernstige bijwerkingen optreden, vooral bij hogere doseringen. Bij combinatie moeten de (neven)effecten van methotrexaat (bloedbeeld, ASAT, ALAT), alsmede de nierfunctie worden gemonitord. Bij hooggedoseerd methotrexaat moet tevens de methotrexaatconcentratie worden gevolgd.

De concentratie stijgt door ciclosporine. Bovendien kan de concentratie van ciclosporine stijgen door methotrexaat.

Cotrimoxazol en trimethoprim kunnen de toxiciteit van methotrexaat verhogen, vooral hematologische toxiciteit is gemeld. Cotrimoxazol en trimethoprim dienen te worden vermeden. In speciale situaties kan profylaxe met laag gedoseerd cotrimoxazol noodzakelijk zijn, zoals bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis. Bij behandeling van acute lymfoblastische leukemie is profylaxe met laaggedoseerde cotrimoxazol geaccepteerd (conform protocollen).

De nefrotoxiciteit van tenofovir disoproxil kan worden versterkt. 

De concentratie stijgt door probenecide door vermindering van de tubulaire secretie. Probenecide wordt bij voorkeur vermeden.

De concentratie van methotrexaat en de inactieve 7-hydroxy-metaboliet stijgt door protonpompremmers; dit is gemeld voor hooggedoseerd methotrexaat. Staak de protonpompremmer tijdelijk rondom de methotrexaatkuur.

De concentratie stijgt door levetiracetam; dit is gemeld voor hooggedoseerd methotrexaat.

Overig effect: de instelling op carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne of valproïnezuur kan tijdelijk worden beïnvloed tijdens de chemotherapeutische behandeling met hooggedoseerd methotrexaat, met als mogelijk gevolg een te lage concentratie van het anti-epilepticum. Andersom kan de methotrexaatconcentratie dalen door carbamazepine, fenytoïne of fenobarbital. Dit 'omgekeerde effect' op methotrexaat is echter ondergeschikt aan het effect op het anti-epilepticum.

Methotrexaat hooggedoseerd kan de werking van VKA's versterken. Hierbij spelen ook factoren een rol, zoals de ziekte kanker zelf en chemotherapie geïnduceerde factoren, zoals braken en leverinsufficiëntie door metastasen.

Vaccinatie met levende micro-organismen tijdens immunosuppressieve therapie kan een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van methotrexaat kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immun respons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan.

De werking van immunocyanine kan worden verminderd.

Fototoxiciteit is gemeld bij combinatie van hooggedoseerd methotrexaat met voriconazol; fototoxiciteit is een bijwerking van zowel methotrexaat als voriconazol.

Niet relevant:
Afname methotrexaat: de absorptie en AUC kunnen afnemen bij combinatie met oraal toegediend neomycine, paromomycine of vancomycine.

De concentratie daalt door gelijktijdige behandeling met colestyramine of actieve kool. Dit wordt wel bewust toegepast bij methotrexaattoxiciteit.

Natriumwaterstofcarbonaat vergroot de oplosbaarheid van methotrexaat in de urine door alkalisering, en vergroot zo de excretie. Van deze gewenste interactie wordt gebruik gemaakt bij hooggedoseerd methotrexaat.

Overig effect: de kinetiek kan wijzigen bij combinatie met amoxicilline, ceftriaxon, ciprofloxacine, doxycycline, nitrofurantoïne, piperacilline, tetracycline of parenteraal toegediend vancomycine.

De biologische beschikbaarheid van tacrolimus neemt af.

De klaring van theofylline kan afnemen.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met acitretine, allopurinol, amfotericine B, amiodaron, ascorbinezuur, everolimus, furosemide, haloperidol, hydrocortison, prednison, sirolimus, tamoxifen, thiaziden, tolbutamide en triamtereen.

Niet beoordeeld:
Absorptie: polymyxine B kan de absorptie verminderen.

Afname methotrexaat: de concentratie kan dalen door chloroquine en hydroxychloroquine.

Overig effect: gebruik van lachgas versterkt het effect van methotrexaat op folaat en verhoogt de toxiciteit; gelijktijdig gebruik wordt ontraden.

Gelijktijdig gebruik van alcohol dient te worden vermeden in verband met een mogelijke versterking van de hepatotoxiciteit.

SELECTIEVE IMMUNOSUPPRESSIVA
	Abatacept Orencia	L04AA24
	Eculizumab Soliris, Epysqli	L04AA25
	Leflunomide Arava	L04AA13
	Mycofenolaatmofetil Cellcept, Myfenax	L04AA06
	Thymocyten immunoglobuline ATG	L04AA04
	Upadacitinib Rinvoq	L04AA44

OVERIGE IMMUNOSUPPRESSIVA
	Azathioprine Imuran	L04AX01

TUMORNECROSEFACTOR-ALFA-ANTAGONISTEN
	Adalimumab Humira, Amgevita, Hyrimoz, Idacio, Imraldi, Yuflyma	L04AB04
	Etanercept Enbrel	L04AB01
	Golimumab Simponi	L04AB06
	Infliximab Remicade, Inflectra, Flixabi, Remsima, Zessly	L04AB02

INTERLEUKINEREMMERS
	Anakinra Kineret	L04AC03
	Basiliximab Simulect	L04AC02
	Canakinumab Ilaris	L04AC08
	ixekizumab Taltz	L04AC13
	Satralizumab Enspryng	L04AC19
	Secukinumab Cosentyx	L04AC10
	Tocilizumab RoActemra, Tyenne	L04AC07
	Ustekinumab Stelara	L04AC05

CALCINEURINEREMMERS
	Ciclosporine Neoral, Sandimmune	L04AD01
	Tacrolimus Prograft, Modigraf, Adport, Tacni, Advagraf, , Envarsus, Conferoport, Dailiport, Tacforius	L04AD02

Referenties

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
2. Uhlen S, et al, Efficacy of methotrexate in pediatric Crohn’s disease: a French multicenter study, Inflamm Bowel Dis, 2006, 12, 1053–7
3. Ravikumara M, et al, Role of methotrexate in the management of Crohn disease, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2007, 44, 427–30
4. Akobeng AK, Crohn\'s disease: current treatment options., Arch Dis Child, 2008, Sep;93(9), 787-92
5. Turner D, et al, Methotrexate following unsuccessful thiopurine therapy in pediatric Crohn\'s disease., Am J Gastroenterol., 2007, Dec;102(12), 2804-12
6. Medac, SPC Metoject (RVG 29427), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 10 juni 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h29427.pdf
7. Pharmachemie BV, SPC Methotrexate 2,5 mg/ml (RVG 08343), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 10 juni 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h08434.pdf
8. EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, SPC Ebetrexat (RVG 105616), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 10 juni 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h105616.pdf
9. CBO, Richtlijn Dermatomyositis, polymyositis en sporadische \'inclusion body\' myositis, www.cbo.nl, 2004, 99-111
10. CBO, Richtlijn Diagnostiek en behandeling van Reumatoide Artritis, www.cbo.nl, 2009, 77
11. Armbrust W. et al, Werkboek Kinderreumatologie. Derde druk, www.nvk.nl (voor leden), 2014
12. NVDV, Multidisciplinaire evidence-based richtlijn psoriasis, 2017
13. Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, Richtlijn Uveitis, 2015
14. NVDV, Multidisciplinary evidence-based guideline psoriasis, 2017
15. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Richtlijn Juveniele idiopathische artritis, medicamenteuze behandeling van kinderen met, www.nvk.nl, 11 aporil 2018
16. Anderson, K., et al , Treatment of severe pediatric atopic dermatitis with methotrexate: A retrospective review., Pediatr Dermatol, 2019, 36(3), 298-302
17. Dvorakova, V., et al, Methotrexate for Severe Childhood Atopic Dermatitis: Clinical Experience in a Tertiary Center., Pediatr Dermatol, 2017, 34(5), 528-534
18. El-Khalawany, M. A., et al, Methotrexate versus cyclosporine in the treatment of severe atopic dermatitis in children: a multicenter experience from Egypt., Eur J Pediatr, 2013, 172(3), 351-6
19. Irvine, A. D.et al , A randomized controlled trial protocol assessing the effectiveness, safety and cost-effectiveness of methotrexate vs. ciclosporin in the treatment of severe atopic eczema in children: the TREatment of severe Atopic eczema Trial (TREAT)., Br J Dermatol, 2018, 179(6), 1297-1306
20. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Richtlijn "Juveniele idiopathische artritis, medicamenteuze behandeling van kinderen met", www.nvk.nl, 2018
21. Purvis, D., et al , Long-term effect of methotrexate for childhood atopic dermatitis., J Paediatr Child Health, 2019, 55(12), 1487-1491
22. Rahman, S. I., et al, The methotrexate polyglutamate assay supports the efficacy of methotrexate for severe inflammatory skin disease in children., J Am Acad Dermatol, 2014, 70(2), 252-6
23. Yee, J., et al, Monitoring recommendations for oral azathioprine, methotrexate and cyclosporin in a paediatric dermatology clinic and literature review.", Australas J Dermatol, 2018, 59(1), 31-40
24. Bellutti Enders, F et al, Consensus-based recommendations for the management of juvenile dermatomyositis, Ann Rheum Dis, 2016, 1-12
25. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 23-8-2024
26. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 23-8-2024

Wijzigingen

• 23 december 2022 09:37: Indicatie Juveniele Dermatomyositis benoemde 2 maximale doseringen per gift ( 20 mg en 40 mg). Onjuiste maximale dosering (20 mg) is verwijderd
• 12 augustus 2022 13:54: Het advies voor aanpassing van de dosering van MTX bij nierfunctiestoornissen is herzien na beoordeling door de werkgroep nierfunctiestoornissen
• 17 november 2020 11:23: De beschikbare wtenschappelijke literatuur over de toepassing van methotrexaat bij kinderen met constitutioneel eczeem is beoordeeld in samenspraak met de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerelogie. Dit heeft geleid tot de toevoeging voor een doseeradvies voor kinderen met eczeem en toevoeging van adviezen ten aanzien van monitoring.
• 11 december 2018 14:03: Indicatie JIA geassocieerde uveitis toegevoegd op basis van NOG richtlijn uveitis
• 26 juni 2018 10:44: Indicatie psoriasis toegevoegd obv richtlijn Psoriasis
• 01 november 2016 14:16: Aan het doseeradvies voor JIA werd toegevoegd dat MTX altijd in combinatie met foliumzuur wordt gebruikt om toxiciteit te voorkomen. Brond NVK werkboek kinderreumatologie