Label dosisadvies Kinderformularium

Oplaaddoses alle indicaties: > 6 mg/kg/dag: Off-label

Mucosale candidiasis: onderhoudsdosering > 3 mg/kg/dag: Off-label
Preventie crytokokken meningitis recidieven: onderhoudsdosering < 6 mg/kg: Off-label
Preventie systemische candidiasis: Off-label

Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Leeftijd prematuur	Cmax (µg/ml)	Tmax (uur)	T½ (uur)	Cl (ml/min/kg)	VD (l/kg)
1 dag	5,5	2,2	88,6	0,18	1,18
7 dagen	12,8	1,6	67,5	0,33	1,84
13 dagen	10,0	1,6	55,2	0,52	2,25

T½ = 15-20 uur bij kinderen (> 3 maanden) en het VD is gem. 0,95 l/kg (3 mnd – 12 jaar) en 0,70 l/kg (12 – 16 jaar) [Brammer 1994, Saxén 1993]. Kinderen aan ECMO: VD = 1.5 l/kg, Cl = 0.28 ml/min/kg, t½ = 60 uur [Watt 2012]

Doseringen

Indicatie: Mucosale candidiasis

Oraal Neonaten 0 dagen tot 14 dagen Startdosering: Eénmalige op dag 1 6 - 12 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: (=halve startdosering) 3 - 6 mg/kg per 72 uren in 1 dosis Behandelduur: De behandelduur is gebaseerd op de klinische en mycologische respons.    Neonaten 14 dagen tot 28 dagen Startdosering: Eénmalig op dag 1: 6 - 12 mg/kg/dag in 1 dosis    . Onderhoudsdosering: (=halve startdosering) 3 - 6 mg/kg per 48 uren in 1 dosis Behandelduur: De behandelduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. 1 maand tot 12 jaar Startdosering: Eénmalig op dag 1: 6 - 12 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 800 mg/dag. Onderhoudsdosering: (=halve startdosering) 3 - 6 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 400 mg/dag. Behandelduur: De behandelduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. 12 jaar tot 18 jaar Startdosering: 400 mg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: 200 - 400 mg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering afhankelijk van de klinische respons verhogen tot 400 mg/dag.  . Behandelduur: De behandelduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. Uitsluitend in uitzonderlijke gevallen en bij zeer ernstige infecties: tot 20 mg/kg/dag in 1 dosis, maximaal 1600 mg/dag.   Intraveneus Neonaten 0 dagen tot 14 dagen Startdosering: Eénmalig op dag 1: 6 - 12 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: (=halve startdosering) 3 - 6 mg/kg per 72 uren in 1 dosis Behandelduur: De behandelduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. Neonaten 14 dagen tot 28 dagen Startdosering: Eénmalig op dag 1: 6 - 12 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: (=halve startdosering) 3 - 6 mg/kg per 48 uren in 1 dosis Behandelduur: De behandelduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. 1 maand tot 12 jaar Startdosering: Eénmalig op dag 1: 6 - 12 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 800 mg/dag. Onderhoudsdosering: (=halve startdosering) 3 - 6 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 400 mg/dag. Behandelduur: De behandelduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. 12 jaar tot 18 jaar Startdosering: 400 mg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: 200 - 400 mg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering afhankelijk van de klinische respons verhogen tot 400 mg per dag.. Behandelduur: De behandelduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. Uitsluitend in uitzonderlijke gevallen en bij zeer ernstige infecties: tot 20 mg/kg/dag in 1 dosis, maximaal 1600 mg/dag.

Indicatie: Systemisch diepe candidiasis, cryptococcen infecties

Oraal Neonaten 0 dagen tot 14 dagen Startdosering: Eénmalig op dag 1: 25 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: 12 mg/kg per 72 uren in 1 dosis Behandelduur: De behandelingsduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. Neonaten 14 dagen tot 28 dagen Startdosering: Eénmalig op dag 1: 25 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: 12 mg/kg per 48 uren in 1 dosis Behandelduur: De behandelingsduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. 1 maand tot 12 jaar Startdosering: Eénmalig op dag 1: 25 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 800 mg/dag. Onderhoudsdosering: 12 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 400 mg/dag. Behandelduur: De behandelingsduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. 12 jaar tot 18 jaar Startdosering: 800 mg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: 400 mg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering afhankelijk van de klinische respons verlagen tot 200 mg/dag.. Behandelduur: De behandelingsduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. Uitsluitend in uitzonderlijke gevallen en bij zeer ernstige infecties: tot 20 mg/kg/dag in 1 dosis, maximaal 1600 mg/dag. Intraveneus Neonaten 0 dagen tot 14 dagen Startdosering: Eénmalig op dag 1: 25 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: 12 mg/kg per 72 uren in 1 dosis Behandelduur: De behandelingsduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. Neonaten 14 dagen tot 28 dagen Startdosering: Eénmalig op dag 1: 25 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: 12 mg/kg per 48 uren in 1 dosis Behandelduur: De behandelingsduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. 1 maand tot 12 jaar Startdosering: Eénmalig op dag 1: 25 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 800 mg/dag. Onderhoudsdosering: 12 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 400 mg/dag. Behandelduur: De behandelingsduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. 12 jaar tot 18 jaar Startdosering: 800 mg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: 400 mg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering afhankelijk van de klinische respons verlagen tot 200 mg/dag.. Behandelduur: De behandelingsduur is gebaseerd op de klinische en de mycologische respons. Uitsluitend in uitzonderlijke gevallen en bij zeer ernstige infecties: tot 20 mg/kg/dag in 1 dosis, maximaal 1600 mg/dag.

Indicatie: Profylaxe candidiasis, profylaxe cryptococcen infecties

Oraal Prematuren Zwangerschapsduur < 27 weken en < 1000 gr [10] [13] [15] [16] [17] [18] [27] 3 mg/kg/dosis, 2 x per week. Behandelduur: Profylaxe is geindiceerd zolang een intraveneuze toedieningsweg aanwezig is. Neonaten 0 dagen tot 14 dagen 3 - 6 mg/kg per 72 uren in 1 dosis Neonaten 14 dagen tot 28 dagen 3 - 6 mg/kg per 48 uren in 1 dosis 1 maand tot 12 jaar 3 - 6 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 200 mg/dag. 12 jaar tot 18 jaar 200 mg/dag in 1 dosis dosis afhankelijk van de klinische respons verhogen tot 400 mg/dag.. Intraveneus Prematuren Zwangerschapsduur < 27 weken en < 1000 gr [10] [13] [15] [16] [17] [18] [27] 3 mg/kg/dosis, 2 x per week. Behandelduur: Profylaxe is geindiceerd zolang een intraveneuze toedieningsweg aanwezig is. Neonaten 0 dagen tot 14 dagen 3 - 6 mg/kg per 72 uren in 1 dosis Neonaten 14 dagen tot 28 dagen 3 - 6 mg/kg per 48 uren in 1 dosis 1 maand tot 12 jaar 3 - 6 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 200 mg/dag. 12 jaar tot 18 jaar 200 mg/dag in 1 dosis Dosis afhankelijk van de klinische respons verhogen tot 400 mg/dag..

Indicatie: Profylaxe candidiasis bij kinderen aan ECMO
Intraveneus 0 jaar tot 18 jaar [25] [26] Startdosering: Eénmalig op dag 1: 12 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: 6 mg/kg/dag in 1 dosis Dit dosisadvies met voorzichtigheid toepassen bij kinderen >2 jaar; hier is nog zeer weinig onderzoek naar gedaan.

Indicatie: Vaginale candidiasis
Oraal 12 jaar tot 18 jaar [12] 150 mg/dosis, éénmalig. Bij recidieven (> 4 episodes per jaar): 150 mg/week in 1 dosis gedurende 6 maanden

Indicatie: Tinea capitis
Oraal 0 jaar tot 18 jaar [28] 6 mg/kg/dag in 1 dosis Behandelduur: 4-8 weken

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Aanpassing niet nodig

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur

Bij Dialyse

Na elke hemodialyse 100% van de aanbevolen dosis geven. Op dagen dat niet gedialyseerd wordt dient een lagere dosis gegeven te worden op basis van de GFR (zie bovenstaand)

• ANTIMICROBIELE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK
• ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

ANTIBIOTICA
	Amfotericine B (parenteraal, inhalatie) Abelcet; Ambisome	J02AA01

TRIAZOOLDERIVATEN
	Itraconazol Trisporal	J02AC02
	Posaconazol Noxafil	J02AC04
	Voriconazol Vfend	J02AC03

OVERIGE ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK
	Anidulafungine Ecalta	J02AX06
	Caspofungine Cancidas	J02AX04
	Flucytosine Ancotil	J02AX01
	Micafungine Mycamine	J02AX05

Bijwerkingen bij kinderen

Leverfunctiestoornissen komen frequenter voor bij kinderen. Overgevoeligheid en anemie zijn specifieke bijwerkingen die bij kinderen voorkomen.

Bijwerkingen algemeen

Vaak (1-10%): hoofdpijn. Buikpijn, diarree, misselijkheid, braken. Huiduitslag. Verhoogde alkalische fosfatase (AF), ASAT, ALAT.

Soms (0,1-1%): verminderde eetlust, droge mond, dyspepsie, flatulentie, obstipatie. Cholestase, geelzucht, verhoogd bilirubine. (Draai)duizeligheid, convulsies, paresthesie, smaakverandering. Anemie. Slaperigheid, slapeloosheid, vermoeidheid, asthenie, malaise, koorts. Myalgie. Jeuk, urticaria, toegenomen transpiratie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reacties. Exfoliatieve huidafwijkingen zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse, exfoliatieve dermatitis, acute exanthemateuze pustulose, angio-oedeem, alopecia. QT-verlenging, 'torsade de pointes'. Agranulocytose, leukopenie, trombocytopenie, neutropenie. Hepatitis, hepatocellulaire necrose, leverfalen. . Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen

Overgevoeligheid voor azoolverbindingen.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Wees voorzichtig bij verminderde nier- en/of leverfunctie. Zelden is ernstige levertoxiciteit opgetreden, meestal bij patiënten met een ernstige onderliggende ziekte. Er is geen duidelijk verband met de totale dagelijkse dosering, de behandelduur, het geslacht of de leeftijd. De levertoxiciteit is meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling. Bij symptomen die duiden op ernstig hepatisch effect (asthenie, anorexie, aanhoudende misselijkheid, braken, geelzucht) en/of significante stijging van leverenzymwaarden de toediening staken. Een klein aantal patiënten heeft tijdens behandeling met fluconazol een exfoliatieve huidreactie ontwikkeld. Aids-patiënten hebben een sterkere neiging tot het ontwikkelen van dergelijke ernstige huidreacties. Bij de behandeling van oppervlakkige schimmelinfecties de behandeling staken bij het optreden van huidreacties (die waarschijnlijk toe te schrijven zijn aan fluconazol). Bij de behandeling van systemische of invasieve schimmelinfecties de behandeling staken indien blaarvorming optreedt of erythema multiforme. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitaal of verworven QT-verlenging, hogere leeftijd en vrouwelijk geslacht; bij aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren regelmatig elektrolyten en ECG bepalen.

Interacties

Fluconazol remt CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4.

Relevant:
Afname fluconazol: de concentratie daalt door rifampicine.

Fluconazol verhoogt de concentratie van: alprazolam, atorvastatine, carbamazepine, darifenacine, dihydropyridines, etravirine, fenytoïne, immunosuppressiva, ivacaftor, midazolam, nevirapine, rifabutine, rivaroxaban, simvastatine, tofacitinib, vincristine en zidovudine. Bij fluconazol 150 mg eenmalig of 150 mg 1x per week is dit niet relevant.

Het effect van VKA's kan worden versterkt. Bij fluconazol 150 mg eenmalig of 150 mg 1x per week is dit niet relevant.

Overig effect: fluconazol kan het QTc-interval verlengen, het risico op ernstige hartritmestoornissen is verhoogd bij combinatie met andere middelen waarbij ernstige hartritmestoornissen zoals torsade de pointes zijn gemeld. Zie verder inleidende tekst Interactielijsten, QTc-verlengers.

De concentratie van fluconazol kan dalen door lumacaftor. Daarnaast stijgt de concentratie van ivacaftor (in het combinatiepreparaat met lumacaftor, Orkambi®) tijdelijk in de eerste week.

Niet relevant:
Fluconazol verhoogt de concentratie van: celecoxib, cyclofosfamide, eletriptan, ifosfamide, sulfonylureumderivaten, terbinafine, theofylline, tolterodine (bij CYP2D6 poor metabolizers), vismodegib en vortioxetine.

Tretinoïne remt zijn eigen klaring, fluconazol kan dit remmen. Bij combinatie met tretinoïne is een geval van pseudotumor cerebri gemeld.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met ergotamine of een oraal anticonceptivum.

Niet beoordeeld: de concentratie stijgt met ong. 40% door hydrochloorthiazide; dosisaanpassing is hierbij veelal niet noodzakelijk.

Het metabolisme van alfentanil, fentanyl, ibuprofen, amitriptyline, nortriptyline, methadon en vinblastine kan geremd worden.

Het metabolisme van losartan naar zijn actieve metaboliet wordt geremd.
 

Referenties

1. Long SS, et al, Reducing Candida infections during neonatal intensive care: management choices, infection control, and fluconazole prophylaxis, J Pediatr, 2005, 147, 135-41
2. Clerihew L, et al, Systemic antifungal drugs for invasive fungal infection in preterm infants., Cochrane Database Syst Rev., 2004;, CD003953.
3. Kaufman D., Strategies for prevention of neonatal invasive candidiasis, Semin Perinatol, 2003, 27, 414-24
4. Martínez Sesmero JM, et al, Fungal chemoprophylaxis with fluconazole in preterm infants, Pharm World Sci, 2005, 27, 475-7
5. Manzoni P, et al, A multicenter, randomized trial of prophylactic fluconazole in preterm neonates, N Engl J Med, 2007, 14, 2483-95
6. Novelli V, et al, Safety and tolerability of fluconazole in children, Antimicrob Agents Chemother, 1999, 43, 1955 –1960
7. Schwarze R, et al, Administration of fluconazole in children below 1 year of age, Mycoses, 1999, 42, 3-16
8. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 5-11-2020
9. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 26 nov 2015
10. Aziz M et al, Efficacy of fluconazole prophylaxis for prevention of invasive fungal infection in extremely low birth weight infants., Pediatr Infect Dis J, 2010, 29, 352-6
11. Brammer KW et al., Pharmacokinetics of fluconazole in pediatric patients., Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 1994, Apr;13(4), 325-9
12. Hacimustafaoglu M et al. , Candida infections in non-neutropenic children after the neonatal period., Expert Rev Anti Infect Ther. , 2011, Oct;9(10), 923-40
13. Healy CM et al, Fluconazole prophylaxis in the neonatal intensive care unit. , Pediatr Infect Dis J , 2009, 28, 49-52
14. Hope WW et al. , ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp., Clin Microbiol Infect , 2012, 18 (suppl 7), 38-52
15. Kaufman DA, Fluconazole prophylaxis: can we eliminate invasive Candida infections in the neonatal ICU?, Curr Opin Pediatr , 2008, 20, 332-40
16. Kaufman DA, Why prevent invasive Candida infections?, J. Perinatol , 2008, 28, 385-8
17. Kaufman DA, Prevention of invasive Candida infections in preterm infants: the time is now., Expert Rev Anti Infect Ther , 2008, 6, 393-9
18. Kaufman DA, "Getting to Zero": preventing invasive Candida infections and eliminating infection-related mortality and morbidity in extremely preterm infants. , Early Hum Dev., 2012, May;88 Suppl 2, S45-9
19. Leibovitz E. , Strategies for the prevention of neonatal candidiasis., Pediatr Neonatol. , 2012, Apr;53(2), 83-9
20. PfizerBV, SmPC Diflucan 30-10-2012, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
21. Piper L et al. , Fluconazole loading dose pharmacokinetics and safety in infants., Pediatr Infect Dis J., 2011, May;30(5), 375-8
22. Saxén H, et al., Pharmacokinetics of fluconazole in very low birth weight infants during the first two weeks of life., Clin Pharmacol Ther. , 1993, Sep;54(3), 269-77
23. Turner K et al, Fluconazole pharmacokinetics and safety in premature infants. , Curr Med Chem., 2012, 19 (27), 4617-20
24. Wade KC et al. , Fluconazole dosing for the prevention or treatment of invasive candidiasis in young infants. , Pediatr Infect Dis J , 2009, 28, 717-23
25. Watt KM et al. , . Pharmacokinetics and safety of fluconazole in young infants supported with extracorporeal membrane oxygenation., Pediatr Infect Dis J., 2012, Oct;31(10), 1042-7
26. Watt KM et al., Fluconazole Population Pharmacokinetics and Dosing for Prevention and Treatment of Invasive Candidiasis in Children Supported with Extracorporeal Membrane Oxygenation. , Antimicrob Agents Chemother. , 2015, Jul;59(7), 3935-43
27. Weitkamp JH et al. , Fluconazole prophylaxis for prevention of invasive fungal infections in targeted highest risk preterm infants limits drug exposure. , J. Perinatol , 2008, 28, 405-11
28. Mekkes JR, Tinea capitis (schimmel van het behaarde hoofd, hoofdschimmel). 26-5-2012, www.huidziekten.nl
29. Pfizer BV. , SmPC Diflucan (Rvg 15758) dd 15-11-2017, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl

Wijzigingen

• 10 april 2018 11:38: Info over hemodialyse toegevoegd obv SmPC Diflucan RVG 15758
• 26 november 2015 13:26: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing van fluconazol bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van farmacokinetische informatie en wijzging van de indicaties en doseeradviezen.
• 17 februari 2015 11:37: In het orale doseeradvies voor kinderen 12-18 jaar stond vermeld mg/kg/dag ipv mg/dag. Dit is gecorrigeerd.

Therapeutic Drug Monitoring

Overdosering