Label dosisadvies Kinderformularium

Off-label

Eigenschappen

Farmacokinetiek

Uit de studie van Groll et al. blijkt dat de farmacokinetiek van itraconazol suspensie, gegeven in een tweemaal daagse dosering (5mg/kg/dag in 2 doses), bij kinderen > 5 jaar vergelijkbaar is met die bij volwassenen. de Repentigny et al. geeft aan dat de plasmaconcentratie van itraconazol suspensie bij een eenmaal daagse dosering van 5 mg/kg/dag bij kinderen van 6 maanden – 12 jaar, met name bij kinderen < 2 jaar, lager is dan die bij volwassenen. Schmitt et al. vermeldt ook een lagere plasmaconcentratie van itraconazol suspensie (5mg/kg/dag in 2 doses) bij jongere kinderen (2 – 5 jaar) in vergelijking met oudere kinderen (6 – 12 jaar). Verder blijkt uit de hiergenoemde studies dat een eenmaal daagse dosering tot een lagere plasmaconcentratie leidt dan een tweemaal daagse dosering. De halfwaardetijd van een tweemaal daagse dosering bij kinderen > 5 jaar bedraagt gemiddeld 104,2 ± 94 uur en is ongeveer 2 keer zo long als die bij een eenmaal daagse dosering (56,5 ± 44 uur). De halfwaardetijden bij kinderen van 6 maanden – 2 jaar en 2 – 5 jaar bedragen respectievelijk 47,4 ± 55 uur en 30,6 ± 25,3 uur (eenmaal daagse dosering).

Doseringen

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

• ANTIMICROBIELE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK
• ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

Bijwerkingen bij kinderen

De incidentie van bijwerkingen bij kinderen is hoger dan bij volwassenen.

Bij kinderen zijn zeer vaak (> 10%) gemeld: hypertensie, hoesten, koorts, slijmvliesontsteking, huiduitslag, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn.

Verder zijn gemeld verhoging van de leverenzymen, hypotensie, hoofdpijn, duizeligheid en obstipatie.

Bijwerkingen algemeen

De frequenties van het optreden van bijwerkingen kunnen verschillen voor de capsules en infusievloeistof.

Vaak (1-10%): anafylactoïde reactie (i.v. formulering). Dyspneu, hoest. Koorts. Hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, dyspepsie. Huiduitslag. Verwardheid. Tremor, somnolentie, vermoeidheid. Bloeddrukverandering. Borstkaspijn, ontsteking op de injectieplaats. Verminderde nierfunctie. Granulocytopenie. Hyperglykemie. Hypomagnesiëmie. Verhoogde waarden in bloed van LDH, ureum, γ-GT. Abnormale urineanalyse.

Soms (0,1-1%): tachycardie. Bovenste luchtweginfectie zoals rinitis, sinusitis. Overgevoeligheid. Hypo-esthesie, dysgeusie. Dysfonie. Obstipatie. Jeuk, urticaria, hyperhidrose. Voorbijgaand of blijvend gehoorverlies, tinnitus. (Congestief) hartfalen. Spier- of gewrichtspijn. Menstruatiestoornis. Trombocytopenie. Hyperkaliëmie (bij intraveneuze toediening). Afwijkende leverfunctie, stijging van leverenzymwaarden, hyperbilirubinemie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie, angio-oedeem, serumziekte. Levertoxiciteit, acuut (fataal) leverfalen. Pancreatitis. Paresthesie. Visuele stoornissen zoals troebel zicht en diplopie. Alopecia, toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, leukocytoclastische vasculitis, fotosensibilisatie. Oedeem. Pollakisurie. Erectiestoornis. Leukopenie. Hypertriglyceridemie. Creatinekinase in bloed verhoogd.

Verder zijn gemeld: urine-incontinentie. Neutropenie. Flatulentie.

Bij intraveneuze toediening komen vaker voor, o.a.: hartfalen, dyspneu, visuele stoornissen, hypo-esthesie, dysgeusie, gehoorverlies, hyperbilirubinemie.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Voor de behandeling van orale/oesofageale candidose de drank zo lang mogelijk in de mond houden (ca. 20 seconden) alvorens door te slikken. Om een optimale absorptie te verzekeren, dient de drank op een nuchtere maag te worden ingenomen. Er wordt geadviseerd om tot 1 uur na inname niet te eten. Capsules dienen echter tijdens of direct na de maaltijd te worden ingenomen. Er wordt aangeraden om bij voorkeur de drank te gebruiken. De drank wordt beter en meer constant opgenomen dan de capsules. Bij toepassen van de capsules dient de plasmaspiegel bepaald te worden.

De absorptie van itraconazol uit capsules kan worden bevorderd door deze met een koolzuurhoudende drank met een lage pH (b.v. cola)

In klinische studies was diarree de meest voorkomende bijwerking. Deze verstoring van de gastro-intestinale tractus kan in een verminderde absorptie resulteren en kan de microbiologische flora mogelijk in het voordeel van schimmelkolonisatie wijzigen. In deze omstandigheden dient stopzetten van de behandeling overwogen te worden.

Voorzichtigheid is geboden bij lever- en nierinsufficiëntie. Bij glomerulaire filtratiesnelheid < 30 ml/min itraconazol niet intraveneus toedienen. Dit in verband met de aanwezigheid van hydroxypropyl-β-cyclodextrine in deze toedieningsvorm. Regelmatige controle van de leverfunctie wordt aanbevolen.

Verder zijn er aanwijzingen dat de pulstherapie bij onychomycose en tinea capitis minder bijwerkingen kan veroorzaken dan de continue therapie

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azool–antimycotica omdat niet bekend is of er kruisovergevoeligheid kan optreden.

Itraconazol kan ernstige levertoxiciteit (soms fataal) veroorzaken; dit kan al optreden in de eerste week of de eerste maand van de behandeling. Een behandeling met itraconazol niet starten bij verhoogde leverenzymwaarden, een bestaande leveraandoening óf een door geneesmiddelgebruik veroorzaakte leveraandoening in het verleden, tenzij de verwachte voordelen opwegen tegen de risico's. Tijdens de behandeling regelmatig de leverenzymwaarden controleren en de patiënt vragen zich direct te melden indien symptomen van hepatitis ontstaan (zoals anorexie, misselijkheid, braken, vermoeidheid, buikpijn en donkere urine). Bij optreden van de symptomen onmiddellijk de behandeling staken en de leverfuncties controleren.

Bij een verminderde nierfunctie kan de itraconazol-blootstelling na orale toediening lager zijn. Bij gebruik van de i.v. toediening bij milde tot matig ernstig verminderde nierfunctie serumcreatininespiegels nauwkeurig monitoren; overweeg bij vermoeden van niertoxiciteit over te stappen op de orale toediening.

De behandeling staken bij optreden van eerste tekenen van neuropathie.

Gehoorverlies verdwijnt meestal na stoppen van de behandeling, maar kan bij sommige patiënten aanhouden.

Wees voorzichtig bij hartfalen in de voorgeschiedenis vanwege het negatief inotrope effect van itraconazol (vooral bij de hogere dosering van 400 mg/dag). Risicofactoren voor optreden van hartfalen zijn bestaande ischemische hartziekte, hartklepaandoeningen, belangrijke longziekten zoals COPD en oedemateuze aandoeningen zoals kan voorkomen bij nierfalen.

Overweeg 'therapeutic drug monitoring' bij orale toediening aan patiënten met een verminderde maag-darmmotiliteit.

Bij profylaxe bij neutropenische patiënten is diarree de meest voorkomende bijwerking. Dit kan leiden tot verminderde absorptie van itraconazol en wijziging van de microbiologische flora in de darm in het voordeel van schimmelkolonisatie; overweeg het staken van de behandeling.

Langdurig gebruik (> 6 mnd. of cumulatief > 6 mnd.) en i.v. gebruik wordt afgeraden, tenzij er therapeutisch geen alternatief voorhanden is.

De hulpstof propyleenglycol kan bij langdurig gebruik en/of gebruik van hoge doses, ernstige bijwerkingen geven, vooral bij een verlaagd metabolisme ervan, zoals bij jonge kinderen. Er gelden doseringslimieten; zie de informatie van de EMA: Questions and answers on propylene glycol (pdf 0,2 MB) hierover.

Onderzoeksgegevens: Over de werkzaamheid bij paracoccidioïdomycose bij AIDS-patiënten zijn geen gegevens beschikbaar. Over het gebruik bij ouderen zijn weinig gegevens. Er zijn geen gegevens over het gebruik van i.v. itraconazol en weinig gegevens over oraal itraconazol bij verminderde leverfunctie of bij verminderde nierfunctie. 

Interacties

Itraconazol remt CYP3A4 en P-gp, en is substraat voor CYP3A4.

Relevant:
Absorptie: antacida, lanthaancarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat en secretieremmende middelen kunnen door verhoging van de pH in de maag de absorptie van itraconazol verlagen. Deze interactie is niet van toepassing voor de itraconazoldrank, die is ontwikkeld voor patiënten met achloorhydrie. Itraconazol moet ten minste 2 uur vóór of 4 uur na een antacidum, lanthaancarbonaat of natriumwaterstofcarbonaat worden ingenomen; een andere optie is dat het antacidum tijdelijk wordt gestaakt. Bij secretieremmende middelen wordt aangeraden de itraconazolcapsule met een zure koolzuurhoudende frisdrank (zoals cola) in te nemen.

Afname itraconazol: de concentratie daalt door bepaalde inductoren (carbamazepine, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, efavirenz, etravirine, nevirapine). Bovendien kan de concentratie van fenytoïne of rifabutine stijgen door itraconazol.

Itraconazol verhoogt de concentratie van: CYP3A4-remmers, en van aliskiren, aripiprazol, buspiron, busulfan, digoxine, bepaalde DOAC's (apixaban, dabigatran, rivaroxaban), fluticason, talazoparib en tenofovir alafenamide.

Itraconazol versterkt het effect van: VKA's.

Overig effect: de concentratie van zowel HIV-proteaseremmers, cobicistat als itraconazol kan stijgen (max. 200 mg itraconazol 1x per dag).

De concentratie van itraconazol kan dalen door lumacaftor. Daarnaast stijgt de concentratie van ivacaftor (in het combinatiepreparaat met lumacaftor, Orkambi®) tijdelijk in de eerste week.

Niet relevant:
Afname itraconazol: de concentratie daalt door isoniazide.

Toename itraconazol: de concentratie stijgt door claritromycine, erytromycine en micafungine.

Itraconazol verhoogt de concentratie van: CYP3A4-remmers, en van apalutamide, cyclofosfamide, darolutamide, enzalutamide, fentanyl (intraveneus, oromucosaal, sublinguaal of nasaal toegediend), filgotinib, haloperidol, ozanimod,repaglinide en risperidon.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met leflunomide, teriflunomide en een oraal anticonceptivum; verstoring van de pilcyclus (uitstel van de onttrekkingsbloeding, doorbraakbloeding) is gemeld.

Niet beoordeeld:
De concentratie van loperamide kan stijgen. De concentratie van hypericum kan dalen.

Referenties

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie, 2005
2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 02 juli 2019
3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 1-4-2022
4. de Repentigny L, et al, Repeated-dose pharmacokinetics of an oral solution of itraconazole in infants and children., Antimicrob Agents Chemother., 1998, 42, 404-8
5. Foot AB, et al, Itraconazole oral solution as antifungal prophylaxis in children undergoing stem cell transplantation or intensive chemotherapy for haematological disorders, Bone Marrow Transplant., 1999, 24, 1089-93
6. Ginter-Hanselmayer G, et al, Itraconazole in the treatment of tinea capitis caused by Microsporum canis: experience in a large cohort, Pediatr Dermatol., 2004, 499-502
7. Ginter-Hanselmayer G, et al, Onychomycosis: a new emerging infectious disease in childhood population and adolescents. Report on treatment experience with terbinafine and itraconazole in 36 patients, J Eur Acad Dermatol Venereol, 2008, 22, 470-5
8. Grigull L, et al, Intravenous and oral sequential itraconazole antifungal prophylaxis in paediatric stem cell transplantation recipients: a pilot study for evaluation of safety and efficacy., Pediatr Transplant, 2007, 11, 261-6
9. Groll AH, et al, Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of cyclodextrin itraconazole in pediatric patients with oropharyngeal candidiasis., Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46, 2554–63
10. Gupta AK, et al, Efficacy and safety of itraconazole use in children, Dermatol Clin, 2003, 21, 521-35
11. Gupta AK, et al, Itraconazole is effective in the treatment of tinea capitis caused by Microsporum canis., Pediatr Dermatol, 2001, 18, 519-22
12. Gupta AK, et al, The use of itraconazole to treat cutaneous fungal infections in children., Dermatology., 1999, 199, 248-52
13. Hennig S, et al, Population pharmacokinetics of itraconazole and its active metabolite hydroxy-itraconazole in paediatric cystic fibrosis and bone marrow transplant patients., Clin Pharmacokinet., 2006, 45, 1099-114
14. Mouy R, et al, Long-term itraconazole prophylaxis against Aspergillus infections in thirty-two patients with chronic granulomatous disease., J Pediatr., 1994, 125, 998-1003
15. Schmitt C, et al, Pharmacokinetics of itraconazole oral solution in neutropenic children during long-term prophylaxis, Antimicrob Agents Chemother., 2001, 45, 1561-4
16. Tobón AM, et al, Disseminated histoplasmosis in children: the role of itraconazole therapy, Pediatr Infect Dis J, 1996, 15, 1002-8
17. CBO, Richtlijn Diagnostiek en behandeling Cystic Fibrosis, www.cbo.nl, 2007

Wijzigingen

• 15 april 2022 14:47: Doseeradvies bij nierfunctiestoornissen aangepast op basis van advies Werkgroep dosering bij nierfunctiestoornissen.
• 10 september 2018 11:59: Update bijwerkingen obv gewijzigde SmPC

Therapeutic Drug Monitoring

Overdosering