Flucytosine

Stofnaam
Flucytosine
Merknaam
Ancotil
ATC code
J02AX01
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

Off-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Niet geregistreerd voor kinderen.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Infusievlst. 10 mg/ml

Eigenschappen

Gefluorideerd pyrimidinederivaat. Het dringt door in schimmelcellen, waar het wordt gedesamineerd tot 5-fluoro-uracil. Incorporatie hiervan in het RNA interfereert met de eiwitsynthese van de schimmel. Ook kan flucytosine worden omgezet tot 5-fluorodeoxyuridine-monofosfaat dat thymidylaatsynthetase remt en zo interfereert met de DNA-synthese van de schimmel. Naast de fungostatische werking, heeft flucytosine bij langer contact met de werkzame stof vaak ook een fungicide werking. Doorgaans gevoelig zijn: Candida spp., Cryptococcus neoformans en de verwekkers van chromoblastomycose. Resistentie kan tijdens therapie ontstaan. Daarom wordt het vaak in combinatie met amfotericine B toegepast; hierbij is tevens sprake van synergisme. In vitro is synergisme optreden bij de combinatie met fluconazol of itraconazol bij een infectie met Cryptococcus neoformans en in een diermodel met fluconazol bij cryptococcus-meningitis.

Kinetische gegevens

Baley et al. toont aan dat er een sterke interindividuele variatie in de farmacokinetiek van flucytosine bij neonaten is (N=13). De halfwaardetijd bij neonaten bedraagt 4 – 34 uur. De flucytosine serumconcentratie bij neonaten is, als gevolg van de onrijpe nierfunctie, aanzienlijk hoger dan bij oudere kinderen. De serumconcentratie bij oudere kinderen (3 maanden – 12 jaar) komt overeen met de serumconcentratie die bij volwassenen vermeld is. 

Doseringen

Indicatie: Door gevoelige verwekkers veroorzaakte gegeneraliseerde mycosen (in combinatie met amfotericine B bij chronisch verlopende en moeilijk te beïnvloeden mycosevormen)
  • Oraal
    • a terme neonaat
      [4]
      • 50 - 100 mg/kg/dag in 1 - 2 doses
      • Dosering titreren op geleide van spiegels. (Zie waarschuwingen en voorzorgen)

    • 1 maand tot 18 jaar
      [5] [6] [7]
      • 100 - 150 mg/kg/dag in 4 doses
      • Dosering titreren op geleide van spiegels. (Zie waarschuwingen en voorzorgen)

  • Intraveneus
    • a terme neonaat
      [4]
      • 50 - 100 mg/kg/dag in 1 - 2 doses
      • Dosering titreren op geleide van spiegels. (Zie waarschuwingen en voorzorgen)

    • 1 maand tot 18 jaar
      [5] [6] [7]
      • 100 - 150 mg/kg/dag in 4 doses
      • Dosering titreren op geleide van spiegels. (Zie waarschuwingen en voorzorgen)

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Dosis reductie en intervalverlening: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen voorzorgen)
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
Dosis reductie: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen voorzorgen)
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
Dosis reductie: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen voorzorgen)
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
Dosis reductie: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen voorzorgen)

ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

ANTIBIOTICA
J02AA01
J02AA01
J02AA01
TRIAZOOLDERIVATEN

Fluconazol

Diflucan
J02AC01

Itraconazol

Trisporal
J02AC02

Posaconazol

Noxafil
J02AC04

Voriconazol

Vfend
J02AC03
OVERIGE ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

Caspofungine

Cancidas
J02AX04

Micafungine

Mycamine
J02AX05
ANTIBIOTICA
J02AA01
J02AA01
J02AA01
TRIAZOOLDERIVATEN

Fluconazol

Diflucan
J02AC01

Itraconazol

Trisporal
J02AC02

Posaconazol

Noxafil
J02AC04

Voriconazol

Vfend
J02AC03
OVERIGE ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

Caspofungine

Cancidas
J02AX04

Micafungine

Mycamine
J02AX05

Bijwerkingen bij kinderen

Misselijkheid, braken, diarree, hoofdpijn, slaperigheid, verwardheid, hallucinaties, bloedbeeld afwijkingen, verhoogde serum leverenzymen, leverfunctiestoornissen.

Bijwerkingen bij volwassenen

Gemeld zijn: Misselijkheid, braken, droge mond, ulcera duodeni, colitis ulcerosa, gastro-intestinale bloeding, anorexie. Stijging van leverenzymwaarden, geelzucht, incidenteel acute leverbeschadiging met mogelijk fatale afloop (m.n. bij verzwakte patiënten). anemie, leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie, bij langdurige hoge serumconcentraties (≥ 100 microg/ml) beenmergtoxiciteit, vooral bij verminderde nierfunctie of gelijktijdige therapie met amfotericine B; beenmergtoxiciteit kan irreversibel zijn en mogelijk letaal bij immuungecompromitteerde patiënten.; Huiduitslag, jeuk, urticaria, fotosensibilisatie, allergische reacties zoals exantheem en syndroom van Lyell. Hoofdpijn, sedering, paresthesie, perifere neuropathie, vertigo, verminderd gehoor, ataxie, parkinsonisme, verwardheide en convulsie; in combinatie met amfotericine B is acuut cerebellair syndroom gemeld. Verhoging serumcreatinine en BUN, azotemie, kristalurie en vermindering nierfunctie. Moeheid, koorts, zwakte, hypoglykemie, hypokaliëmie. Ventriculaire disfunctie, myocardtoxiciteit, dyspneu.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Flucytosine dient uitsluitend in overleg met een kinderarts-infectioloog en/of medisch-microbioloog voorgeschreven te worden. Bloedbeeld en lever- en nierfunctie dienen voor en gedurende de behandeling regelmatig gecontroleerd te worden. Met name de combinatie met amfotericine B vereist zorgvuldige controle van de nierfunctie.

Spiegelbepaling bij IV/PO toediening
Spiegelbepaling na 48 uur; Frequentie bepaling: 1 x/week; inlooptijd 15-30 min.
T=1 (=topspiegel) of T=2 (bij orale toediening): 50-100 mg/l
T=0 (=dal): 25-50 mg/l

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Bij het begin van de behandeling bloedbeeld en leverfunctie dagelijks, later tweemaal per week, controleren. Vóór en tijdens de behandeling de nierfunctie bepalen; zo nodig de dosering aanpassen. Met name combinatie met amfotericine B vereist zorgvuldige controle van de nierfunctie. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie en deficiëntie van dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD) kan toxiciteit door de metaboliet 5-fluoro-uracil eerder ontstaan. Flucytosine kan interfereren met de twee fasen enzymatische bepaling van de creatininespiegel (fout-positieve azotemie); daarom andere methoden voor de bepaling van creatinine gebruiken.

Interacties

Niet beoordeeld: bij combinatie met amfotericine B kan het klinische effect, maar ook de toxiciteit worden verhoogd, mogelijk doordat de door amfotericine B veroorzaakte nierfunctiestoornis de klaring van flucytosine door de nier kan verminderen.

De werking wordt geantagoneerd door cytarabine.
Bij combinatie met ganciclovir of valganciclovir kan de toxiciteit van deze stoffen worden verhoogd. De fabrikant ontraadt het gelijktijdig gebruik van deze middelen met flucytosine.
De plasmaconcentratie van fenytoïne kan worden verhoogd.

Referenties

  1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie, 2005
  2. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 23 okt 2014
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 23 okt 2014
  4. Baley JE, et al, Pharmacokinetics, outcome of treatment, and toxic effects of amphotericin B and 5-fluorocytosine in neonates, J Pediatr., 1990, 116, 791-7
  5. Hope WW, et al, Optimization of the dosage of flucytosine in combination with amphotericin B for disseminated candidiasis: a pharmacodynamic rationale for reduced dosing, Antimicrob Agents Chemother., 2007, 51(10), 3760-2
  6. Pasqualotto AC, et al, Flucytosine therapeutic monitoring: 15 years experience from the UK, J Antimicrob Chemother, 2007, 59, 791-3
  7. Soltani M, et al, Evidence of excessive concentrations of 5-flucytosine in children aged below 12 years: a 12-year review of serum concentrations from a UK clinical assay reference laboratory, Int J Antimicrob Agents, 2006, 28, 574-7

Wijzigingen