Posaconazol

Stofnaam
Posaconazol
Merknaam
Noxafil
ATC code
J02AC04
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen

Toedieningsvormen en hulpstoffen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Versiebeheer

Label dosisadvies Kinderformularium

< 2 jaar: Off-label
≥ 2 jaar: On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

LET OP: Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik en Noxafil suspensie voor oraal gebruik. Onderstaande geregisteerde doseringen voor kinderen zijn gebaseerd op het maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie.

Behandeling en profylaxe schimmelinfecties
2-18 jaar:
10-<12 kg: 
Op dag 1: 180 mg/dag; opvolgende dagen: 90 mg/dag
12-<17 kg:
Op dag 1: 240 mg/dag; opvolgende dagen: 120 mg/dag
17-21 kg:
Op dag 1: 300 mg/dag; opvolgende dagen:150 mg/dag
21-<26 kg:
Op dag 1: 360 mg/dag; opvolgende dagen:180 mg/dag
26-<36 kg:
Op dag 1: 420 mg/dag; opvolgende dagen: 210 mg/dag
36-40 kg:
Op dag 1: 480 mg/dag; opvolgende dagen: 240 mg/dag

Eigenschappen

Triazoolderivaat. Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doelenzym, CYP51.

Doorgaans gevoelig zijn (in vitro):

Aspergillus spp. (waaronder A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger en A. ustus);
Candida spp. (waaronder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis en C. pseudotropicalis);
Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi en sommige species van Fusarium.
Tevens is in vivo werkzaamheid tegen bovenstaande micro-organismen aangetoond in klinische studies bij de geregistreerde indicaties, na gebleken in vitro gevoeligheid van het kweekmateriaal.

Daarnaast suggereren microbiologische gegevens dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; echter de klinische gegevens zijn bij deze verwekkers te beperkt om in vivo werkzaamheid vast te stellen. Verder zijn er de volgende in-vitro gegevens, waarvan de klinische relevantie onbekend is. In een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten, vertoonde 90% van de volgende schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:

  • Mucorales 1 mg/ml;
  • Scedosporium apiospermum/S. boydii 2 mg/ml;
  • Exophiala dermatiditis 0,5 mg/ml;
  • Purpureocillium lilacinum 1 mg/ml.

Farmacokinetiek

De volgende kinetische parameters zijn gevonden na orale toediening van 13,8 mg/kg/dag in 3 doses (steady state) bij 14 kinderen (2-13 jaar) (Vanstraelen 2016):

Cmax: 0,96 ± 0,63 mg/l
Cl: 0,8 l/kg/uur

Algemene opmerkingen

Noxafil tabletten zijn het voorkeurspreparaat voor optimalisering van de plasmaconcentraties en bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan het geneesmiddel in het plasma dan de Noxafil suspensie voor oraal gebruik. De tabletten en de suspensie voor oraal gebruik zijn niet uitwisselbaar in verband met verschillende biologische beschikbaarheid.

Doseringen

Behandeling invasieve schimmelinfectie
  • Oraal
    • Suspensie voor oraal gebruik
      • 8 jaar tot 18 jaar
        [3] [5]
        • 800 mg/dag in 4 doses. Dosering aanpassen op geleide van spiegels..
        • Alternatief: 800 mg/dag in 2 doses.

    • Maagsapresistente tablet
      • 13 jaar tot 18 jaar
        [5]
        • Startdosering: Dag 1: 600 mg/dag in 2 doses.
        • Onderhoudsdosering: Aanpassen op geleide van spiegels, start onderhoud: 300 mg/dag in 1 dosis
Profylaxe invasieve schimmelinfectie
  • Oraal
    • Suspensie voor oraal gebruik
      • 10 tot 40 kg
        [5] [7]
        • 15 - 24 mg/kg/dag in 2 doses. Op geleide van spiegels.
      • ≥ 40 kg
        [5] [6] [7]
        • 600 mg/dag in 2 doses, max: 800 mg/dag. Op geleide van spiegels.
        • Maximale dosering in 2 doses

    • Maagsapresistente tablet
      • 13 jaar tot 18 jaar
        [5] [7]
        • Startdosering: Dag 1: 600 mg/dag in 2 doses.
        • Onderhoudsdosering: Aanpassen op geleide van spiegels, start onderhoud: 300 mg/dag in 1 dosis

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Suspensie 40 mg/ml
Maagsapresistente tablet 100 mg

LET OP: Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik (niet beschikbaar op Nederlandse markt) en Noxafil suspensie voor oraal gebruik.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

ANTIBIOTICA
J02AA01
TRIAZOOL- EN TETRAZOOLDERIVATEN

Fluconazol

Diflucan
J02AC01

Itraconazol

Trisporal
J02AC02

Voriconazol

Vfend
J02AC03
OVERIGE ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK
J02AX06

Caspofungine

Cancidas
J02AX04

Flucytosine

Ancotil
J02AX01

Micafungine

Mycamine
J02AX05

Bijwerkingen bij kinderen

Misselijkheid, buikpijn en braken. Uitslag. Afwijkende leverfunctietestwaarden.

Bijwerkingen algemeen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.

Vaak (1-10%): hypertensie. Paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn. Buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie, droge mond, dyspepsie, braken. Anorexie. Huiduitslag, jeuk. Koorts, vermoeidheid, asthenie. Neutropenie. Verstoring elektrolytenbalans (waaronder hypokaliëmie, hypomagnesiëmie). Stijging van leverenzymwaarden.

Soms (0,1-1%): allergische reactie. Hypotensie, bradycardie, palpitaties, verlenging QT-interval, supraventriculaire tachycardie, abnormaal ECG. Tachypneu, hoesten, hik, (pijnlijke) pleuritis, bloedneus, verstopte neus. Hypo-esthesie, tremor, neuropathie, convulsies, afasie, slapeloosheid. Nervositeit, verwardheid, abnormale dromen, slaapstoornis. Troebel zicht, fotofobie. Zweertjes in de mond, mondoedeem. (Acuut) nierfalen, verhoogde creatininespiegel. Gastro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, enteritis, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis, cholestatische hepatitis, cholestase, geelzucht. Pancreatitis. Miltinfarct. Lymfadenopathie. Dermatitis, erytheem, petechiën. Vasculitis. Haaruitval. Rugpijn, nekpijn, spierpijn. Menstruatiestoornis. Oedeem, tongoedeem, gezichtsoedeem, koude rillingen, malaise, pijn op de borst, mucosale ontsteking. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, eosinofilie. Hyperglykemie, hypoglykemie. Verlaagde bloedwaarde fosfor.

Zelden (0,01-0,1%): tachycardie, 'torsade de pointes', cardio-respiratoire stilstand, myocardinfarct, diepveneuze trombose, longembolie, cerebrovasculair accident, pulmonale hypertensie, hartfalen. Interstitiële pneumonie, pneumonitis. Syncope, encefalopathie. Dubbelzien, scotomen. Overgevoeligheidsreactie, oedeem van de tong en gelaat, vesiculeuze huiduitslag, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Gehoorstoornis. Psychose, depressie. Bijnierschorsinsufficiëntie. Gastro-intestinale bloeding, ileus. Renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis. Hepatosplenomegalie, pijnlijke lever, leverfalen, asterixis. Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), pancytopenie, stollingsstoornis. Pseudohyperaldosteronisme. Verlaagde gonadotropinespiegel, pijnlijke borsten.

Verder zijn gemeld: ernstige leverreacties met fatale afloop. Tromboflebitis (bij infusie).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

De biologische beschikbaarheid van posaconazol wordt sterk beïnvloed door voedselinname en de zuurgraad. Therapeutic drug monitoring (TDM) lijkt hierbij aangewezen. Het SWAB hanteert de volgende spiegels (bij volwassenen):
Therapie: dalspiegel > 1 mg/l;
Salvage therapie dal >1,5 mg/l, na 5-7 dagen spiegel bepalen (steady state);
Profylaxe: dalspiegel > 0,7 mg/l

Cave: Noxafil maagsapresistent poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is NIET uitwisselbaar met Noxafil suspensie voor oraal gebruik

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azolen, vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid.

Leverfunctie: bij de start en tijdens de behandeling leverfunctietesten uitvoeren. Bij afwijkende leverfunctiewaarden is regelmatige controle noodzakelijk, bij tekenen van leverziekte overwegen de behandeling met posaconazol te staken.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor 'torsade de pointes' zoals sinusbradycardie, cardiomyopathie, bestaande symptomatische aritmieën en aangeboren of verworven verlenging van het QTc-interval. Controleer op elektrolytenstoornissen (kalium, magnesium, calcium) en corrigeer deze waar nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.

Glucoseconcentraties kunnen beïnvloed worden door inname van posaconazol; bij diabetes de bloedglucosewaarden extra controleren.

Wegens variabiliteit in de blootstelling bij een ernstige nierfunctiestoornis en daarnaast bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (bv. ernstige diarree) extra letten op doorbraakschimmelinfecties. Bij gebruik van de tabletten is het mogelijk dat zwaardere patiënten (> 120 kg) een lagere blootstelling aan posaconazol hebben; controleer op doorbraakschimmelinfecties. Bij gebruik van de tabletten hebben patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) en die posaconazol na een hematopoëtische stamceltransplantatie krijgen, meer kans op hogere plasmaconcentraties en dus meer bijwerkingen. Ook bij ouderen ≥ 80 jaar neemt de blootstelling iets (ca. 11%) toe; controleer nauwlettend op bijwerkingen.

Interacties

Posaconazol is substraat voor UGT. Het remt CYP3A4.

Relevant:
Absorptie: secretieremmende middelen verlagen de absorptie door verhoging van de pH in de maag. Combinatie wordt bij voorkeur vermeden. Deze interactie is niet van toepassing voor de maagsapresistente tablet van posaconazol.

Afname posaconazol: de concentratie daalt door carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, nevirapine, rifabutine en rifampicine, met als mogelijk gevolg therapeutisch falen. Bovendien kan de concentratie van carbamazepine, fenytoïne of rifabutine stijgen door posaconazol.

Posaconazol verhoogt de concentratie van: alprazolam, apixaban, etravirine, HCV-middelen, immunosuppressiva, lurasidon, midazolam, venetoclax en vincristine.

Overig effect: de concentratie van atazanavir en fosamprenavir stijgt, bovendien kan de posaconazolconcentratie dalen door atazanavir en fosamprenavir.

De concentratie van posaconazol kan dalen door lumacaftor. Daarnaast stijgt de concentratie van ivacaftor (in het combinatiepreparaat met lumacaftor, Orkambi®) tijdelijk in de eerste week.

Niet relevant: posaconazol remt het metabolisme van alectinib.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met calciumantagonisten, ergotamine, kinidine, pimozide en statines.

Referenties

  1. Döring M et al. , Analysis of posaconazole as oral antifungal prophylaxis in pediatric patients under 12 years of age following allogeneic stem cell transplantation. , BMC Infect Dis. , 2012 , Oct 19;12:, 263
  2. Informatorium Medicamentorum, (interacties, nierfunctiestoornissen), Geraadpleegd 12 feb 2019
  3. Krishna G et al. , Posaconazole plasma concentrations in juvenile patients with invasive fungal infection., Antimicrob Agents Chemother., 2007 , Mar;51(3):, 812-8
  4. Merck Sharp & Dohme Ltd. , SmPC Noxafil (EU/1/05/320/001-005) 26-01-2022, www.ema.europa.eu
  5. Merck Sharp & Dohme Ltd. , Full prescribing information Noxafil. April 2015. , www.merck.com
  6. Segal BH et al. , Posaconazole as salvage therapy in patients with chronic granulomatous disease and invasive filamentous fungal infection., Clin Infect Dis. , 2005 , Jun 1;40(11):, 1684-8
  7. Welzen ME et al. , A twice daily posaconazole dosing algorithm for children with chronic granulomatous disease. , Pediatr Infect Dis J., 2011, Sep;30(9):, 794-7
  8. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 18-2-2022
  9. Vanstraelen K et al, Pharmacokinetics of Posaconazole Oral Suspension in Children Dosed According to Body Surface Area, Pediatr Infect Dis J., 2016 Feb, 35(2), 183-8
  10. Gwee A et al, Posaconazole: promising but problematic in practice in pediatric patients, Pediatr Infect Dis J., 2015 Jun, 34(6), 604-6

Wijzigingen

  • 10 november 2016 14:33: Nieuwe literatuur: bijwerkingen toegevoegd
  • 10 november 2016 14:30: Nieuwe literatuur: kinetische parameters toegevoegd
  • 17 maart 2016 11:56: NIEUW TOEGEVOEGD

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering