Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Geen informatie

Label dosisadvies Kinderformularium

Transplantatie, nefrotisch syndroom:
< 1 jaar: off-label
≥ 1 jaar: on-label
Andere indicaties: Off-label

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Heroverweeg gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Indien de gebruik opweegt tegen de (potentiele) nefrotoxiciteit: start zo mogelijk met een lage dosis (2,5mg/kg/d in 2 doses) en titreer naar de ondergrens van de streef spiegel. Controleer naast de spiegel ook regelmatig de nierfunctie.

Bijwerkingen bij kinderen

Hypertensie, neurotoxiciteit (tremoren, convulsies, voorbijgaande witte stof afwijkingen), tandvleeshyperplasie, hirsutisme, hypomagnesiemie. Pseudotumor cerebri is gemeld in 5 casus (Somech and Doyle 2007, Costa et al. 2010, Büscher et al. 2004, Bilginer et al. 2010, Dogulu et al. 2004).

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): nefrotoxiciteit (dosisafhankelijk, soms irreversibel), hypertensie, tremor, hoofdpijn, hyperlipidemie.

Vaak (1-10%): leukopenie, anorexia, maag-darmstoornissen (misselijkheid, braken, buikpijn, diarree), maagzweer, tandvleeshyperplasie, gestoorde leverfunctie, hyperglykemie (vooral in combinatie met een corticosteroïd), hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie (vooral in de peri-transplantatieperiode), paresthesie, convulsies, spierkrampen, spierpijn, botpijn, hypertrichose, moeheid, koorts, blozen.

Soms (0,1-1%): encefalopathie met inbegrip van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) en symptomen zoals verwardheid, agitatie, slapeloosheid, visusstoornissen, corticale blindheid, coma, parese, cerebellaire ataxie, perceptiedoofheid. Anemie, trombocytopenie, allergische huiduitslag, oedeem, gewichtstoename.

Zelden (0,01-0,1%): motorische polyneuropathie, pancreatitis, spierzwakte, micro-angiopathische hemolytische anemie, hemolytisch uremisch syndroom, menstruatiestoornissen, gynaecomastie, acute respiratoire nood, dyspneu en 'wheezing' door het capillaire-leksyndroom (oedeemvorming en shock door ernstige endotheelbeschadiging).

Zeer zelden (< 0,01%): optische schijf oedeem waaronder papiloedeem (mogelijk leidend tot permanente blindheid door benigne verhoogde intracraniële druk).

Verder zijn gemeld: migraine, (fatale) hepatotoxiciteit (cholestase, geelzucht, hepatitis en leverfalen), anafylactoïde reacties na i.v toediening, pijn aan de onderste ledematen (ook als onderdeel van het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS)). Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), polyomavirus-geassocieerde nefropathie (PVAN). Gehoorstoornissen (bij hoge plasmaspiegel).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Cave nefrotoxiciteit, hypertensie, verhoogde cholesterol-en triglyceridenspiegels.

Monitoring:

• Bij start controle van bloeddruk, creatinine, ALAT en volledig bloedbeeld.
• 6 weken na start, 12 weken na start en na elke dosisverhoging opnieuw controle (Yee and Orchard 2018).
• Vervolgens bij stabiele dosis elke 12 weken controle (bij niet afwijkende eerdere bevindingen).
• Bij afwijkende labwaarden gelden de volgende aanbevelingen:
  • Leverenzymen > 2x normaalwaarde: verlaag dosis en monitor elke 4-6 weken. Bij > 3x normaalwaarde: staak tijdelijk en evalueer bij herstart de laagst mogelijke veilige dosering.
  • Bij trombocyten < 100x10⁹/L en/of neutrofielen <1.5x10⁹/L: verlaag dosis en overleg eventueel met kinderreumatoloog/immunoloog. Monitor wekelijks.
• Besteed aandacht aan vaccinatie adviezen tijdens ciclosporine gebruik.
• Besteed aandacht aan adequate anticonceptie/kinderwens. Ciclosporine kan indien noodzakelijk gebruikt worden tijdens zwangerschap, maar extra controle van de pasgeborene is nodig.

Bij overgewicht zijn lagere doseringen nodig om eenzelfde plasmaconcentratie te bereiken, nauwgezette monitoring wordt aanbevolen (Ross et al. 2015).

Therapeutische bloedconcentratie: 0,1-0,3 mg/l (HPLC-bepaling) afhankelijk van indicatie en stadium behandeling.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Overmatige immunosuppressie leidt tot verhoogde vatbaarheid voor infecties (vaak met opportunistische pathogenen) en meer kans op maligniteiten (met name van de huid) en lymfoproliferatieve afwijkingen. Activering van latente polyomavirusinfecties die kunnen leiden tot polyomavirus-geassocieerde nefropathie (PVAN), voornamelijk tot BK-virusnefropathie of tot JC-virus-geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) werd waargenomen. Daarom gelijktijdig gebruik van ciclosporine met andere immunosuppressiva (m.u.v. corticosteroïden) voor onderhoudsbehandeling met voorzichtigheid toepassen. Voor aanvang van de behandeling biopten nemen, m.n. van eventueel aanwezige huidlaesies, die mogelijk maligne of premaligne zijn.

Wees voorzichtig bij hyperurikemie, en bij de injectievloeistof bij een allergische predispositie of indien voorheen is behandeld met een preparaat dat macrogolglycerolricinoleaat bevat. De patiënt de eerste 30 minuten van de infusie continu controleren en geregeld daarna; indien anafylaxie optreedt moet de infusie worden gestaakt. Anafylactoïde reacties kunnen worden voorkomen door vooraf een antihistaminicum toe te dienen.

Voor en na de eerste maand van de behandeling de lipidenspiegel controleren; bij gestegen waarden inname van voedingsvetten beperken en zo nodig verlaging van de dosis overwegen. Bij een verhoogde lipidenspiegel dosisreductie of vetreductie in het dieet overwegen.

Vooraf moeten actieve herpes simplex-infecties genezen zijn. Huidinfecties met Staphylococcus aureus behandelen.

Tijdens behandeling de bloeddruk en kaliumspiegel regelmatig controleren. Hypertensie behandelen bij voorkeur met een antihypertensivum dat niet interfereert met de farmacokinetiek van ciclosporine. Bij psoriasis staken van de behandeling overwegen als hypertensie niet met de gebruikelijke therapeutische maatregelen onder controle wordt gebracht.

Het optreden van een niet-cardiogeen pulmonaal oedeem als gevolg van het capillaire-leksyndroom is mogelijk.

Het risico van verhoogde intracraniële druk is groter door ciclosporine toediening, bij constatering de behandeling staken om permanente blindheid te voorkomen.

Bij neurologische symptomen verdient het aanbeveling de magnesiumconcentratie te bepalen en zo nodig magnesium aan te vullen; m.n. in de peri-transplantatieperiode kan hypomagnesiëmie optreden.

Zowel creatinine- en ureumspiegels (in verband met de nefrotoxiciteit; vooral bij ouderen) als bilirubine en leverenzymen in het serum nauwkeurig controleren. Zo nodig moet de dosis worden aangepast. Indien het serumcreatinine meer dan 30% boven de uitgangswaarde stijgt, de dosering met 25–50% verlagen bij de behandeling van psoriasis, atopische dermatitis, nefrotisch syndroom of reumatoïde artritis. Indien het serumcreatininegehalte niet binnen een maand lager wordt, toediening van ciclosporine staken. Het serumcreatininegehalte frequenter bepalen indien tevens een NSAID wordt gebruikt. Bij een achteruitgaande nierfunctie of neurologische symptomen rekening houden met een mogelijke activering van latente polyomavirus–infecties (kans op nefropathie of encefalopathie). Bij nefrotisch syndroom een nierbiopsie verrichten indien de therapie langer dan 1 jaar duurt.

Bij beenmergtransplantatie is nauwkeurige controle op verschijnselen wijzend op een graft-versus-host-ziekte, noodzakelijk. Indien zich hiervan ernstige symptomen voordoen, dient overschakeling op andere immunosuppressiva te worden overwogen.

Bij gebruik van ciclosporine bestaat er meer kans op huidmaligniteiten indien psoriasis in het verleden langdurig is behandeld met PUVA- of UVB-therapie; na behandeling met ciclosporine minimaal 2–3 dagen wachten voor lichttherapie gestart kan worden. Bij psoriasis en atopische dermatitis excessieve blootstelling aan UV–stralen vermijden. Gezien de ernst van de bijwerkingen langdurige toepassing van ciclosporine voor psoriasis vermijden. Tijdens de behandeling van atopische dermatitis optredende lymfadenopathie regelmatig controleren. Indien lymfadenopathie niet verdwijnt ondanks het feit dat de aandoening minder ernstig wordt, een biopsie verrichten om een lymfoom uit te sluiten.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Ciclosporine is substraat voor CYP3A4 en P-gp, en remt de transporters P-gp, BCRP en OATP1B.

Relevant:
Absorptie: de concentratie daalt door colesevelam of colestyramine. Ciclosporine moet ten minste 4 uur vóór colesevelam of colestyramine worden ingenomen.

De concentratie daalt door orlistat.

De concentratie kan dalen door octreotide. Dit is gemeld voor de oude farmaceutische vorm met olijfolie (Sandimmune® capsule). Dit product is niet meer verkrijgbaar en is vervangen door Neoral® zachte capsule. Deze capsule bevat een micro-emulsie en geen olijfolie. Met Neoral® zachte capsule is de interactie niet gemeld.

Afname ciclosporine: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren, bosentan, clindamycine, cyclofosfamide, etravirine, modafinil en oxcarbazepine. Bovendien stijgt de dalconcentratie van bosentan.

Toename ciclosporine: de concentratie stijgt door amiodaron, azitromycine, krachtige CYP3A4-remmers, danazol, diltiazem, fluconazol, imatinib, letermovir, miconazol orale gel, nicardipine, HIV-proteaseremmers, ticagrelor en verapamil. Bovendien kan de concentratie van letermovir en ticagrelor stijgen door ciclosporine. Voor de interactie met Nirmatrelvir/Ritonavir, zie aldaar.

Ciclosporine verhoogt de concentratie van: P-gp-remmers, en van antracyclines, atorvastatine, etoposide, everolimus, bepaalde HCV-middelen (voxilaprevir, glecaprevir/pibrentasvir, elbasvir/grazoprevir), rosuvastatine, simvastatine en tofacitinib.

Ciclosporine verhoogt de concentratie van sirolimus, en verhoogt de snelheid en mate van de absorptie van sirolimus. Zie verder bij sirolimus.

Toename toxiciteit: de nefrotoxiciteit kan worden versterkt door bepaalde nefrotoxische stoffen ((val)aciclovir, amfotericine B, aminoglycosiden, co-trimoxazol, NSAID's, salicylaten), de nierfunctie moet worden gecontroleerd.

Methotrexaat en ciclosporine kunnen elkaars concentratie verhogen en toxiciteit versterken.

Overig effect: de concentratie van aliskiren en ambrisentan kan stijgen.

Bij combinatie met colchicine is spiertoxiciteit gemeld, veelal bij patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan.

Niet relevant:
Toename ciclosporine: de concentratie stijgt door carvedilol, ezetimib, isavuconazol en metronidazol.

Ciclosporine verhoogt de concentratie van: caspofungine, ezetimib, felodipine, fidaxomicine, lercanidipine, repaglinide, sitagliptine en zanubrutinib.

De AUC van docetaxel en paclitaxel kan toenemen na orale toediening van de intraveneuze vorm van docetaxel of paclitaxel. Andersom neemt de AUC van ciclosporine af.

Overig effect: de nefrotoxiciteit kan toenemen bij gebruik van chinolonen.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met cimetidine, fibraten, micafungine, norethisteron, orale anticonceptiva, sevelameer of tacrolimus. De fabrikant van tacrolimus ontraadt de combinatie en adviseert tacrolimus niet eerder dan 12-24 uur na staken van ciclosporine te starten.

Niet beoordeeld:
Toename ciclosporine: de concentratie kan stijgen door allopurinol, amlodipine, cannabidiol, chloroquine, doxycycline, methylprednisolon en propafenon.

Een toegenomen concentratie ongebonden ciclosporine is waargenomen bij gelijktijdige toediening van intraveneuze vetemulsie.

Ciclosporine verhoogt de concentratie van: prednisolon.

Overig effect: ciclosporine remt de enterohepatische kringloop van mycofenolzuur waardoor de mycofenolzuurconcentratie kan dalen. Zie verder mycofenolzuur.

De nefrotoxiciteit kan toenemen door cefalosporines en vancomycine.

De hyperkaliëmie kan worden versterkt door kaliumzouten, RAAS-remmers of door kaliumsparende diuretica.

De biologische beschikbaarheid van diclofenac kan toenemen.

Bij combinatie van ciclosporine-oogdruppels met corticosteroïdoogdruppels is voorzichtigheid geboden, omdat de effecten op het immuunsysteem in theorie versterkt kunnen worden.

Grapefruitsap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4. Gebruik van grapefruit(sap) wordt ontraden.

Referenties

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
2. Heijden, van der AJ et al, Werkboek Kindernefrologie, VU Uitgeverij, 2002, 1e druk
3. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde., CBO Richtlijn Diagnostiek en behandeling van Inflammatoire darmziekten bij Kinderen, 2007, 114-115
4. CBO, Richtlijn Constitutioneel Eczeem, www.cbo.nl, Maart 2015
5. Teva Nederland BV, SmPC Ciqorin (RVG 111629) 28-03-2018, www.cbg-meb.nl
6. Novartis Pharma B.V. , SmPC Sandimmune (RVG 09846) 27 feb 2020, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
7. Bemanian, M. H., et al, High doses intravenous immunoglobulin versus oral cyclosporine in the treatment of severe atopic dermatitis., Iran J Allergy Asthma Immunol, 2005, 4(3), 139-43
8. Berth-Jones, J., A. et al, Cyclosporine in severe childhood atopic dermatitis: a multicenter study., J Am Acad Dermatol, 1996, 34(6), 1016-21
9. Bilginer, Y., et al, Pseudopapilledema in a pediatric kidney transplant recipient, Pediatr Transplant , 2010, 14(7), E83-5
10. Bunikowski, R., et al, Low-dose cyclosporin A microemulsion in children with severe atopic dermatitis: clinical and immunological effects., Pediatr Allergy Immunol , 2001, 12(4), 216-23
11. Büscher, R., et al, Pseudotumor cerebri following cyclosporine A treatment in a boy with tubulointerstitial nephritis associated with uveitis., Pediatr Nephrol, 2004, 19(5), 558-60
12. Costa, K. M., et al, Pseudotumor cerebri associated with cyclosporin use following renal transplantation, J Bras Nefrol , 2010, 31(1), 136-9
13. Dogulu, C. F., et al , Idiopathic intracranial hypertension in cystinosis., J Pediatr, 2004, 145(5), 673-8
14. Garrido Colmenero, C., et al, Oral Cyclosporine Weekend Therapy: A New Maintenance Therapeutic Option in Patients with Severe Atopic Dermatitis, Pediatr Dermatol, 2015, 32(4), 551-2
15. Gonzalez-Otero, F., et al, Ciclosporina A en Microemulsión Oral, en niños con Dermatitis Atópica Severa., Derm Vene, 1997, z35, 111-114
16. Guarneri, B., et al, Cyclosporin A treatment of severe atopic dermatitis in a child., Pediatr Dermatol, 1994, 11(2), 186
17. Harper, J. I.,et al, Cyclosporin for severe childhood atopic dermatitis: short course versus continuous therapy., Br J Dermatol , 2000, 142(1), 52-8
18. Ross, E. L., et al , Development of recommendations for dosing of commonly prescribed medications in critically ill obese children., Am J Health Syst Pharm, 2015, 72(7), 542-56
19. Somech, R., et al, Pseudotumor cerebri after allogeneic bone marrow transplant associated with cyclosporine a use for graft-versus-host disease prophylaxis, J Pediatr Hematol Oncol , 2007, 29(1), 66-8
20. Yee, J., et al, Monitoring recommendations for oral azathioprine, methotrexate and cyclosporin in a paediatric dermatology clinic and literature review, Australas J Dermatol , 2018, 59(1), 31-40
21. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerelogie, Richtlijn constitutioneel eczeem., https://nvdv.nl/professionals/richtlijnen-en-onderzoek/richtlijnen/richtlijn-constitutioneel-eczeem, 2019
22. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 24-5-2024
23. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 22-8-2024

Wijzigingen

• 17 november 2020 11:20: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van ciclosporine bij kinderen met constitutioneel eczeem is beoordeeld in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerelogie. Dit heeft geleid tot de toevoeging van een doseeradvies voor kinderen met eczeem en de toevoeging van adviezen ten aanzien van monitoring bij ciclosporine gebruik. Het advies bij nierfunctiestornissen is herzien.
• 15 augustus 2017 13:48: Leeftijds ondergrens voor transplantatie indicaties gewijzigd naar 1 maand ipv 1 jaar conform praktijk
• 15 augustus 2017 13:48: IV doseeradvies bij solide orgaan transplantatie toegevoegd
• 21 augustus 2015 10:09: Indicatie solide orgaan transplantatie toegevoegd obv SmPC Ciqorin
• 15 juli 2015 13:56: Indicatie beenmergtransplantatie toegevoegd obv SmPC Ciqorin
• 15 juli 2015 13:56: Indicatie toegevoegd obv SmPC Ciqorin