Label dosisadvies Kinderformularium

Auto-immuunziekten: on-label
Profylaxe transplantaatafstoting:on-label

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Wordt in-vivo snel afgebroken tot 6-mercaptopurine.

Doseringen

Bijwerkingen bij volwassenen

Zeer vaak (> 10%): dosisafhankelijke en meestal reversibele leukopenie en beenmergdepressie. Virale, bacteriële en schimmelinfecties (na een transplantatie, in combinatie met andere immunosuppressiva). Vaak (1-10%): misselijkheid (bij tabletten, neemt af door inname na de maaltijd), trombocytopenie. Soms (0,1-1%): (reversibele) leverfunctiestoornis, (reversibele) cholestasis, pancreatitis (m.n. na niertransplantatie en inflammatoire darmziekten). Anemie. Virale, bacteriële en schimmelinfecties bij andere dan transplantatiepatiënten (soms opportunistisch) waaronder ernstige of atypische infectie met varicella en herpes zoster. Overgevoeligheidsreacties. Zelden (0,01-0,1%): agranulocytose, pancytopenie, aplastische anemie, megaloblastaire anemie, erythroïde hypoplasie. Neoplasmata, zoals non–Hodgkinlymfomen, huidtumoren, sarcomen, cervixcarcinoom, acute myeloïde leukemie en myelodysplasie. Bij transplantatiepatiënten: colitis, diverticulitis, darmperforatie en levensbedreigende leverschade (met sinusdilatatie, hepatische purpura, veno-occlusieve ziekte en nodulaire regeneratieve hyperplasie). Bij inflammatoire darmziekte: ernstige diarree. Alopecia (soms reversibel tijdens de therapie). Zeer zelden (< 0,01%): syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, overgevoeligheidssyndromen bestaande uit algehele malaise, rillingen, hypotensie, tachycardie, duizeligheid, leukocytose, exantheem, ernstige misselijkheid en braken, diarree, koorts, huiduitslag, myalgie, artralgie, vasculitis, nier– en leverfunctiestoornis, pancreatitis, pneumonitis en cholestasis. Reversibele pneumonitis. PML, geassocieerd met JC-virus. Hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten met inflammatoire darmziekten.

.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Algemeen cytostatica: diverse cytostatica kunnen aanleiding geven tot overgevoeligheidsreacties. Een noodset (bevattende epinefrine, clemastine en hydrocortison) dient aanwezig te zijn in de behandelkamer. Daarnaast zijn specifieke antidota aanwezig in de noodset.

In een Amerikaans klinisch onderzoek werden 18 kinderen (leeftijd 3 tot 14 jaar) gelijkelijk in twee groepen verdeeld, op basis van de verhouding van hun gewicht en lengte: de ene groep zat onder en de andere groep boven het 75e percentiel. Elk kind kreeg een onderhoudsbehandeling met 6-mercaptopurine en de dosering werd berekend op basis van hun lichaamsoppervlak. De gemiddelde AUC(0-∞)-waarde van 6-mercaptopurine was in de groep boven het 75e percentiel 2,4 maal lager dan die in de groep onder het 75e percentiel. Daarom kunnen kinderen die als te zwaar worden beschouwd doseringen aan de hoge kant van het doseringsbereik nodig hebben en wordt nauwgezette monitoring van de respons op de behandeling aanbevolen (SmPC)

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Het kan weken tot maanden duren voordat een therapeutisch effect waarneembaar is. Gedurende de eerste acht weken van een therapie met azathioprine ten minste eenmaal per week een complete bloedbeeldtelling, inclusief trombocyten, uitvoeren; vaker bij hogere doses, bij gestoorde nier-, lever- of beenmergfunctie, hypersplenie, zwangeren en ouderen. Na deze periode kan deze controle in afnemende frequentie worden uitgevoerd tot eenmaal per 1–3 maanden. Bij abnormale daling van de aantallen bloedcellen de behandeling onmiddellijk staken. Bij myelosuppressieve reacties zoals infecties, blauwe plekken en koorts dient de patiënt onmiddellijk de arts te waarschuwen, bij tijdig staken van azathioprine is beenmergdepressie reversibel. Patiënten met de zeldzame erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) zijn ongewoon gevoelig voor het myelosuppressieve effect van azathioprine. Er is bij deze mensen ook een mogelijk verband tussen deze enzymdeficiëntie en secundaire leukemie en myelodysplastisch syndroom bij gebruik van 6-mercaptopurine (de actieve metaboliet van azathioprine) en andere cytotoxische middelen. De leverfunctie regelmatig controleren; dosering verlagen bij optreden van hematologische of levertoxiciteit. Bij het optreden van geelzucht de behandeling onmiddellijk staken. Bij ouderen, bij hypersplenie en bij lichte tot matige lever- of nierfunctie wordt aanbevolen laag te doseren en de hematologische respons te monitoren. Bij optreden van een overgevoeligheidsreactie de therapie onmiddellijk staken. Het staken van een effectieve dosis kan in sommige gevallen (bv. SLE met nefritis) een ernstig recidief ten gevolge hebben en het transplantaat kan binnen enkele weken worden afgestoten. Bij reumatoïde artritis en bepaalde hematologische ziekten kan na een passende behandelduur zonder nadelig gevolg met de behandeling worden gestopt. Het is raadzaam staken van de therapie altijd geleidelijk en onder strikte controle te laten geschieden. Ernstige secundaire infecties, dikwijls met ongewone micro-organismen, vormen een gevaar van een immunosuppressieve therapie en worden vooral gezien na een niertransplantaat. Zij worden beschouwd als een belangrijke oorzaak van overlijden bij deze patiënten. Een infectie met varicella zoster kan ernstig verlopen tijdens behandeling met immunosuppressiva, bij patiënten die nog niet eerder een infectie met dit virus hebben gehad. Azathioprine is mutageen en mogelijk carcinogeen; bij immunosuppressieve therapie bestaat meer kans op ontwikkeling van non-Hodgkinlymfomen of andere maligniteiten zoals huidtumoren, sarcomen of cervixcarcinoom stadium 0. Er lijkt een verband te bestaan tussen intensiteit en duur van de behandeling met immunosuppressiva; mogelijk zorgt een vermindering van de blootstelling of staken van de therapie voor een gehele of gedeeltelijke regressie van non-Hodgkinlymfomen of Kaposi-sarcoom. Blootstelling aan UV-straling en zonlicht beperken, en regelmatig de huid onderzoeken. Bij verwerking de juiste voorzorgsmaatregelen treffen, dit geldt vooral voor zwangere verpleegkundigen. Toepassing bij het Lesch–Nyhansyndroom afraden vanwege mogelijke onwerkzaamheid en een afwijkend metabolisme bij deze aandoening. Bij extravasatie bij gebruik van de i.v. vloeistof de toediening onmiddellijk staken en adequate lokale therapie toepassen. Over het gebruik bij kinderen tot 18 jaar is onvoldoende bekend om toepassing aan te bevelen bij de volgende indicaties: juveniele chronische artritis, systemische lupus erythematodes, dermatomyositis en polyarteriitis nodosa (PAN).

 

Interacties

Relevant: allopurinol en febuxostat kunnen de werking en toxiciteit van azathioprine versterken. Bij combinatie moet de dosering van azathioprine sterk worden verlaagd. Bij inflammatoire darmziekten wordt combinatie van azathioprine met een lage dosis allopurinol soms bewust toegepast bij patiënten met een afwijkende omzetting van thiopurines. Dit verbetert de omzetting van azathioprine en bevordert daardoor de effectiviteit en vermindert de toxiciteit.

Bij combinatie met ribavirine (en peginterferon alfa) zijn reversibele beenmergdepressie en pancytopenie gemeld. Extra controle van het bloedbeeld wordt aanbevolen. Ribavirine remt IMPDH, waardoor er minder 6-TGN wordt gevormd, en waardoor meer myelotoxisch 6-MTIMP kan cumuleren.

Het effect van cumarinederivaten kan worden verminderd.

Niet relevant: de blootstelling aan de actieve metabolieten (thioguanine-nucleotiden) kan toenemen door infliximab, mesalazine, olsalazine en sulfasalazine.

Geen interactie: in de literatuur is geen onderbouwing voor interactie met co-trimoxazol, trimethoprim of protonpompremmers.

Er bestaat een gering risico op hepatosplenisch T-cellymfoom bij combinatie met een TNF-α-antagonist (uitzondering etanercept) bij de behandeling van inflammatoire darmziekten.

Niet beoordeeld: methotrexaat verhoogt de AUC van de metaboliet mercaptopurine met een factor 1.3-1.9.

Interacties immunosuppressiva algemeen

Relevant:

Levende vaccins (zie inleidende tekst Vaccins, Algemene opmerkingen): vaccinatie met levende micro-organismen tijdens immunosuppressieve therapie (behalve cutaan toegediend pimecrolimus of tacrolimus) kan een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins (zie inleidende tekst Vaccins, Algemene opmerkingen): tijdens gebruik van immunosuppressiva kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan.

De werking van immunocyanine kan worden verminderd.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen van natuurlijke oorsprong.

Referenties

1. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 08 okt 2014
2. Nederlands Oogheelkundig Genootschap, Richtlijn uveitis, 2015
3. Aspen Pharma Trading Limited,, SmPC Imuran (RVG 05565) 04-12-2018, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
4. Turner D, et al. , Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN Evidence-Based Consensus Guidelines. , JPGN, 2012, 55(3), 340-61
5. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 16 aug 2018
6. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

Wijzigingen

• 15 april 2016 11:19: Dosering en indicatie aangepast conform SmPC