Triazoolderivaat met breedspectrum antifungale activiteit. Voriconazol remt de – door het fungale CYP gemedieerde – demethylering van 14α-sterol, een essentiële stap in de fungale biosynthese van ergosterol. Voriconazol is selectiever voor de fungale CYP–enzymen van schimmels dan voor de verschillende CYP–enzymensystemen van zoogdieren.
Een gedeeltelijke of volledige respons is gezien bij:
In vitro is werkzaamheid waargenomen tegen klinische isolaten van: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophoa spp. en Histoplasma capsulatum.
Voriconazol heeft bij kinderen, in tegenstelling tot bij volwassenen, een lineaire farmacokinetiek. Tevens wordt dit middel bij kinderen sneller geëlimineerd dan bij volwassenen. Om deze redenen wordt voriconazol bij kinderen, hoger gedoseerd dan bij volwassenen.
Bio-equivalentie tussen het poeder voor orale suspensie en de tabletten is niet onderzocht bij de pediatrische populatie. Wegens de vermoedelijk beperkte gastrointestinale transittijd bij pediatrische patiënten, kan de absorptie van de tabletten anders zijn bij pediatrische patiënten dan bij volwassen patiënten. Het is daarom aanbevolen bij kinderen van 2 tot <12 jaar de orale suspensie te gebruiken.
Voriconazol is onderzocht bij kinderen van 2 jaar of ouder. De veiligheid en effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Tevens is het gebruik bij kinderen van 2 tot <12 jaar met lever- of nierinsufficiëntie niet onderzocht.
Behandeling Invasieve aspergillose, candidemie, fluconazol resistente ernstig invasieve Candida infecties, ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium spp. en Fusarium spp; profylaxe invasieve schimmelinfecties bij hoog risico allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT)
Oraal: On-label
Intraveneus: On-label
Poeder voor infusieopl. 200 mg
Susp. oraal "poeder voor" 40 mg/ml
Tablet filmomhuld 50 mg, 200 mg
Behandeling Invasieve aspergillose, candidemie, fluconazol resistente ernstig invasieve Candida infecties, ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium spp. en Fusarium spp; profylaxe invasieve schimmelinfecties bij HSCT |
---|
|
GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.
GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.
Het profiel van ongewenste voorvallen bij pediatrische patiënten is vergelijkbaar met dat bij volwassenen. Fotosensitiviteitsreactie, verhoogde leverenzymen, verhoogde bilirubinespiegel in het bloed, huiduitslag en visusstoornissen zijn de bijwerkingen die bij kinderen zijn voorgekomen. Tevens zijn er post-marketing meldingen van pancreatitis.
Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2C19-polymorfisme; bv. bij 15–20% van de Aziatische populatie verloopt het metabolisme van voriconazol traag. Van de blanke en negroïde populatie is 3–5% een zgn. poor metabolizer.
Zeer vaak (> 10%): (inspanningsgebonden) dyspneu. Koorts. Reversibele visusstoornissen (ca. 30%, incl. troebel zicht, chromatopsie (chloropsie, cyanopsie, xanthopsie), fotopsie, oscillopsie, halogezicht, kleurenblindheid, nachtblindheid, gezichtsvelduitval, mouches volantes, flikkerscotoom en fotofobie). Hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag. Perifeer oedeem. Stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF, γ-GT, LDH) en van bilirubine.
Vaak (1-10%): hypotensie, tachycardie, bradycardie, supraventriculaire aritmie. 'Acute respiratory distress syndrome' (ARDS), longoedeem. (Trombo)flebitis. Rillingen. Sinusitis. Cheilitis, gingivitis, dyspepsie, obstipatie. (Cholestatische) geelzucht, hepatitis (incl. toxische hepatitis, hepatocellulair letsel, hepatotoxiciteit). Retinale bloeding. Duizeligheid, slaperigheid, tremor, paresthesie, hypertonie (incl. nekstijfheid en tetanie), syncope, convulsies. Hallucinaties, depressie, angst, agitatie, verwardheid, slapeloosheid. Pijn op de borst, rugpijn. Asthenie. Exfoliatieve dermatitis, maculo–papuleuze huiduitslag, aangezichtsoedeem (incl. lipoedeem, mondoedeem, peri-orbitaal oedeem), jeuk, erytheem, fotosensibilisatie (vooral bij langdurige behandeling), alopecia. Plaveiselcelcarcinoom (o.a. cutaan SCC in situ en morbus Bowen na langdurige behandeling met voriconazol). Periostitis, waaronder van niet-infectieuze aard. Acute nierinsufficiëntie, hematurie, verhoogde creatininewaarde in het bloed. Anemie, leukopenie, agranulocytose (incl. (febriele) neutropenie), trombocytopenie (incl. immuungemedieerde trombocytopenie; ITP), pancytopenie. Hypoglykemie, hyponatriëmie, hypokaliëmie.
Soms (0,1-1%): ventrikelfibrilleren, (supra)ventriculaire tachycardie, ventriculaire extrasystolen, verlengd QTc-interval. Ataxie, extrapiramidale stoornis (incl. acathisie en parkinsonisme), hypo-esthesie, perifere neuropathie, dysgeusie, hersenoedeem, encefalopathie (incl. hypoxisch-ischemische en metabole encefalopathie, excl. van hepatische origine). Papiloedeem, oogzenuwstoornis (incl. langdurige optische neuritis), oculogyre crisis, diplopie, scleritis, blefaritis. Oorsuizen, hypoacusie, vertigo. Gezwollen tong, glossitis, gastro-enteritis, duodenitis, pseudomembraneuze colitis. Leverfalen, hepatomegalie, cholecystitis, cholelithiase. Pancreatitis, peritonitis, lymfangitis. Artritis. Proteïnurie, nefritis, tubulusnecrose. Overgevoeligheid, allergische dermatitis, Stevens-Johnsonsyndroom, urticaria, purpura, eczeem. Reactie op de infusieplaats. Griepachtige symptomen, lymfadenopathie. Bijnierschorsinsufficiëntie, hypothyroïdie. Eosinofilie, beenmergfalen. Verhoogde bloedwaarden van ureum, cholesterol.
Zelden (< 0,1%): volledig atrioventriculair blok, bundeltakblok, nodale aritmie, 'torsade de pointes'. Diffuse intravasale stolling. Anafylactoïde reactie, angio-oedeem, actinische keratose, pseudoporfyrie, toxische epidermale necrolyse (TEN), erythema multiforme, geneesmiddeleruptie, geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), (verergering van) psoriasis. Nystagmus, Guillain-Barré-syndroom. Hepatische encefalopathie. Optische atrofie, corneatroebeling. Pseudoporfyrie, geneesmiddelovergevoeligheid. Hyperthyroïdie.
Verder zijn gemeld: cutane lupus erythematodes, efeliden, lentigo.
Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb
Bij nierinsufficiëntie kunnen cyclodextrinen (SBECD) uit de IV-formulering zich ophopen als gevolg van verminderde nierklaring. Er is beperkt bewijs dat aangeeft dat de nierfunctie bij kinderen niet verder verslechtert of dat er andere bijwerkingen optreden. Het is belangrijk om de serumcreatininespiegel te allen tijde nauwkeurig te controleren. In situaties met relevante comorbiditeiten of co-medicaties die de nierfunctie verder kunnen verslechteren, moet worden overwogen om over te schakelen op de orale formulering. [Hoover 2018; Lilly 2013; Muldrew 2005; Shohab 2014; Luke 2010; Walsch 2000]
Bij kinderen van 2–12 met een malabsorptie en een, voor de leeftijd, zeer laag lichaamsgewicht kan de biologische beschikbaarheid beperkt zijn; i.v. toediening wordt dan aanbevolen.
Bij kinderen treden vaker fototoxische reacties op; bij risicopatiëntjes ook na staken van de behandeling dermatologische controle blijven uitvoeren.
Controleer de plasmaspiegel bij opvallend weinig werkzaamheid of bij meer of ernstigere bijwerkingen, omdat er sprake kan zijn van een CYP2C19-polymorfisme.
Voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azool–antimycotica of ketoconazol (dat niet meer geregistreerd is als antimycoticum).
Voorzichtig bij risicofactoren voor aritmieën en/of QT-verlenging zoals bradycardie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, een voorgeschiedenis van cardiotoxische chemotherapie, cardiomyopathieën (m.n. bij aanwezigheid van hartfalen), myocardinfarct, een hogere leeftijd, bestaande symptomatische aritmieën, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen (zie Interacties) en congenitale of verworven QT-verlenging. Controleer op Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie vóór het instellen en tijdens de behandeling en, corrigeer ze wanneer nodig.
Controleer de leverfunctie vóór het begin van deze behandeling en ten minste wekelijks gedurende de eerste maand ervan, daarna maandelijks mits de leverfunctie niet verslechtert. Overweeg de toediening te staken bij klinische klachten en symptomen die overeenkomen met het ontwikkelen van een leveraandoening of bij significante stijging van de leverfunctiewaarden. De leverdisfunctie is meestal reversibel na het staken van de therapie. Er is meer kans op ernstige hepatische reacties bij hematologische maligniteiten. Het gebruik bij ernstige chronische levercirrose (Child–Pughscore 10–15) is niet onderzocht. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over de veiligheid bij afwijkende leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF) of een totaal bilirubine van > 5× de 'upper limit of normal range' (ULN).
Controleer de nierfunctie tijdens gebruik. Bij een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring van < 50 ml/min) treedt er accumulatie op van de hulpstof natriumsulfobutylether β-cyclodextrine (SBECD), in sommige i.v.-infusievloeistoffen; aanbevolen wordt over te schakelen naar orale toediening.
Controleer nauwlettend op bijnierschorsdisfunctie bij patiënten die langdurig voriconazol en corticosteroïden krijgen (met inbegrip van inhalatie- en intranasale corticosteroïden), zowel tijdens als na het staken van voriconazol. Bijnierinsufficiëntie is gemeld bij patiënten die andere azolen kregen (bv. ketoconazol), reversibele gevallen zijn gemeld bij patiënten die voriconazol kregen.
Bij risicofactoren voor acute pancreatitis, zoals recente chemotherapie, hematopoëtische stamceltransplantatie, is controle aangewezen, bv. van serumamylase of -lipase.
Dermatologische bijwerkingen
Bij optreden van skeletpijn de diagnose (niet-infectieuze) periostitis overwegen; overweeg bij radiologische bevestiging het staken van deze therapie.
Bij de profylaxe deze staken bij het optreden van (ernstige) bijwerkingen zoals aanhoudende visuele stoornissen, hepatotoxiciteit, periostitis en ernstige huidreacties (incl. fototoxiciteit, SCC).
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Voriconazol is substraat voor CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19 en remt deze enzymen.
Relevant:
Afname voriconazol: de concentratie daalt door inductoren. Bovendien kan de concentratie van efavirenz, fenytoïne of rifabutine stijgen door voriconazol. De combinatie moet worden vermeden. De fabrikant adviseert bij combinatie met fenytoïne of rifabutine de onderhoudsdosering van voriconazol aan te passen. Bij combinatie met efavirenz moet de dosering van voriconazol en van efavirenz worden aangepast.
De concentratie daalt door flucloxacilline (therapiefalen is gemeld) en letermovir.
De concentratie daalt door dexamethason en methylprednisolon; dit is relevant bij gebruik van een week of langer van hoge doses dexamethason (5 mg/dag of hoger) of methylprednisolon (100 mg/dag of hoger).
Toename voriconazol: de concentratie stijgt door cobicistat en HIV-proteaseremmers.
Voriconazol verhoogt de concentratie van: CYP3A4-remmers, en van tacrolimus.
Voriconazol versterkt het effect van: VKA's.
Overig effect: de concentratie van voriconazol kan dalen door lumacaftor. Daarnaast stijgt de concentratie van ivacaftor (in het combinatiepreparaat met lumacaftor, Orkambi®) tijdelijk in de eerste week.
Fototoxiciteit is gemeld bij combinatie van hooggedoseerd methotrexaat met voriconazol; fototoxiciteit is een bijwerking van zowel methotrexaat als voriconazol.
Niet relevant:
Voriconazol verhoogt de concentratie van: CYP3A4-remmers, en van edoxaban, fentanyl (intraveneus, oromucosaal, sublinguaal of nasaal toegediend), fluticason, relugolix, sulfonylureumderivaten en venlafaxine.
Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met azitromycine.
Niet beoordeeld:
De concentratie van CYP2C9-substraten, zoals bepaalde NSAID's, kan stijgen.
Voriconazol verhoogt de AUC van omeprazol met ong. 280%; bij starten van voriconazol wordt aanbevolen de omeprazoldosis te halveren. Tevens verhoogt omeprazol de AUC van voriconazol met ong. 41%.
Voriconazol verhoogt de AUC van methadon met ong. 47%.
Voriconazol geeft een 6-voudige verhoging van de AUC en een 4-voudige verlenging van de halfwaardetijd van alfentanil; verlaging van de dosis van alfentanil en andere opioïden die tevens CYP3A4-substraat zijn, moet worden overwogen.
Voriconazol verhoogt de AUC en de Cmax van ethinylestradiol en norethisteron, gegeven als oraal anticonceptivum; bij deze combinatie stegen ook de AUC en de Cmax van voriconazol.
Fluconazol verhoogt de Cmax en AUC van voriconazol met ong. 57% resp. 79%.
Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.
ANTIBIOTICA | ||
---|---|---|
Abelcet; Ambisome
|
J02AA01 |
TRIAZOOL- EN TETRAZOOLDERIVATEN | ||
---|---|---|
Diflucan
|
J02AC01 | |
Cresemba
|
J02AC05 | |
Trisporal
|
J02AC02 | |
Noxafil
|
J02AC04 |
OVERIGE ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK | ||
---|---|---|
Ecalta
|
J02AX06 | |
Cancidas
|
J02AX04 | |
J02AX01 | ||
Mycamine
|
J02AX05 |