Voriconazol

Stofnaam
Voriconazol
Merknaam
Vfend
ATC code
J02AC03
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

Behandeling Invasieve aspergillose, candidemie, fluconazol resistente ernstig invasieve Candida infecties, ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium spp. en Fusarium spp; profylaxe invasieve schimmelinfecties bij hoog risico allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT)
Oraal: On-label
Intraveneus: On-label
 

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Behandeling Invasieve aspergillose, candidemie, fluconazol resistente ernstig invasieve Candida infecties, ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium spp. en Fusarium spp; profylaxe invasieve schimmelinfecties bij hoog risico allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT)

2 tot <12 jaar:
Intraveneus:
2-12 jaar en 12 tot en met 14 jaar
en <50 kg:
opladen (eerste 24 uur) 9 mg/kg om de 12 uur, onderhoud: 2 dd 8 mg/kg
12 tot en met 14 jaar en ≥ 50 kg; 15 tot en met 17 jaar ongeacht het
lichaamsgewicht: opladen: 6 mg/kg om de 12 uur gedurende 24 uur, onderhoud 2 dd 4 mg/kg.
Oraal:
2-12 jaar: 9 mg/kg 2 dd (max 350 mg 2 dd)
> 12 jaar:
> 40 kg: opladen 400 mg om de 12 uur gedurende 24 uur, onderhoud 2 dd 200 mg
< 40 kg: opladen 200 mg om de 12 uur gedurende 24 uur, onderhoud 2 dd 100 mg

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Poeder voor infusieopl. 200 mg
Susp. oraal "poeder voor" 40 mg/ml 
Tablet filmomhuld 50 mg, 200 mg

Eigenschappen

Triazoolderivaat met breedspectrum antifungale activiteit. Remt de – door het fungale CYP gemedieerde – demethylering van 14α-sterol, een essentiële stap in de fungale biosynthese van ergosterol. Voriconazol is selectiever voor de fungale CYP–enzymen van schimmels dan voor de verschillende CYP–enzymensystemen van zoogdieren. Een gedeeltelijke of volledige respons is gezien bij: Aspergillus spp. (waaronder A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (waaronder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis en een beperkt aantal van C. dubliniensis, C. inconspicua en C. guilliermondii), Scedosporium spp. (waaronder S. apiospermum en S. prolificans), en Fusarium spp. Een gedeeltelijke of volledige respons is vaak gezien bij geïsoleerde gevallen van: Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (waaronder P. marneffei), Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis en Trichosporon spp. (waaronder T. beigelii). In vitro is werkzaamheid waargenomen tegen klinische isolaten van: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophoa spp. en Histoplasma capsulatum.

Kinetische gegevens

Voriconazol heeft bij kinderen, in tegenstelling tot bij volwassenen, een lineaire farmacokinetiek. Tevens wordt dit middel bij kinderen sneller geëlimineerd dan bij volwassenen. Om deze redenen wordt voriconazol bij kinderen, hoger gedoseerd dan bij volwassenen.

Algemene opmerkingen

Bio-equivalentie tussen het poeder voor orale suspensie en de tabletten is niet onderzocht bij de pediatrische populatie. Wegens de vermoedelijk beperkte gastrointestinale transittijd bij pediatrische patiënten, kan de absorptie van de tabletten anders zijn bij pediatrische patiënten dan bij volwassen patiënten. Het is daarom aanbevolen bij kinderen van 2 tot <12 jaar de orale suspensie te gebruiken.

Voriconazol is onderzocht bij kinderen van 2 jaar of ouder. De veiligheid en effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Tevens is het gebruik bij kinderen van 2 tot <12 jaar met lever- of nierinsufficiëntie niet onderzocht.

Doseringen

Indicatie: Behandeling Invasieve aspergillose, candidemie, fluconazol resistente ernstig invasieve Candida infecties, ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium spp. en Fusarium spp; profylaxe invasieve schimmelinfecties bij HSCT
  • Oraal
    • 2 jaar tot 12 jaar
      [3]
      • 18 mg/kg/dag in 2 doses , max: 700mg/dag
      • Starten met intraveneuze therapie. Orale toediening pas in overweging nemen, nadat significante klinische verbetering is opgetreden
        ? Bij onvoldoende respons kan de dagdosis in stappen van 1 mg/kg worden verhoogd.
        ? Bij toxiciteit kan de dagdosis in stappen van 1 mg/kg worden verlaagd.
        ? Duur van de behandeling afhankelijk van klinische en mycologische respons, doch zo kort mogelijk.

    • 12 jaar tot 15 jaar en < 50 kg
      [3]
      • 18 mg/kg/dag in 2 doses , max: 700mg/dag
      • Starten met intraveneuze therapie. Orale toediening pas in overweging nemen, nadat significante klinische verbetering is opgetreden
        ? Bij onvoldoende respons kan de dagdosis in stappen van 1 mg/kg worden verhoogd.
        ? Bij toxiciteit kan de dagdosis in stappen van 1 mg/kg worden verlaagd.
        ? Duur van de behandeling afhankelijk van klinische en mycologische respons, doch zo kort mogelijk.

    • 12 jaar tot 15 jaar en ≥ 50 kg
      [3]
      • Startdosering: 800 mg/dag in 2 doses gedurende de eerste 24 uur
      • Onderhoudsdosering: 400 mg/dag in 2 doses
        • Bij onvoldoende respons: dagdosis verhogen tot 600 mg/dag
        • Indien een hogere dosis niet wordt verdragen, de dagdosis in stappen van 50 mg verlagen naar 400 mg/dag
        • Duur van de behandeling afhankelijk van klinische en mycologische respons, doch zo kort mogelijk.
    • ≥ 15 jaar en < 40 kg
      [3]
      • Startdosering: 400 mg/dag in 2 doses gedurende de eerste 24 uur
      • Onderhoudsdosering: 200 mg/dag in 2 doses
        • Bij onvoldoende respons: dagdosis verhogen tot 300 mg/dag
        • Indien een hogere dosis niet wordt verdragen, de dagdosis in stappen van 50 mg verlagen naar 200 mg/dag
        • Duur van de behandeling afhankelijk van klinische en mycologische respons, doch zo kort mogelijk.
    • ≥ 15 jaar en ≥ 40 kg
      [3]
      • Startdosering: 800 mg/dag in 2 doses gedurende de eerste 24 uur
      • Onderhoudsdosering: 400 mg/dag in 2 doses
        • Bij onvoldoende respons: dagdosis verhogen tot 600 mg/dag
        • Indien een hogere dosis niet wordt verdragen, de dagdosis in stappen van 50 mg verlagen naar 400 mg/dag
        • Duur van de behandeling afhankelijk van klinische en mycologische respons, doch zo kort mogelijk.
  • Intraveneus
    • 2 jaar tot 12 jaar
      [3]
      • Startdosering: 18 mg/kg/dag in 2 doses gedurende de eerste 24 uur
      • Onderhoudsdosering: 16 mg/kg/dag in 2 doses
        • Bij onvoldoende respons kan de dagdosis in stappen van 1 mg/kg worden verhoogd.
        • Bij toxiciteit kan de dagdosis in stappen van 1 mg/kg worden verlaagd.
        • Duur van de behandeling afhankelijk van klinische en mycologische respons, doch zo kort mogelijk.
    • 12 jaar tot 15 jaar en < 50 kg
      [3]
      • Startdosering: 18 mg/kg/dag in 2 doses gedurende de eerste 24 uur
      • Onderhoudsdosering: 16 mg/kg/dag in 2 doses
        • Bij onvoldoende respons kan de dagdosis in stappen van 1 mg/kg worden verhoogd.
        • Bij toxiciteit kan de dagdosis in stappen van 1 mg/kg worden verlaagd.
        • Duur van de behandeling afhankelijk van klinische en mycologische respons, doch zo kort mogelijk.
    • 12 jaar tot 15 jaar en ≥ 50 kg
      [3]
      • Startdosering: 12 mg/kg/dag in 2 doses gedurende de eerste 24 uur
      • Onderhoudsdosering: 8 mg/kg/dag in 2 doses
        • Bij toxiciteit kan de dagdosis worden verlaagd naar 6 mg/kg/dag in 2 doses.
        • Duur van de behandeling afhankelijk van klinische en mycologische respons, doch zo kort mogelijk.
    • ≥ 15 jaar
      [3]
      • Startdosering: 12 mg/kg/dag in 2 doses gedurende de eerste 24 uur
      • Onderhoudsdosering: 8 mg/kg/dag in 2 doses
        • Bij toxiciteit kan de dagdosis verlaagd worden naar 6 mg/kg/dag in 2 doses.
        • Duur van de behandeling afhankelijk van klinische en mycologische respons, doch zo kort mogelijk.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

ANTIBIOTICA
J02AA01
J02AA01
J02AA01
OVERIGE ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

Caspofungine

Cancidas
J02AX04

Flucytosine

Ancotil
J02AX01

Micafungine

Mycamine
J02AX05
TRIAZOOLDERIVATEN

Fluconazol

Diflucan
J02AC01

Itraconazol

Trisporal
J02AC02

Posaconazol

Noxafil
J02AC04

Bijwerkingen bij kinderen

Het profiel van ongewenste voorvallen bij pediatrische patiënten is vergelijkbaar met dat bij volwassenen. Fotosensitiviteitsreactie, verhoogde leverenzymen, verhoogde bilirubinespiegel in het bloed, huiduitslag en visusstoornissen zijn de bijwerkingen die bij kinderen zijn voorgekomen. Tevens zijn er post-marketing meldingen van pancreatitis.

Bijwerkingen bij volwassenen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2C19-polymorfisme. Zeer vaak (> 10%): perifeer oedeem, koorts, hoofdpijn. Buikpijn, misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag. Voorbijgaande visusstoornissen (ca. 30%, inclusief chromatopsie en fotofobie). Vaak (1-10%): Reactie op de infusieplaats. Griepachtige symptomen, rillingen. Sinusitis. Rugpijn. Asthenie. Pancytopenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie. Dyspneu, 'acute respiratory distress syndrome' (ARDS), longoedeem, thoraxpijn. Exfoliatieve dermatitis, aangezichtsoedeem, maculo–papulaire huiduitslag, fotosensibilisatie (vooral bij langdurige behandeling), cheilitis, jeuk, erytheem, purpura, alopecia. Gastro-enteritis. (Trombo)flebitis, hypotensie. (Cholestatische) geelzucht, verhoogde leverfunctiewaarden (ASAT, ALAT, AF, γGT, bilirubine, LDH), hypoglykemie, hypokaliëmie. Acute nierinsufficiëntie, hematurie, verhoogde creatininewaarde in het bloed. Duizeligheid, verwardheid, tremor, agitatie, paresthesie. Hallucinaties, depressie, angst. Hypoglykemie, hypokaliëmie. Soms (0,1-1%): verlengd QTc-interval, ventrikelfibrilleren, (supra)ventriculaire aritmie, bradycardie, tachycardie, syncope. Diffuse intravasale stolling, lymfadenopathie, agranulocytose, eosinofilie. Bijnierschorsinsufficiëntie. Ataxie, hypertonie, vertigo, hypesthesie, hersenoedeem. Papiloedeem, oogzenuwstoornis, nystagmus, diplopie, scleritis, blefaritis. Leverfalen, hepatitis, hepatomegalie, cholecystitis, cholelithiasis. Obstipatie, duodenitis, dyspepsie, gingivitis, glossitis, gezwollen tong, pancreatitis, peritonitis. Artritis. Proteïnurie, nefritis. Angio-oedeem, anafylactische reactie, allergische dermatitis, psoriasis, Stevens-Johnsonsyndroom, urticaria, 'fixed-dose eruption', eczeem. Verhoogde bloedureumwaarden, verhoogd cholesterol, hyponatriëmie. Zelden (< 0,1%): ventriculaire tachycardie, volledig atrioventriculair blok, bundeltakblok, nodale aritmie, 'torsade de pointes'. Convulsies, encefalopathie, Guillain-Barré-syndroom, extrapiramidale symptomen, perifere neuropathie. Smaakstoornis. Slechthorendheid, oorsuizen. Retinale bloeding, optische atrofie, corneatroebeling. Slapeloosheid. Pseudomembraneuze colitis. Hepatisch coma. Lymfangitis. Discoïde lupus erythematodes, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse, pseudoporfyrie. Tubulusnecrose van de nier. Hyperthyroïdie, hypothyroïdie. Verder zijn gemeld: (niet-infectieuze) periostitis, landurige visuele bijwerkingen, plaveiselcelcarcinoom (bij langere behandeling).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij nierfunctiestoornissen oraal geven in verband met cumulatie van cyclodextrines in de intraveneuze toedieningsvorm.Bij kinderen van 2–12 met een malabsorptie en een, voor de leeftijd, zeer laag lichaamsgewicht kan de biologische beschikbaarheid beperkt zijn; i.v. toediening wordt dan aanbevolen.

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2C19-polymorfisme; volg de plasmaspiegel. Voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azool–antimycotica. Voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, bradycardie, hartfalen, myocardinfarct, hogere leeftijd, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitaal of verworven QT-verlenging. Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie vóór het instellen en tijdens de behandeling controleren en indien nodig corrigeren. Tijdens gebruik van voriconazol de nierfunctie controleren. Bij een matig tot ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring van < 50 ml/min) treedt er accumulatie op van de hulpstof natriumsulfobutylether β-cyclodextrine van de intraveneuze infusievloeistof; aanbevolen wordt over te schakelen naar de orale toedieningsvorm. De leverfunctie controleren vóór het begin van de behandeling en ten minste wekelijks gedurende de eerste maand van de behandeling, daarna maandelijks mits de leverfunctie niet verslechterd. Bij klinische klachten en symptomen die overeenkomen met het ontwikkelen van een leveraandoening of bij significante stijging van de leverfunctiewaarden overwegen de toediening te staken. Er is meer kans op ernstige hepatische reacties bij hematologische maligniteit. Bij risicofactoren voor acute pancreatitis (recente chemotherapie, hematopoëtische stamceltransplantatie) is controle (bv. serumamylase of -lipase) aangewezen. Bij een verdere uitbreiding van een eventuele huiduitslag de toediening staken. In verband met fotosensibilisatie blootstelling aan overvloedig zonlicht of UV–stralen vermijden. Bij fototoxiciteit is er kans op het ontstaan van plaveiselcelcarcinoom van de huid. Als fototoxische reacties optreden, staken van de behandeling overwegen en doorverwijzen naar een dermatoloog. Bij optreden van premaligne huidlaesies of plaveiselcelcarcinoom de behandeling staken. Bij optreden van skeletpijn de diagnose (niet-infectieuze) periostitis overwegen; bij radiologische bevestiging staken van de therapie overwegen. Bij kinderen van 2–12 jaar met een malabsorptie en een, voor de leeftijd, zeer laag lichaamsgewicht kan de biologische beschikbaarheid beperkt zijn; i.v. toediening wordt dan aanbevolen. Het gebruik bij ernstige chronische levercirrose (Child–Pughscore 10–15) is niet onderzocht. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over de veiligheid bij afwijkende leverfunctietesten (ASAT, ALAT, alkalische fosfatase of totaal bilirubine > 5× ULN). 

Interacties

Voriconazol is substraat voor CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19 en remt deze enzymen.

Relevant:
Afname voriconazol: de concentratie daalt door inductoren. Bovendien kan de concentratie van efavirenz, fenytoïne of rifabutine stijgen door voriconazol. De combinatie moet worden vermeden. De fabrikant adviseert bij combinatie met fenytoïne of rifabutine de onderhoudsdosering van voriconazol aan te passen (zie D.). Bij combinatie met efavirenz moet de dosering van voriconazol en van efavirenz worden aangepast (zie D.).

De concentratie daalt door flucloxacilline, therapiefalen is gemeld.

Toename voriconazol: de concentratie stijgt door cobicistat en HIV-proteaseremmers.

Voriconazol remt het metabolisme van: zie bij Interactielijsten, CYP3A4-remmers, en van HCV-middelen en tacrolimus.

Voriconazol versterkt het effect van: cumarinederivaten.

Niet relevant: voriconazol remt het metabolisme van: zie bij Interactielijsten, CYP3A4-remmers, en van domperidon, fluticason, sulfonylureumderivaten en venlafaxine.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met azitromycine.

Niet beoordeeld: de concentratie van CYP2C9-substraten, zoals bepaalde NSAID's, kan stijgen.

Voriconazol verhoogt de AUC van omeprazol met ong. 280%; bij starten van voriconazol wordt aanbevolen de omeprazoldosis te halveren. Tevens verhoogt omeprazol de AUC van voriconazol met ong. 41%.

Voriconazol verhoogt de AUC van methadon met ong. 47%.

Voriconazol geeft een 6-voudige verhoging van de AUC en een 4-voudige verlenging van de halfwaardetijd van alfentanil; verlaging van de dosis van alfentanil en andere kortwerkende opioïden die tevens CYP3A4-substraat zijn (zoals fentanyl), moet worden overwogen. Voriconazol geeft een bijna 4-voudige verhoging van de AUC en een 2-voudige verlenging van de halfwaardetijd van oxycodon; verlaging van de dosis van oxycodon en andere langwerkende opioïden die tevens CYP3A4-substraat zijn (zoals hydrocodon), moet worden overwogen.

Voriconazol verhoogt de AUC en de Cmax van ethinylestradiol en norethisteron, gegeven als oraal anticonceptivum; bij deze combinatie stegen ook de AUC en de Cmax van voriconazol.

Fluconazol verhoogt de Cmax en AUC van voriconazol met ong. 57% resp. 79%.

Referenties

  1. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 02 dec 2014
  2. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 16 aug 2018
  3. Pfizer Limited, SPC Vfend (EU/1/02/212/025) (rev 37), www.ema.europa.eu

Wijzigingen

  • 11 januari 2016 11:12: Toevoegen indicatie 'profylaxe bij HSCT
  • 11 januari 2016 11:10: Toevoegen indicatie 'profylaxe bij HSCT