Methotrexaat

Stofnaam
Methotrexaat
Merknaam
Emthexate, Metoject
ATC code
L04AX03
Apotheek icon
Voor ouders op Apotheek.nl
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

Oncologische aandoeningen: On-label
JIA: On-label
M.Crohn: Off-label
Juveniele dermatomyositis: off-label
Psoriasis: Off-laBEL

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Leukemie CZS: intrathecale injectie:
<1 jaar: 6 mg;
1 jaar: 8 mg;
2 jaar: 10 mg;
> 3 jaar:  12 mg.
Polyartritische vormen van JIA:
<16jr: 10-20 mg/m2/week IM
3-16 jr: 10-20 mg/m2/week PO
Cytostaticum:
Kinderen: tot 30 mg/m2 PO, hogere doseringen moet parenteraal gegeven worden.

 

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Inj.vlst. (als di-Na-zout) 2.5 mg/ml; 10 mg/mll; 25 mg/ml; 100 mg/ml
Tablet (als di-Na-zout) 2.5 mg, 10 mg

Eigenschappen

Foliumzuurantagonist. Het verhindert de reductie van dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, een essentiële stap bij de synthese van nucleïnezuren en bij de celdeling.

Kinetische gegevens

Geen informatie

Doseringen

Ga snel naar:

Indicatie: Juveniele Idiopathische Arthritis (J.I.A.); JIA geassocieerde chronische uveitis.
  • Oraal
    • 3 jaar tot 18 jaar
      [9] [12] [13] [15]
      • 10 - 15 mg/m2/dosis 1 x per week
      • Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week 5 mg, een of twee dagen na de MTX-toediening.

  • Subcutaan
    • 3 jaar tot 18 jaar
      [9] [12] [13] [15]
      • 10 - 15 mg/m2/dosis 1 x per week
      • Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van MTX altijd gecombineerd met foliumzuur, eenmaal per week 5 mg, een of twee dagen na de MTX-toediening.

Indicatie: Oncologische aandoeningen
  • Oraal
    • 0 jaar tot 18 jaar
      [8] [9] [10]
      • Let op:
        Dosis en dosisfrequentie van cytostatica zijn afhankelijk van de aandoening en sterk aan nieuwe inzichten onderhevig. Cytostatica worden in de oncologie/hematologie veelal in combinatie gebruikt. Om deze redenen wordt verwezen naar de gedetailleerde behandelprotocollen.

        Als indicatie wordt de dosering uit het registratiedossier genoemd: tot 30 mg/m2 PO, hogere doseringen moet parenteraal gegeven worden.

Indicatie: Ziekte van Crohn
Indicatie: Juveniele dermatomyositis
  • Oraal
    • 1 maand tot 18 jaar
      [11]
      • Lage dosering: 10 mg/m2/dosis 1 x per week Maximale dosering per gift: 20mg/dosis
      • Foliumzuursuppletie: 1 x per week 5 mg, niet binnen 24 uur na toediening MTX

  • Subcutaan
    • 1 maand tot 18 jaar
      [11]
      • Hoge dosering: 1 mg/kg/dosis 1 x per week Maximale dosering per gift: 40mg/dosis
      • Bij actieve myositis of vasculopathie van de huid verdient IV toediening de voorkeur.
        Foliumzuursuppletie: 1 x per week 5 mg, niet binnen 24 uur na toediening MTX

Indicatie: Matige tot ernstige plaque psoriasis
  • Oraal
    • 2 jaar tot 18 jaar
      [14]
      • 0,2 - 0,4 mg/kg/dosis 1 x per WEEK
      • Foliumzuur 5-10 mg 24 uur na inname.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

IMMUNOSUPPRESSIVA

SELECTIEVE IMMUNOSUPPRESSIVA

Abatacept

Orencia
L04AA24

Basiliximab

Simulect
L04AA09

Eculizumab

Soliris
L04AA25

Everolimus

Afinitor, Votubia, Certican
L04AA18

Infliximab

Remicade, Inflectra
L04AA12

Mycofenolaatmofetil

Cellcept, Myfenax
L04AA06
L04AA04
OVERIGE IMMUNOSUPPRESSIVA

Azathioprine

Imuran, Azafalk
L04AX01

Bijwerkingen bij kinderen

Frequent: maagdarmstoornissen, hoofdpijn, vermoeidheid, leverfunctiestoornissen, verhoogde kans op infecties.

Bijwerkingen bij volwassenen

Zeer vaak (> 10%): stomatitis, dyspepsie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken, ontstekingen en zweren in de slijmvliezen van mond en keel (vooral gedurende de eerste 24–48 uur en bij orale toediening). Stijging van leverenzymwaarden. Vaak (1–10%): diarree (vooral gedurende de eerste 24–48 uur). Exantheem, erytheem, jeuk. Hoofdpijn, moeheid, slaperigheid. Pulmonale complicaties door interstitiële alveolitis/pneumonitis en gerelateerde sterfgevallen. Leukopenie, anemie, trombocytopenie. Soms (0,1–1%): urticaria, fotosensibilisatie, toegenomen pigmentatie van de huid, haaruitval, verslechterde wondheling, toename van reumatische noduli, herpes zoster, pijnlijke psoriasis-plaques (laesies), vasculitis, herpetiforme erupties van de huid, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Duizeligheid, verwardheid, depressie, epilepsie, convulsies. Cirrose, fibrose en vervetting van de lever, daling serumalbumine. Pancytopenie, agranulocytose, hematopoëtische aandoeningen. Ontsteking en ulceratie van de urineblaas (mogelijk met hematurie), dysurie. Gastro-intestinale ulcera en –bloedingen. Ontsteking en ulceratie van de vagina. Allergische reacties, anafylactische shock. Diabetes mellitus. Longfibrose. Lymfoom. Artralgie, myalgie, osteoporose. Na i.m. gebruik: branderig gevoel, vorming steriele abcessen, destructie vetweefsel. Zelden (0,01–0,1%): enteritis, melaena, tandvleesontsteking, malabsorptie. Toegenomen pigmentatie van de nagels, onycholyse, acne, petechiën, ecchymose, erythema multiforme, cutane erythemateuze erupties. Visusstoornissen. Stemmingswisselingen. Pericarditis, pericardeffusie, pericardtamponade, hypotensie, trombo-embolieën (waaronder arteriële en cerebrale trombose, tromboflebitis, diepveneuze trombose, trombose van de retinale vene, longembolie). Faryngitis, apneu, astmatische bronchitis. Megaloblastaire anemie. Acute hepatitis en hepatotoxiciteit. Nierfalen, oligurie, anurie, azotemie, oligospermie, menstruatiestoornissen, Stressfractuur. Zeer zelden (< 0,01%): reactivering chronische hepatitis, acute leverdegeneratie, leverfalen, herpes simplex hepatitis. hematemese, proteïnurie, toxisch megacolon. Furunculose, teleangiectasia, acute paronychia, hidradenitis. Opportunistische infecties (mogelijk fataal), sepsis, cytomegalovirusinfectie, nocardiose, histoplasma, cryptokokkose mycose, herpes simplex. Ernstige beenmergdepressie, aplastische anemie, lymfadenopathie, lymfoproliferatieve aandoeningen, eosinofilie, neutropenie. Retinopathie, conjunctivitis. Pijn, spierasthenie of paresthesie in de extremiteiten, smaakveranderingen, acute aseptische meningitis met meningisme, paralyse, slapeloosheid. Tumorlysissyndroom. koorts, acute aseptische meningitis. Pneumocystis carinii pneumonie en andere longinfecties, COPD, pleura–effusie. Hypogammaglobulinemie, immuunsuppressie, allergische vasculitis. Libidoverlies, impotentie, onvruchtbaarheid, vaginale afscheiding, gynaecomastie. Gemeld is (leuko-) encefalopathie.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij volwassenen

Ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 20 ml/min of serumcreatinine > 2 mg/dl). Gestoorde leverfunctie (bilirubinewaarden > 85,5 micromol/l). Alcoholmisbruik. Mond– en maag-darmulcera. Beenmerginsufficiëntie zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie, ernstige anemie. Ernstige acute of chronische infecties, zoals tuberculose, HIV of andere immunodeficiëntiesyndromen.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Let op: De gangbare dosering bij JIA, M. Crohn, juveniele dermatomyositis is eenmaal per week!

Elke 4-8 weken controle leverfunctie.

Extravasatie: Ernstige reacties zijn niet te verwachten.

Antidotum/rescuetherapië: folinezuur. Bij conjunctivitis folinezuur oogdruppels 0,03%, bij contaminatie in het oog eventuuel 1% gebruiken.
Bij toediening van hoge doses wordt de urnine alkalisch gemaakt om nefrotoxiciteit te verminderen.
Suppletie van foliumzuur 5 mg/week, niet binnen 24 uur na inname methotrexaat, vermindert de bijwerkingen bij volwassenen. Anderzijds kan bij toxiciteit de werking worden geantagoneerd door 24 uur na inname methotrexaat 5 mg folinezuur in te nemen.

Algemeen cytostatica: diverse cytostatica kunnen aanleiding geven tot overgevoeligheidsreacties. Een noodset (bevattende epinefrine, clemastine en hydrocortison) dient aanwezig te zijn in de behandelkamer. Daarnaast zijn specifieke antidota aanwezig in de noodset.

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Let op: De gangbare dosering bij reumatoïde artritis, psoriasis en juveniele idiopatische artritis is eenmaal per week! Voorzichtigheid is geboden bij infecties, peptische ulcera, colitis ulcerosa, diarree, verminderde nierfunctie, verminderde leverfunctie, mentale retardatie, zeer oude of jonge patiënten en bij patiënten met een derde distributieruimte: pleurale effusies en ascites voor start van de behandeling draineren en eventueel de dosering verlagen. Het bloedbeeld dient regelmatig te worden gecontroleerd in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn. Tijdens de behandeling dienen nier-, lever-, longfunctie, slijmvliezen in de mond – en keelholte en het urinesediment te worden gecontroleerd. Voor (her)aanvang van de behandeling met methotrexaat uitvoeren: röntgenfoto's van de thorax (max. 2 j. geleden), volledige bloedceltelling met differentiële – en plaatjestelling, bepaling serumcreatinineconcentratie en albumine, leverenzymwaarden, bilirubine; sluit tuberculose en hepatitis uit. Tijdens de behandeling (de eerste 2 weken iedere week, daarna om de week gedurende de volgende maand en vervolgens ten minste 1×/maand gedurende de eerste zes maanden en daarna elke drie maanden): onderzoek van de mond en keel om eventuele slijmvliesveranderingen op te sporen, volledige bloedceltelling met differentiële – en plaatjestelling, leverfunctie. Tijdens langdurige behandeling beenmergbiopsieën uitvoeren. De behandeling onmiddellijk staken bij elke sterke daling van het aantal leukocyten of plaatjes en bij levertoxiciteit. Levertoxiciteit kan optreden na langdurig gebruik (gewoonlijk > 2 j.) en na een totale cumulatieve dosis > 1,5 g. De behandelingen niet beginnen bij abnormale waarden van de leverfunctietest of leverbiopsie; voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor een gestoorde leverfunctie (alcoholisme, zwaarlijvigheid, diabetes en hogere leeftijd), bij een totale cumulatieve dosis van 1,5 g en na elke additionele 1–1,5 g en bij reumatoïde artritis in geval van alcoholmisbruik in de voorgeschiedenis, persisterende leverfunctietesten of chronische hepatitis C. Ter vermindering van de toxiciteit bij reumatoïde artritis, methotrexaat combineren met foliumzuur. Bij een vermoeden van leverbeschadiging, de leverbiopsie iedere 6–12 maanden herhalen. Bij reumatische indicaties zijn er geen aanwijzingen die het gebruik van een leverbiopsie voor controleren van de leverfunctie ondersteunen, bij psoriasis is de noodzaak van een leverbiopsie voorafgaand aan en tijdens de behandeling controversieel. De nierfunctie regelmatig controleren, zo nodig de dosering aanpassen; zie Dosering. Bij mogelijk gestoorde nierfunctie (bv. bij ouderen) vaker controleren. Door dehydratie wordt de grens van toxiciteit van methotrexaat eerder bereikt. Bij ernstige neutropenie, nefro- of longtoxiciteit en bij maligne lymfomen, de toediening staken. Bij diarree en ulceratieve stomatitis, de behandeling (tijdelijk) staken vanwege meer kans op het optreden van hemorragische enteritis of mogelijk fatale darmperforatie. Maligne lymfomen (bv. non-Hodgkinlymfoom) kunnen voorkomen bij lage doses methotrexaat; indien na staken van de behandeling geen spontane regressie optreed moet een cytotoxische behandeling worden begonnen. Bij pulmonale symptomen (vooral droge, niet–productieve hoest) de behandeling onderbreken en een grondig onderzoek uitvoeren (inclusief röntgenfoto’s van de borstkas) om infectie en tumoren uit te sluiten. Bij vermoeden van methotrexaat-geïnduceerde longziekte een behandeling met corticosteroïden beginnen en de behandeling met methotrexaat niet hervatten. Longsymptomen (zoals pneumonitis) kunnen acuut optreden bij elke (ook lage) dosering en zijn niet altijd reversibel; een snelle diagnose is vereist. Symptomen die duiden op potentieel ernstig letsel zijn droge, prikkelende hoest, kortademigheid, dyspneu, borstpijn en koorts. Met de mogelijkheid van Pneumocystis carinii-pneumonie (met mogelijk fatale afloop) moet rekening worden gehouden. Wees voorzichtig bij inactieve, chronische infecties (bv. herpes zoster, tuberculose, hepatitis B of C) met het oog op mogelijke activatie. Door straling geïnduceerde dermatitis en zonnebrand kan terugkomen door methotrexaattherapie ('recall'-reactie). Psoriasisachtige laesies kunnen verergeren tijdens UV-straling en gelijktijdige toediening van methotrexaat. Methotrexaatbehandeling in combinatie met radiotherapie vermeerdert de kans op weke delen- en osteonecrose. Om precipitatie van methotrexaat of zijn metabolieten in de niertubuli te voorkomen, dient bij hoge doseringen te worden gezorgd voor voldoende hydratie en alkalisering van de urine met circa drie gram natriumwaterstofcarbonaat iedere drie uur. Bij optreden van dehydratie de behandeling met methotrexaat onderbreken. Na hoge doses methotrexaat wordt calciumfolinaat toegediend om toxische effecten te neutraliseren, eventueel op geleide van de methotrexaatspiegel: deze procedure is nog in onderzoek. Calciumfolinaat kan bij gelijktijdige toediening het gewenste therapeutische resultaat tegengaan.

Interacties

Bepaalde interacties gelden voor 'high dose' methotrexaat bij oncologische toepassing, en zijn niet van toepassing bij MTX in lagere dosering bij inflammatoire aandoeningen.
Methotrexaat 'high dose' zijn alle parenterale producten met een concentratie 50 mg/ml of meer, of met 1000 mg of meer per product.

Relevant:

Toename methotrexaat: door toevoeging van een NSAID of een salicylaat in analgetische doses (preparaten met meer dan 100 mg per stuk) kan de methotrexaatconcentratie stijgen. Hierdoor kunnen ernstige bijwerkingen optreden, vooral bij hogere doseringen. Bij combinatie moeten de (neven)effecten van methotrexaat (bloedbeeld, ASAT, ALAT), alsmede de nierfunctie worden gemonitord. Bij 'high dose' methotrexaat moet tevens de methotrexaatconcentratie worden gevolgd.

De plasmaconcentratie kan stijgen door ciclosporine. Bovendien kan de plasmaconcentratie van ciclosporine stijgen door methotrexaat.

Co-trimoxazol en trimethoprim kunnen de toxiciteit van methotrexaat verhogen, vooral hematologische toxiciteit is gemeld. Co-trimoxazol en trimethoprim dienen te worden vermeden. Bij behandeling van acute lymfoblastische leukemie is profylaxe met laaggedoseerde cotrimoxazol geaccepteerd (conform protocollen).

De plasmaconcentratie kan stijgen door probenecide door vermindering van de tubulaire secretie. Probenecide wordt bij voorkeur vermeden.

De plasmaconcentratie van methotrexaat en de inactieve 7-hydroxy-metaboliet kan stijgen door protonpompremmers; dit is gemeld voor 'high dose' methotrexaat. Staak de protonpompremmer tijdelijk rondom de methotrexaatkuur.

De plasmaconcentratie kan stijgen door levetiracetam; dit is gemeld voor 'high dose' methotrexaat.

Overig effect: de instelling op carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne of valproïnezuur kan tijdelijk worden beïnvloed tijdens de chemokuur met 'high dose' methotrexaat, met als mogelijk gevolg een te lage concentratie van het anti-epilepticum. Andersom kan de methotrexaatconcentratie dalen door carbamazepine, fenytoïne of fenobarbital. Dit 'omgekeerde effect' op methotrexaat is echter ondergeschikt aan het effect op het anti-epilepticum.

Methotrexaat 'high dose' kan de werking van cumarinederivaten versterken. Hierbij spelen ook factoren een rol, zoals de ziekte kanker zelf en chemotherapie geïnduceerde factoren, zoals braken en leverinsufficiëntie door metastasen.

Vaccinatie met levende micro-organismen tijdens immunosuppressieve therapie kan een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van methotrexaat kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immun respons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan.

De werking van immunocyanine kan worden verminderd.

Niet relevant: de absorptie en AUC kunnen afnemen bij combinatie met oraal toegediend neomycine, paromomycine of vancomycine.

Gelijktijdige behandeling met colestyramine of actieve kool leidt tot een daling van de plasmaconcentratie. Dit wordt wel bewust toegepast bij methotrexaattoxiciteit.

Natriumwaterstofcarbonaat vergroot de oplosbaarheid van methotrexaat in de urine door alkalisering, en vergroot zo de excretie. Van deze gewenste interactie wordt gebruik gemaakt bij 'high dose' methotrexaat.

De kinetiek kan wijzigen bij combinatie met amoxicilline, ciprofloxacine, doxycycline, piperacilline, tetracycline of parenteraal toegediend vancomycine.

De biologische beschikbaarheid van tacrolimus neemt af.

De klaring van theofylline kan afnemen.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met acitretine, allopurinol, amfotericine B, amiodaron, ascorbinezuur, everolimus, furosemide, haloperidol, hydrocortison, prednison, sirolimus, tamoxifen, thiaziden, tolbutamide en triamtereen.

Niet beoordeeld:
Absorptie: polymyxine B kan de absorptie verminderen.

Afname methotrexaat: de plasmaconcentratie kan dalen door chloroquine en hydroxychloroquine.

Gelijktijdig gebruik van alcohol dient te worden vermeden in verband met een mogelijke versterking van de hepatotoxiciteit.

Referenties

  1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
  2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 04 nov 2014
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 12 okt 2018
  4. Uhlen S, et al, Efficacy of methotrexate in pediatric Crohn’s disease: a French multicenter study, Inflamm Bowel Dis, 2006, 12, 1053–7
  5. Ravikumara M, et al, Role of methotrexate in the management of Crohn disease, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2007, 44, 427–30
  6. Akobeng AK, Crohn\'s disease: current treatment options., Arch Dis Child, 2008, Sep;93(9), 787-92
  7. Turner D, et al, Methotrexate following unsuccessful thiopurine therapy in pediatric Crohn\'s disease., Am J Gastroenterol., 2007, Dec;102(12), 2804-12
  8. Medac, SPC Metoject (RVG 29427), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 10 juni 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h29427.pdf
  9. Pharmachemie BV, SPC Methotrexate 2,5 mg/ml (RVG 08343), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 10 juni 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h08434.pdf
  10. EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, SPC Ebetrexat (RVG 105616), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 10 juni 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h105616.pdf
  11. CBO, Richtlijn Dermatomyositis, polymyositis en sporadische \'inclusion body\' myositis, www.cbo.nl, 2004, 99-111
  12. CBO, Richtlijn Diagnostiek en behandeling van Reumatoide Artritis, www.cbo.nl, 2009, 77
  13. Armbrust W. et al, Werkboek Kinderreumatologie. Derde druk, www.nvk.nl (voor leden), 2014
  14. NVDV, Multidisciplinaire evidence-based richtlijn psoriasis, 2017
  15. Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, Richtlijn Uveitis, 2015

Wijzigingen

  • 26 november 2018 11:16: Indicatie JIA geassocieerde uveitis toegevoegd op basis van NOG richtlijn uveitis
  • 21 juni 2018 13:53: Indicatie psoriasis toegevoegd obv richtlijn Psoriasis
  • 31 oktober 2016 14:43: Aan het doseeradvies voor JIA werd toegevoegd dat MTX altijd in combinatie met foliumzuur wordt gebruikt om toxiciteit te voorkomen. Brond NVK werkboek kinderreumatologie