Kinderformularium

Calcineurine-remmer. Tacrolimus remt de vorming van cytotoxische lymfocyten, die verantwoordelijk zijn voor de afstoting van transplantaat. De T-celactivering, de T-helpercel afhankelijke B-celproliferatie, de vorming van lymfokinen en de expressie van de interleukine-2-receptor worden onderdrukt. Er bestaat een goede samenhang tussen de volbloedconcentratie en de systemische blootstelling aan tacrolimus.

Farmacokinetiek bij kinderen

In het algemeen hebben jonge kinderen (exclusief neonaten) 1,5 tot 2 maal hogere doses nodig dan volwassenen om vergelijkbare bloedconcentraties te bereiken.
Bij pediatrische transplantatiepatiënten blijken de totale lichaamsklaring en het distributievolume twee keer zo hoog te zijn als bij gezonde volwassenen en volwassen transplantatiepatiënten. Bij zowel pediatrische lever- als niertransplantatiepatiënten werd een lagere biologische beschikbaarheid van een extemporane bereide orale suspensie in vergelijking met orale capsules gevonden.[Reding 2002; Schijvens 2020] Clinici moeten met dit verschil rekening houden, vooral wanneer zij overschakelen tussen formuleringen.

Farmacokinetische parameters
(Niet-uitputtende zoektocht naar PK-studies, representatieve papers uit reviews)

Referentie	Populatie	F	Tmax (uur)	Vd Plasma (L/kg)	Vd volbloed (L/kg)	T½ (uur)	Cl plasma (L/uur/kg)	Cl volbloed (L/uur/kg)
Venkataramanan 1995	Gezonde volwassenen; Ntx, Ltx, dunnedarm tx. N=209	25%	2	30	1	12	1,8	0,06
Hebert 1999	Gezonde volwassenen. N=6	14,4%			1,4			0,036
Fay 1996	18-53 jaar; SCT tx; N=27	32%	2		1,67	18,2		0,07
Wallemacq 2001	Volwassenen Ltx N=?	22%	1,5		1,2	11,7		0,06
Wallemacq 1998	Kind 0,7-13 jaar; Ltx n=16	25%	2,1 (oraal)		2,6	11,5 (IV); 12,4 (oraal)		0,14 (IV)
Webb 2002	Kind gem 8,2 jaar (± 2,4 jaar) Ntx; n=12	18,6%	1,5			10,2		0,126
Shishido 2001	Kind gem 9,3 jaar (± 3,7 jaar) Ntx; N=32	10%	2,8 uur			11		0,126
Mehta 1999	Kind 8-17 jaar SCTx, N=7							0,108 (1st Css); 0,097 (volledige duur IV behandeling)
Przepiorka 2000	Kind mediaan 9 jaar (6 mnd-18 jaar); SCTx; N=55							< 6 jaar: 0,0159 ; 6-12 jaar 0,109 ; > 12 jaar: 0,104
Wallin 2009	Kind mediaan 6 jaar (5 mnd-18 jaar); SCTx; N=22	15,7%			3,71			0,106 L/uur/kg^0,75
Hao 2018	Kind mediaan 9,4 jaar (2,7-17,3 jaar); NS (relapse/remission onbekend); N=28				4,7	9		0,69
Medeiros 2016	Kind mediaan 3,2 jaar (2,5-17,2 jaar) NS; N=7		Relapse: 1 ; Remissie: 0,5			Relapse: 9,2 ; Remissie: 8

NTx= niertransplantatie; Ltx= levertransplantatie; SCTx=stamceltransplantatie; NS = nefrotisch syndroom

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Prograft, Modigraf, Adport, Tacni:

Profylaxe afstotingsreacties na orgaantransplantatie bij kinderen:
Levertransplantatie: 0,30 mg/kg/dag in 2 doses PO of 0,05 mg/kg/dag als 24-uurs continu infuus.
Niertransplantatie: 0,30 mg/kg/dag in 2 doses PO of 0,075 - 0,100 mg/kg/dag als 24-uurs continu infuus.
Harttransplantatie:
Zonder antilichaaminductie: start 0,03- 0,05 mg/kg/dag IV als continu 24-uurs infuus. De eerste orale dosis dient 0,30 mg/kg/dag te bedragen en dient 8 tot 12 uur na staken van de intraveneuze therapie te worden gestart.
Na antilichaaminductie: 0,10 - 0,30 mg/kg/dag in 2 doses PO.

Advagraf:

Niet geregistreerd bij kinderen.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Capsule (als 1-water) 0.5 mg, 0,75 mg, 2 mg, 1 mg, 5 mg (Adport, Prograft, generiek)
Caps. met gereguleerde afgifte (als 1-water) 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg (Advagraf, Dailiport, generiek)
Tabletten met gereguleerde afgifte (als 1-water) 0.75mg, 1mg, 4mg (Envarsus)
Gran. voor orale susp. (als 1-water) 0.2 mg (Modigraf)
Conc. voor infusieopl. 5 mg/ml (Prograft)
Suspensie 0.5 mg/ml, 2 mg/ml, 5 mg/ml (doorgeleverde bereiding)

De sterkte van Envarsus, tablet met verlengde afgifte, is niet 1 op 1 equivalent aan de andere tacrolimus preparaten. Envarsus moet 30% lager gedoseerd worden dan de andere tacrolimus preparaten.

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Doseringen

LET OP:
Toedieningsweg niet van toepassing 0 jaar tot 18 jaar ^{[7] [8]} Bij zowel pediatrische lever- als niertransplantatiepatiënten werd een lagere biologische beschikbaarheid gevonden van een magistraal bereide orale suspensie in vergelijking met orale capsules. Clinici moeten rekening houden met dit verschil, vooral bij het overschakelen tussen formuleringen. Nauwgezette TDM wordt geadviseerd. Bij het omzetten van patiënten van Prograf capsules of Advagraf naar Envarsus is omrekenening van de dosis vereist: 1 mg Prograft of Advagraft komt overeen met 0,7 mg Envarsus.

LET OP:

Toedieningsweg niet van toepassing
- 0 jaar tot 18 jaar
  ^{[7]
  
  [8]}
  - - Bij zowel pediatrische lever- als niertransplantatiepatiënten werd een lagere biologische beschikbaarheid gevonden van een magistraal bereide orale suspensie in vergelijking met orale capsules. Clinici moeten rekening houden met dit verschil, vooral bij het overschakelen tussen formuleringen. Nauwgezette TDM wordt geadviseerd.
    - Bij het omzetten van patiënten van Prograf capsules of Advagraf naar Envarsus is omrekenening van de dosis vereist: 1 mg Prograft of Advagraft komt overeen met 0,7 mg Envarsus.

Profylaxe afstoting levertransplantatie
Oraal Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte) 1 maand tot 18 jaar ^{[1] [4] [6] [21]} Startdosering: 0,3 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: Op basis van effect en spiegelbepaling. Vertraagde afgifte 8 jaar tot 18 jaar ^{[2] [5]} Startdosering: (Advagraf) 0,3 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: (Advagraf): op basis van effect en spiegelbepaling.. Intraveneus 1 maand tot 18 jaar ^{[1] [3]} 0,05 mg/kg/dag, continu infuus.

Profylaxe afstoting levertransplantatie

Oraal
- Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte)
  - 1 maand tot 18 jaar
    ^{[1]
    
    [4]
    
    [6]
    
    [21]}
    - Startdosering: 0,3 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: Op basis van effect en spiegelbepaling.
- Vertraagde afgifte
  - 8 jaar tot 18 jaar
    ^{[2]
    
    [5]}
    - Startdosering: (Advagraf) 0,3 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: (Advagraf): op basis van effect en spiegelbepaling..
Intraveneus
- 1 maand tot 18 jaar
  ^{[1]
  
  [3]}
  - 0,05 mg/kg/dag, continu infuus.

Profylaxe afstoting niertransplantaat
Oraal Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte) 1 maand tot 18 jaar ^{[1] [4] [6] [21]} Startdosering: 0,3 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: Op basis van effect en spiegelbepaling. Vertraagde afgifte 8 jaar tot 18 jaar ^{[2] [5]} Startdosering: (Advagraf) 0,3 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: (Advagraf) op basis van effect en spiegelbepaling.. Intraveneus 1 maand tot 18 jaar ^{[1] [3]} 0,075 - 0,1 mg/kg/dag, continu infuus.

Profylaxe afstoting niertransplantaat

Oraal
- Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte)
  - 1 maand tot 18 jaar
    ^{[1]
    
    [4]
    
    [6]
    
    [21]}
    - Startdosering: 0,3 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: Op basis van effect en spiegelbepaling.
- Vertraagde afgifte
  - 8 jaar tot 18 jaar
    ^{[2]
    
    [5]}
    - Startdosering: (Advagraf) 0,3 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: (Advagraf) op basis van effect en spiegelbepaling..
Intraveneus
- 1 maand tot 18 jaar
  ^{[1]
  
  [3]}
  - 0,075 - 0,1 mg/kg/dag, continu infuus.

Profylaxe afstoting harttransplantatie zonder antilichaam inductie
Oraal Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte) 1 maand tot 18 jaar ^{[1] [4] [6] [21]} Startdosering: 0,3 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: Op basis van effect en spiegelbepaling.. De eerste orale dosis dient 8 tot 12 uur na staken van de intraveneuze therapie te worden gestart Intraveneus 1 maand tot 18 jaar ^{[1] [3]} 0,03 - 0,05 mg/kg/dag, continu infuus.

Profylaxe afstoting harttransplantatie zonder antilichaam inductie

Oraal
- Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte)
  - 1 maand tot 18 jaar
    ^{[1]
    
    [4]
    
    [6]
    
    [21]}
    - Startdosering: 0,3 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: Op basis van effect en spiegelbepaling..
    - De eerste orale dosis dient 8 tot 12 uur na staken van de intraveneuze therapie te worden gestart
Intraveneus
- 1 maand tot 18 jaar
  ^{[1]
  
  [3]}
  - 0,03 - 0,05 mg/kg/dag, continu infuus.

Profylaxe afstoting harttransplantatie NA antilichaam inductie
Oraal Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte) 1 maand tot 18 jaar ^{[1] [4] [6] [21]} Startdosering: 0,1 - 0,3 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: Op basis van effect en spiegelbepaling.

Steroid resistent nefrotisch syndroom (SRNS); Frequent relapsing nefrotisch syndroom (FRNS); Steroid afhankelijk nefrotisch syndroom (SDNS)
Oraal Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte) 6 maanden tot 18 jaar ^{[22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31]} Startdosering: 0,1 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: titreren op basis van bloedconcentraties en effect..

Profylaxe Graft versus Host ziekte na allogene stamceltransplantatie
Oraal Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte) 1 maand tot 18 jaar ^{[32] [33] [34] [35] [36] [37]} Startdosis: 0,2 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhouddosis: titreren op basis van bloedconcentratie en effect.. Intraveneus 1 maand tot 18 jaar ^{[32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41]} Startdosis: 0,04 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhouddosis: titreren op basis van bloedconcentratie en effect.. Intermitterend: elke 12 uur dmv een 2 uur lopend infuus Alternatief: continue infuus.

Profylaxe Graft versus Host ziekte na allogene stamceltransplantatie

Oraal
- Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte)
  - 1 maand tot 18 jaar
    ^{[32]
    
    [33]
    
    [34]
    
    [35]
    
    [36]
    
    [37]}
    - Startdosis: 0,2 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhouddosis: titreren op basis van bloedconcentratie en effect..
Intraveneus
- 1 maand tot 18 jaar
  ^{[32]
  
  [33]
  
  [34]
  
  [35]
  
  [36]
  
  [37]
  
  [38]
  
  [39]
  
  [40]
  
  [41]}
  - Startdosis: 0,04 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhouddosis: titreren op basis van bloedconcentratie en effect..
  - Intermitterend: elke 12 uur dmv een 2 uur lopend infuus
    Alternatief: continue infuus.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1,73m2: geen dosisaanpassing nodig
GFR <10 ml/min/1,73m2: geen dosisaanpassing nodig

Opmerking: vanwege het nefrotoxische potentieel van tacrolimus wordt zorgvuldige controle van de nierfunctie aanbevolen.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Bijwerkingen bij kinderen

Ventriculaire of septum hypertrofie:
- Omkeerbaar en voornamelijk bij kinderen bij wie de dalspiegels van tacrolimus ver boven de aanbevolen maximumwaarden lagen en bij kinderen met risicofactoren: bestaande hartziekte, behandeling met corticosteroïden, hoge bloeddruk, nier- of leverfunctiestoornissen, infecties, vloeistofoverbelasting en oedeem
[SmPC Prograf]

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Tremor, hoofdpijn, slapeloosheid. Misselijkheid, diarree. Gestoorde nierfunctie. Hyperglykemie, diabetes mellitus. Hyperkaliëmie. Leverenzym en -functieafwijkingen.

Vaak (1-10%): tachycardie, ischemische hartziekte. Bloedingen, trombo-embolische en ischemische gebeurtenissen, perifeer vasculaire aandoeningen, vasculair hypotensieve stoornissen. Dyspneu, parenchymale longafwijkingen, pleurale effusie, faryngitis, hoesten, verstopte neus. Koorts. Angst, verwardheid, desoriëntatie, depressie, stemmingswisselingen, nachtmerries, hallucinaties, psychische stoornissen. Convulsies, verminderd bewustzijn, sensibiliteit- en gevoelsstoornissen, perifere neuropathie, duizeligheid. Wazig zien, fotofobie. Oorsuizen. Stomatitis, braken, buikpijn, ontstekingen in het maag-darmstelsel, ulcus en perforatie, gastro-intestinale bloeding, ascites, obstipatie, flatulentie, opgeblazen gevoel, zachte ontlasting. Oligurie, (acuut) nierfalen, tubulaire necrose, toxische nefropathie. Jeuk, huiduitslag, alopecia, acne, zweten. Gewrichtspijn, spierkrampen, pijn in de ledematen, rugpijn. Galstuwing en geelzucht, hepatocellulaire schade en hepatitis, galgangontsteking, verhoogde alkalische fosfatase. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytose, afwijkende rode bloedcelanalyse. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie, hypervolemie, hyperurikemie. Metabole acidose. Verminderde eetlust. Asthenie. Oedeem. Hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie. Gewichtsverandering.

Soms (0,1-1%): (supra)ventriculaire aritmie en hartstilstand, andere ECG-afwijkingen, hartfalen, cardiomyopathie, ventriculaire hypertrofie, abnormaal echocardiogram, hartkloppingen, abnormale pols en hartslag. Drukkend gevoel op de borst. Diepveneuze trombose in de ledematen, shock, infarct, multi-orgaanfalen. Griepachtige verschijnselen. Coagulatiestoornissen, neutropenie, pancytopenie, afwijkende coagulatie en bloedingsanalyse, trombotische microangiopathie. Hersenbloeding, parese, encefalopathie, spraak- en taalstoornissen, amnesie, coma. Cataract. Gehoorverlies. Astma, ademhalingsstoornissen. Verstoorde maagontlediging, reflux, (adynamische) ileus. Peritonitis. Pancreatitis. Anurie, hemolytisch uremisch syndroom. Pijnlijke menstruatie en uteriene bloedingen. Psychotische aandoening. Dermatitis, fotosensibilisatie, dehydratie. Hypoproteïnemie, hyperfosfatemie, hypoglykemie. Verhoogde waarde lactaatdehydrogenase, verhoogd amylase.

Zelden (0,01-0,1%): pericardiale effusie. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hypoprotrombinemie. Hypertonie. Strakke borstkas. Blindheid, neurosensorisch gehoorverlies. Acuut 'respiratory distress'-syndroom (ARDS). Toxische epidermale necrolyse (TEN, syndroom van Lyell), zweren. Hirsutisme. Dorst. Verminderde mobiliteit, vallen. Onvolledige ileus, pseudocysten in pancreas. Trombose van de leverarterie, veno-occlusieve leverziekte.

Zeer zelden (< 0,01%): verlengd QT-interval, 'torsade de pointes'. Myasthenie. Doofheid. Hemorragische cystitis, nefropathie. Stevens-Johnsonsyndroom. Leverfalen, galgang stenose. Toename vetweefsel.

Verder zijn gemeld: allergische en anafylactische reacties (bevat sporen van soja-lecithine). Posterieure-reversibele-encefalopathiesyndroom (PRES=RPLS). Zuivere erytrocytaire aplasie ('pure red cell aplasia'), agranulocytose, hemolytische anemie, febriele neutropenie. Opticus neuropathie. Toegenomen vatbaarheid voor opportunistische infecties, zoals BK-virus-geassocieerde nefropathie en JC-virus-geassocieerde multifocale leuko-encefalopathie. Benigne en maligne neoplasmata, inclusief EB virus-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en huidmaligniteiten. Pijn aan de onderste ledematen (ook als onderdeel van het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS)).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

overgevoeligheid voor gepolyoxyethyleerde ricinusolie (infusievloeistof);
overgevoeligheid voor macroliden;
voor Dailiport: allergie voor pinda of soja.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

De verschillende preparaten zijn niet onderling uitwisselbaar. Verwisseling van preparaten met en zonder gereguleerde afgifte kan leiden tot transplantaatafstoting of meer bijwerkingen. Bij overschakeling van een dosering 2×/dag (capsules met directe afgifte) naar een dosering 1×/dag (capsule/tablet met gereguleerde afgifte) dienen de dalspiegels vóór en binnen 2 weken na conversie te worden gecontroleerd (ca. 24 uur na de laatste dosis, net voor de volgende dosis). Het granulaat niet omzetten naar capsules/tabletten met gereguleerde afgifte. Bij omzetting van Modigraf granulaat naar Prograft capsules het totale aantal mg per dag hetzelfde houden, of anders de totale dagelijkse dosis van Prograft naar boven afronden en daarbij de hogere dosis in de ochtend geven. Bij overgang van Prograft capsules naar Modigraf granulaat het totale aantal mg per dag gelijk houden, of de totale dagelijkse dosis van Modigraf naar beneden afronden en daarbij de hogere dosis in de ochtend geven. Dalspiegels bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 1 week na conversie. Bij omzetting van Prograft capsules naar Advagraf overschakelen in een verhouding van 1:1 (mg:mg) van de totale dagelijkse dosis. Bij omzetting van Prograft capsules of Advagraf naar Envarsus overschakelen in een verhouding van 1:0,7 (mg:mg) van de totale dagelijkse dosis.

Bij zowel pediatrische lever- als niertransplantatiepatiënten werd een lagere biologische beschikbaarheid gevonden van een extemporaan bereide orale suspensie in vergelijking met orale capsules.[1, 2] Clinici moeten rekening houden met dit verschil, vooral bij het overschakelen tussen formuleringen. Nauwgezette TDM wordt geadviseerd.

Cardiomyopathien
Reversible ventriculaire hypertrofie of septumhypertrofie, gerapporteerd als cardiomyopathieën, zijn in zeldzame gevallen waargenomen bij kinderen met tacrolimusbloeddalconcentraties die veel hoger waren dan de maximale aanbevolen waarden.
Risicofactoren hiervoor zijn pre-existente hartaandoening, corticosteroïdgebruik, hypertensie, nieren/of leverdysfunctie, infecties, volumeoverbelasting en oedeem. De patienten voorafgaand en tijdens de behandeling regelmatig monitoren.

Epstein-Barrvirus:
bij jonge kinderen (< 2 jaar) die Epstein-Barrvirus-seronegatief zijn, bestaat meer kans op het ontstaan van lymfadenopathie of lymfomen. EBV eerst uitsluiten voordat met tacrolimus wordt gestart en zorgvuldig monitoren met behulp van EBV–PCR gedurende de therapie.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Controleer regelmatig de volgende klinische en laboratoriumparameters: bloeddruk, ECG, neurologische en visuele status, bloedglucosespiegels, kalium- en andere elektrolytwaarden in het bloed, creatinine- en ureumwaarden, hematologische parameters, bloedstollingswaarden en plasma-eiwitwaarden en leverfunctie. Nauwlettende monitoring is met name nodig bij gelijktijdig gebruik van middelen die het CYP3A4-metabolisme kunnen beïnvloeden (zie Interacties). Bij klinisch relevante afwijkingen van genoemde parameters de dosering verlagen of de toediening staken.

Controleer de bloed-dalspiegel periodiek tijdens onderhoudsbehandeling: kort na de transplantatie ca. 2×/week, en na aanpassing van de dosering, na overschakeling op een ander immunosuppressivum, bij diarree en bij gelijktijdige toediening van middelen die de tacrolimusconcentratie kunnen beïnvloeden. Gedurende onderhoudsbehandeling zijn de volbloed dalspiegels doorgaans tussen de 5–15 nanog/ml. Bepaal de dalspiegel ongeveer 12 uur na de laatste dosis, net voor de volgende dosis. Na dosisaanpassing zijn veranderingen in bloedspiegels pas na enige dagen meetbaar.

Nefrotoxiciteit kan optreden na transplantatie. Controleer nierfunctie bij patiënten met een verminderde nierfunctie en verlaag zonodig de dosering. Vermijd combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen. Indien onvermijdbaar, tacrolimusdalspiegel en nierfunctie controleren en dosisverlaging overwegen bij nefrotoxiciteit.

Patiënten met een vóór de behandeling bestaande hartaandoening, oedeem, diabetes mellitus, hypertensie of volume-overbelasting of corticosteroïdgebruik regelmatig monitoren (echocardiografie, ECG); vooral jonge kinderen en patiënten die substantieel hogere doseringen van het immunosuppressivum krijgen. Tacrolimus kan het QT-interval verlengen en 'torsade de pointes' veroorzaken. Wees voorzichtig bij congenitaal verlengd QT–syndroom, gelijktijdig gebruik van QT–verlengende geneesmiddelen (zie ook rubriek Interacties) en bij risicofactoren voor QT–verlenging waaronder een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van QT–verlenging, hartfalen, bradyaritmieën, elektrolytafwijkingen.

Tijdens de behandeling is er meer kans op infecties, waaronder virale hepatitis en opportunistische infecties zoals CMV-infectie, BK-virus geassocieerde nefropathie en JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

In verband met de kans op maligne huidveranderingen tijdens gebruik de blootstelling aan zonlicht of UV-stralen beperken.

Bij optreden van ernstige stoornissen van het centrale zenuwstelsel (zoals ernstige tremoren, motorische afasie) onmiddellijk de dosering aanpassen.

Melding is gemaakt van de ontwikkeling van posterieure reversibele encefalopathiesyndroom (PRES). Wanneer symptomen optreden zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke toestand, visusproblemen en epilepsieaanvallen, radiologisch onderzoek uitvoeren; bij bevestiging van de aandoening tacrolimus onmiddellijk stoppen en de bloeddruk en de epileptische aanvallen behandelen.

Oogaandoeningen zijn gemeld, soms voortschrijdend tot verlies van gezichtsvermogen. Patiënten moeten veranderingen in gezichtsscherpte of kleurwaarneming, wazig zien of gezichtsvelduitval melden. Evalueer in dergelijke situaties en verwijs indien nodig naar een oogarts. Soms treedt herstel op na overschakeling op alternatieve immunosuppressiva.

Overweeg trombotische microangiopathie (TMA) als diagnose, waaronder trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS), die soms leiden tot nierfalen of een fatale afloop, bij patiënten die zich melden met hemolytische anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, wisselende neurologische verschijnselen, nierfunctiestoornissen en koorts. Bij TMA behandeling starten en overweeg staken van tacrolimus. Zie ook rubriek interacties.

Wees bedacht op maag-darmperforatie.

Wees bij pijn in extremiteit bedacht op het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS). Het kan gerelateerd zijn aan supratherapeutische spiegels. Het syndroom kan reageren op dosisreductie, in sommige gevallen is het nodig te wisselen naar alternatieve immunosuppressie.

Er is meer kans op bijwerkingen bij i.v.-gebruik.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Tacrolimus is substraat voor CYP3A4, CYP3A5 en P-gp, en remt P-gp.

Relevant:
Afname tacrolimus: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren, caspofungine, dabrafenib, etravirine, flucloxacilline, metamizol (bij eenmalig gebruik metamizol is dit niet relevant) en sevelameer.

Toename tacrolimus: de concentratie stijgt door chlooramfenicol, danazol, diltiazem, felodipine, fluconazol, HIV-proteaseremmers, isavuconazol, krachtige CYP3A4-remmers, letermovir, miconazol orale gel en nifedipine. Voor de interactie met Nirmatrelvir/Ritonavir, zie aldaar.

Overig effect: bij combinatie met amiodaron is verlenging van het QTc-interval en toename van de tacrolimusconcentratie gemeld.

Niet relevant:
Afname tacrolimus: methotrexaat kan de biologische beschikbaarheid verlagen.

Toename tacrolimus: de concentratie stijgt door cannabidiol, chinolonen, Glecaprevir/Pibrentasvir, maribavir, metronidazol en Elbasvir/Grazoprevir.

Overig effect: bij combinatie met (dex)ibuprofen kan de nefrotoxiciteit worden versterkt.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met ciclosporine, cimetidine, clindamycine, imatinib, micafungine, bepaalde nefrotoxische stoffen ((val)aciclovir, amfotericine B, aminoglycosiden, NSAID's, salicylaten), orlistat of QTc-verlengers.

Er is onvoldoende onderbouwing voor de interactie tussen cutaan toegediend tacrolimus en vaccinatie met levende micro-organismen.

Niet beoordeeld:
Toename tacrolimus: de concentratie kan stijgen door oromucosaal clotrimazol en door het extract van Schisandra sphenanthera (aanwezig in bepaalde Chinese kruidenmiddelen).

Overig effect: corticosteroïden (onderhoudsdosering) kunnen de concentratie verlagen; hoge doses (methyl)prednisolon kunnen de concentratie zowel verlagen als verhogen.

De hyperkaliëmie wordt versterkt door kaliumzouten, kaliumsparende diuretica of door andere middelen die het serumkalium verhogen zoals trimethoprim en cotrimoxazol.

Bij combinatie met een mTOR-remmer (everolimus, sirolimus of temsirolimus) neemt het risico op trombotische microangiopathie toe.

Grapefruitsap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4. Gebruik van grapefruit(sap) wordt ontraden.

Interacties immunomodulantia algemeen

Relevant:
Levende vaccins:
bij middelen met immunosuppressieve werking* kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De NVR-richtlijn Biologicals ontraadt vaccinatie met levende micro-organismen tijdens gebruik van deze middelen. Bij sommige middelen adviseert de fabrikant het middel een bepaalde termijn voorafgaand aan de vaccinatie te staken, bijvoorbeeld bij abatacept en canakinumab 3 maanden, en bij ustekinumab 15 weken.

De fabrikant van infliximab ontraadt vaccinatie met levende micro-organismen bij neonaten tot 12 maanden na de laatste toediening van infliximab aan de moeder. Bij neonaten is tot 12 maanden na de geboorte infliximab in serum gedetecteerd, waardoor de normale immuunreactie van de neonaat aangetast zou kunnen worden. De fabrikant van golimumab en ustekinumab ontraadt vaccinatie met levende micro-organismen bij neonaten tot 6 maanden na de laatste toediening van golimumab of ustekinumab aan de moeder. De fabrikant van adalimumab hanteert een termijn van 5 maanden, die van etanercept 16 weken.

Niet-levende vaccins:
tijdens gebruik van middelen met immunosuppressieve werking* kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden of kan een titerbepaling worden gedaan. Zie ook de LCI-richtlijn Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen.

Immunocyanine: de werking van immunocyanine kan worden verminderd door middelen met een immunosuppressieve werking*.

*De volgende immunomodulantia hebben een immunosuppressieve werking: Immunomodulantia bij transplantatie (azathioprine, basiliximab, belatacept, ciclosporine, everolimus, imlifidase, mycofenolzuur, sirolimus, tacrolimus, thymocytenimmunoglobuline); Immunomodulantia tegen lymfocyten (abatacept, alemtuzumab, belimumab, leflunomide, lymfocytenimmunoglobuline, natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab, teriflunomide); Interleukineremmers (anakinra, bimekizumab, brodalumab, canakinumab, guselkumab, ixekizumab, mirikizumab, risankizumab, sarilumab, satralizumab, secukinumab, spesolimab, tildrakizumab, tocilizumab, tralokinumab, ustekinumab); JAK-remmers (abrocitinib, baricitinib, deucravacitinib, filgotinib, tofacitinib, upadacitinib); Sfingosine-1-fosfaat-receptormodulatoren (fingolimod, ozanimod, ponesimod, siponimod); TNF-alfa-antagonisten (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab); Overige Immunomodulantia (anifrolumab, apremilast, avacopan, diroximelfumaraat, eculizumab, pirfenidon, ravulizumab, sutimlimab, temsirolimus, voclosporine).

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

SELECTIEVE IMMUNOSUPPRESSIVA
	Abatacept Orencia	L04AA24
	Eculizumab Soliris, Epysqli	L04AA25
	Leflunomide Arava	L04AA13
	Mycofenolaatmofetil Cellcept, Myfenax	L04AA06
	Thymocyten immunoglobuline ATG	L04AA04
	Upadacitinib Rinvoq	L04AA44

OVERIGE IMMUNOSUPPRESSIVA
	Azathioprine Imuran	L04AX01
	Methotrexaat Emthexate, Metoject, Injexate	L04AX03

TUMORNECROSEFACTOR-ALFA-ANTAGONISTEN
	Adalimumab Humira, Amgevita, Hyrimoz, Idacio, Imraldi, Yuflyma	L04AB04
	Etanercept Enbrel	L04AB01
	Golimumab Simponi	L04AB06
	Infliximab Remicade, Inflectra, Flixabi, Remsima, Zessly	L04AB02

INTERLEUKINEREMMERS
	Anakinra Kineret	L04AC03
	Basiliximab Simulect	L04AC02
	Canakinumab Ilaris	L04AC08
	ixekizumab Taltz	L04AC13
	Satralizumab Enspryng	L04AC19
	Secukinumab Cosentyx	L04AC10
	Tocilizumab RoActemra, Tyenne	L04AC07
	Ustekinumab Stelara	L04AC05

CALCINEURINEREMMERS
	Ciclosporine Neoral, Sandimmune	L04AD01

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Referenties

Astellas Pharma BV, SmPC Prograf (RVG 18107 / RVG 22236) 20-05-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Astellas Pharma BV, SPC Advagraf (EU/1/07/387/007) 13-4-2012 , www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Astellas Pharma Europe B.V., SmPC Prograft 5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie (RVG 18109) 20-05-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Astellas Pharma Europe B.V., SmPc Prograf harde capsules (RVG 18107 / RVG 22236) 20-05-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Astellas Pharma Europe B.V., SmPC Advagraf 0,5 / 1 / 3 / 5 mg Hartkapseln, retardiert (EU/1/07/387/001), 05/18
Astellas Pharma Europe B.V., SmPC Modigraf 0,2 / 1 mg granulaat voor orale suspensie (EU/1/09/523/001) Rev 18,15-11-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Reding, R., et al., Efficacy and pharmacokinetics of tacrolimus oral suspension in pediatric liver transplant recipients, Pediatr Transplant, 2002, 6(2), 124-6.
Schijvens, A.M., et al.,, Low Bioavailability of Oral Tacrolimus Suspension in Pediatric Kidney Transplant Patients, Clin Pharmacokinet, 2020, 59(11), 1483-5
Venkataramanan, R., et al., Clinical pharmacokinetics of tacrolimus., Clin Pharmacokinet, 1995, 29(6), 404-30
Hebert, M.F., et al., Effects of rifampin on tacrolimus pharmacokinetics in healthy volunteers., J Clin Pharmacol, 1999, 39(1), 91-6
Fay, J.W., et al., FK506 (Tacrolimus) monotherapy for prevention of graft-versus-host disease after histocompatible sibling allogenic bone marrow transplantation., Blood, 1996, 87(8), 3514-9.
Wallemacq, P.E. et al. , Comparative clinical pharmacokinetics of tacrolimus in paediatric and adult patients. , Clin Pharmacokinet,, 2001, 40 (4), 283-95
Wallemacq, P.E., et al., Pharmacokinetics of tacrolimus (FK506) in paediatric liver transplant recipients., Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 1998, 23 (3), 367-70
Webb, N.J., et al., Pharmacokinetics of tacrolimus in paediatric renal transplant recipients., Transplant Proc, 2002, 349%), 1948-50
Shishido, S., et al.,, Pharmacokinetics of tacrolimus in pediatric renal transplant recipients., Transplant Proc, 2001, 33(1-2), 1066-8
Mehta, P., et al., Increased clearance of tacrolimus in children: need for higher doses and earlier initiation prior to bone marrow transplantation., Bone Marrow Transplant,, 1999, 24(12), 1323-7
Przepiorka, D., et al., Tacrolimus clearance is age-dependent within the pediatric population. , Bone Marrow Transplant, 2000, 26(6), 601-5
Wallin, J.E., et al., Population pharmacokinetics of tacrolimus in pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients: new initial dosage suggestions and a model-based dosage adjustment tool., Ther Drug Monit, 2009, 31(4), 457-66
Hao, G.X., et al., Population pharmacokinetics of tacrolimus in children with nephrotic syndrome., Br J Clin Pharmacol, , 2018, 84(8), 1748-56
Medeiros, M., et al., Are Tacrolimus Pharmacokinetics Affected by Nephrotic Stage?, Ther Drug Monit, 2016, 38(3), 288-92
Sandoz B.V, SmPC Adport capsules (RVG 102902) 14-07-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
McCauley, J., et al., Pilot trial of FK 506 in the management of steroid-resistant nephrotic syndrome., Nephrol Dial Transplant, 1993, 8(11), 1286-90
Choudhry, S., et al., Efficacy and safety of tacrolimus versus cyclosporine in children with steroid-resistant nephrotic syndrome: a randomized controlled trial., Am J Kidney Di, 2009, 53(5), 760-9
Phan, M., et al., Evaluating risk factors for acute graft versus host disease in pediatric hematopoietic stem cell transplant patients receiving tacrolimus, Clin Transl Sci, 2021, 14(4), 1303-13
Gulati, A., et al., Treatment with tacrolimus and prednisolone is preferable to intravenous cyclophosphamide as the initial therapy for children with steroid-resistant nephrotic syndrome., Kidney Int,, 2012, 82(10), 1130-5
Sinha, A., et al., Mycophenolate mofetil is inferior to tacrolimus in sustaining remission in children with idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome., Kidney Int,, 2017, 92(1), 248-57
Li, S., et al., Efficacy and safety of immunosuppressive medications for steroid-resistant nephrotic syndrome in children: a systematic review and network meta-analysi, Oncotarget,, 2017, 8(42), 73050-62
Liu, I.D., et al., Cochrane Database Syst Rev, , Interventions for idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome in children. , 20019, (11), CD003594.
Wang, J., et al., Evaluation of mycophenolate mofetil or tacrolimus in children with steroid sensitive but frequently relapsing or steroid-dependent nephrotic syndrome., Nephrology (Carlton), 2016, 21(1), 21-7
Yang, E.M., et al., Tacrolimus for children with refractory nephrotic syndrome: a one-year prospective, multicenter, and open-label study of Tacrobell(R), a generic formula. , World J Pediatr,, 2016, 12(1), 60-5
Basu, B., et al., Efficacy of Rituximab vs Tacrolimus in Pediatric Corticosteroid-Dependent Nephrotic Syndrome: A Randomized Clinical Trial, JAMA Pediatr, 2018, 172(8), 757-764
Delbet, J.D., et al., Infrequent tacrolimus-induced nephrotoxicity in French patients with steroid-dependent nephrotic syndrome, Pediatr Nephrol,, 2019, 34(12), 2605-8
Przepiorka, D., et al., Tacrolimus for prevention of graft-versus-host disease after mismatched unrelated donor cord blood transplantation, Bone Marrow Transplant, 1999, 23(12), 1291-5
Yanik, G., et al., Tacrolimus (FK506) and methotrexate as prophylaxis for acute graft-versus-host disease in pediatric allogeneic stem cell transplantation, Bone Marrow Transplant, 2000, 26(2), 161-7
Osunkwo, I., et al., A pilot study of tacrolimus and mycophenolate mofetil graft-versus-host disease prophylaxis in childhood and adolescent allogeneic stem cell transplant recipients, Biol Blood Marrow Transplant, 2004, 10(4), 246-58
Offer, K., et al., Efficacy of tacrolimus/mycophenolate mofetil as acute graft-versus-host disease prophylaxis and the impact of subtherapeutic tacrolimus levels in children after matched sibling donor allogeneic hematopoietic cell transplantation, Biol Blood Marrow Transplant, 2015, 21(3), 496-502
Militano, O., et al., Mycophenolate mofetil administered every 8 hours in combination with tacrolimus is efficacious in the prophylaxis of acute graft versus host disease in childhood, adolescent, and young adult allogeneic stem cell transplantation recipients., Pediatr Blood Cancer, 2018, 65(8), e27091
Kanamitsu, K., et al., Clinical Factors Affecting the Dose Conversion Ratio from Intravenous to Oral Tacrolimus Formulation among Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients, Ther Drug Monit, 2020, 42(6), 803-10
Sabapathy, C., et al., Tacrolimus with mini-methotrexate as prophylaxis for graft-versus-host disease in pediatric patients after allogeneic peripheral blood stem cell transplant or bone marrow transplant, J Pediatr Hematol Oncol, 2008, 30(12), 945-9
Skeens, M., et al., Twice daily i.v. bolus tacrolimus infusion for GVHD prophylaxis in children undergoing stem cell transplantation, Bone Marrow Transplant, 2012, 47(11), 1415-8
Shigemura, T., et al., Comparative analysis of graft-versus-host disease prophylaxis with tacrolimus in combination with methylprednisolone or methotrexate after umbilical cord blood transplantation., Int J Hematol, 2020, 111(5), 702-10
University Medical Centre Groningen , Expert Opinion use of tacrolimus in pediatric liver transplant, Dec 6, 2022
ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen)., Geraadpleegd 2-12-2023
Informatorium Medicamentorum., Interacties, Geraadpleegd 22-8-2024

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Wijzigingen

02 november 2023 17:35: Dosering voor levertransplantatie bij normaal transplantaat aangepast naar SmPC
02 januari 2023 12:58: De beschikbare wetenschapelijke literatuur over de toepassing van tacrolimus bij kinderen is beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van de volgende (off-label) indicaties: Steroid resistent nefrotisch syndroom (SRNS), Frequent relapsing nefrotisch syndroom (FRNS), Steroid afhankelijk nefrotisch syndroom (SDNS) en profylaxe van GVHD bij allogene stamceltransplantatie. Verder zijn PK data toegevoegd en een waarschuwing ten aanzien van uitwisselbaarheid van formuleringen.
14 december 2021 08:35: Bijwerkingen bij kinderen toegevoegd obv SmPC Prograft