Everolimus

Stofnaam
Everolimus
Merknaam
Afinitor, Votubia, Certican
ATC code
L04AA18
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen
Nierfunctiestoornissen

Therapeutic Drug Monitoring
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

Profylaxe afstoting niertransplantaat: Off-label
Subependymaal reuscelastrocytoom (SEGA) geassocieerd met het tubereuze sclerose complex (TSC): On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Votubia: 
Subependymaal reuscelastrocytoom (SEGA) geassocieerd met het tubereuze sclerose complex (TSC): 
1-3 jaar:
aanbevolen startdosis 7 mg/m2, dosering vervolgens titreren om dalconcentraties te bereiken van 5 tot 15 ng/ml.
>
3 jaar
:  aanbevolen startdosis 4,5 mg/m2, dosering vervolgens titreren om dalconcentraties te bereiken
van 5 tot 15 ng/ml.

Afinitor is (in NL) niet geregistreerd voor kinderen.
Certican is niet geregistreerd voor kinderen.
 

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Certican Disper: 0,25 mg
Certican Tablet: 0,25 mg, 0,75 mg
Afinitor/Votubia Tablet: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
Votubia tablet dispertabl: 2 mg, 3 mg, 5 mg

Votubia tabletten en dispergeerbare tabletten kunnen niet afwisselend of in combinatie gebruikt worden. Bij omschakelen moet na 1 week de dalconcentratie gecontroleerd worden. 

Eigenschappen

Votubia/Afinitor: Proteïnekinaseremmer. Everolimus remt selectief mTOR ('mammalian target of rapamycin'), een serine-threoninekinase waarvan de activiteit bij een aantal soorten van kanker is verhoogd. Het verlaagt hiermee de hoeveelheid vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en het remt de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en de gladde spiercellen van bloedvaten. Tevens verlaagt het de glycolyse in solide tumoren.


Certican:
Everolimus remt de T-cel activering door remming van de intracellulaire signaaloverdracht. Dit gebeurt door remming van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR of FRAP), een belangrijke kinase voor de progressie van de celcyclus. De blokkering van het signaal leidt tot een stilstand van de cellen in de G1-fase van de celcyclus. Everolimus verlaagt via remming van mTOR ook het gehalte van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) wat een belangrijke rol speelt in de pathogenese van afstoting.

Kinetische gegevens

De volgende kinetische parameters zijn gevonden na toediening van 2 maal daags 0,8 mg/m2 everolimus op dag 7 en maand 3 resp.:
Cmax: 13,5 ng/ml en 10,1 ng/ml resp.
Cl/F: 10,2 l/uur/m2 en 12,3 l/uur/m2 resp.
tmax: 1 uur en 1 uur resp.
De volgende halfwaardetijden zijn gevonden na toediening van 2.1, 3, 5, 6.5 mg/m2 resp.:
t½: 18, 15.9, 17.7, 15.2 uur resp.

Beperkte gegevens bij patiënten <3 jaar oud (n=13) wijzen erop dat BSA-genormaliseerde klaring ongeveer tweemaal hoger is bij patiënten met een klein lichaamsoppervlak (BSA van 0,556m²) dan bij volwassenen. 
 

Doseringen

Ga snel naar:

Profylaxe afstoting niertransplantaat
  • Oraal
    • 1 jaar tot 18 jaar
      [2] [5] [8] [9] [14]
      • 1,6 - 3 mg/m2/dag in 2 doses.
      • De dosering moet getitreerd worden om dalconcentraties te bereiken van 3-8 ng/ml

Subependymaal reuscelastrocytoom (SEGA) geassocieerd met tubereuze sclerose complex (TSC)
  • Oraal
    • 1 jaar tot 3 jaar
      [7]
      • 7 mg/m2/dag in 1 dosis
      • De dosering moet getitreerd worden om dalconcentraties te bereiken van 5-15 ng/ml. De dosis mag verhoogd worden om een hogere volbloed-dalconcentratie te bereiken binnen het beoogde bereik om een optimale werkzaamheid te verkrijgen, rekening houdend met de verdraagbaarheid.

    • 3 jaar tot 18 jaar
      [7]
      • 4,5 mg/m2/dag in 1 dosis
      • De dosering moet getitreerd worden om dalconcentraties te bereiken van 5-15 ng/ml. De dosis mag verhoogd worden om een hogere volbloed-dalconcentratie te bereiken binnen het beoogde bereik om een optimale werkzaamheid te verkrijgen, rekening houdend met de verdraagbaarheid.

Refractaire epilepsieaanvallen geassocieerd TSC ZONDER CYP3A4/PgP inductor
  • Oraal
    • < 6 jaar
      [7] [13]
      • Start: 6 mg/m2/dag in 1 dosis Startdosis in stappen van 1-4 mg ophogen op geleide van spiegels..
      • De dosering moet getitreerd worden om dalconcentraties te bereiken van 5-15 ng/ml. De dosis mag verhoogd worden om een hogere volbloed-dalconcentratie te bereiken binnen het beoogde bereik om een optimale werkzaamheid te verkrijgen, rekening houdend met de verdraagbaarheid.

    • ≥ 6 jaar
      [7] [13]
      • Start: 5 mg/m2/dag in 1 dosis Startdosis in stappen van 1-4 mg ophogen op geleide van spiegels..
      • De dosering moet getitreerd worden om dalconcentraties te bereiken van 5-15 ng/ml. De dosis mag verhoogd worden om een hogere volbloed-dalconcentratie te bereiken binnen het beoogde bereik om een optimale werkzaamheid te verkrijgen, rekening houdend met de verdraagbaarheid.

Refractaire epilepsieaanvallen geassocieerd TSC in combinatie met CYP3A4/PgP inductor
  • Oraal
    • < 6 jaar
      [7] [13]
      • Start:  9 mg/m2/dag in 1 dosis Startdosis in stappen van 1-4 mg ophogen op geleide van spiegels..
      • De dosering moet getitreerd worden om dalconcentraties te bereiken van 5-15 ng/ml. De dosis mag verhoogd worden om een hogere volbloed-dalconcentratie te bereiken binnen het beoogde bereik om een optimale werkzaamheid te verkrijgen, rekening houdend met de verdraagbaarheid.

    • ≥ 6 jaar
      [7] [13]
      • Start: 8 mg/m2/dag in 1 dosis Startdosis in stappen van 1-4 mg ophogen op geleide van spiegels..
      • De dosering moet getitreerd worden om dalconcentraties te bereiken van 5-15 ng/ml. De dosis mag verhoogd worden om een hogere volbloed-dalconcentratie te bereiken binnen het beoogde bereik om een optimale werkzaamheid te verkrijgen, rekening houdend met de verdraagbaarheid.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

IMMUNOSUPPRESSIVA

SELECTIEVE IMMUNOSUPPRESSIVA

Abatacept

Orencia
L04AA24

Belimumab

Benlysta
L04AA26

Eculizumab

Soliris
L04AA25

Fingolimod

Gilenya
L04AA27

Leflunomide

Arava
L04AA13

Mycofenolaatmofetil

Cellcept, Myfenax
L04AA06
L04AA04
OVERIGE IMMUNOSUPPRESSIVA

Azathioprine

Imuran, Azafalk
L04AX01

Methotrexaat

Emthexate, Metoject
L04AX03

Bijwerkingen bij kinderen

Mondzweren (Franz 2016). Er zijn casussen omschreven van verergering (Wiemer-Kruel en Krueger) en zelfs initiatie (Krueger) van epileptische aanvallen bij het gebruik van everolimus. Infecties treden vaker op bij kinderen en kennen een ernstiger verloop. 

Bijwerkingen algemeen

Afinitor:

Zeer vaak (> 10%): stomatitis, misselijkheid, diarree. Verminderde eetlust. , Vermoeidheid, asthenie. Hoofdpijn, smaakstoornis. Bloedneus, hoest. Huiduitslag, jeuk. Perifeer oedeem. Gewichtsafname. Anemie. Hyperglykemie, hypercholesterolemie.

Vaak (1–10%): bloedingen, hypertensie. Pneumonie, interstitiële longziekte, longinfiltratie, dyspneu. Koorts. Mond- en tongulceratie, orale pijn, droge mond, dysfagie, dyspepsie, braken, slijmvliesontsteking van het maag-darmkanaal. Slapeloosheid. Droge huid, erytheem, huidlaesies, huidexfoliatie, had-voetsyndroom, milde alopecia, nagelafwijkingen, onychoclase. Ooglidoedeem. Artralgie. Urineweginfectie, (acuut) nierfalen. Onregelmatige menstruatie. Diabetes mellitus. Leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie. Stijging ASAT, ALAT. Hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, dehydratie.

Soms (0,1–1%): overgevoeligheid. Congestief hartfalen. Longembolie, hemoptoë, bronchitis. Diep-veneuze trombose, opvliegers. Sepsis, herpes zosterinfectie, abces. Glossitis, glossodynie. Ageusie. Conjunctivitis. Non-cardiale pijn borstkas. Vaker urineren overdag. Amenorroe. Verstoorde wondgenezing. Pancytopenie.

Zelden (0,01–0,1%): alveolitis, alveolaire bloeding, 'acute respiratory distress syndrome' (ARDS). Angio-oedeem. Virale myocarditis. Zuivere rode bloedcelaplasie.

Verder zijn gemeld: opportunistische infecties (zoals aspergillose, candidiase, pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP), hepatitis B). Reactivatie van een eerder doorgemaakte infectie met HBV (soms met fatale afloop).

Votubia: 

Zeer vaak (> 10%): pneumonie (incl. pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP), infectie van de bovenste luchtwegen (bv. nasofaryngitis), hoesten. Sinusitis. Vermoeidheid, koorts. Hoofdpijn. Stomatitis, mondulcera, diarree. Verminderde eetlust. Huiduitslag (erythemateus), acne. Urineweginfectie. Onregelmatige menstruatie, amenorroe. Hypercholesterolemie.

Vaak (1–10%): overgevoeligheid. Pneumonitis, (streptokokken)faryngitis, bloedneus. Hypertensie, lymfoedeem. Otitis media. Gingivitis, pijn in de mond, misselijkheid, braken, gastritis, virale gastro-enteritis, buikpijn, obstipatie, flatulentie. Cellulitis, acneïforme dermatitis, jeuk, droge huid, alopecia. Smaakstoornis. Prikkelbaarheid, agressie. Slapeloosheid. Menorragie, ovariumcyste, uitgestelde menstruatie. Gewichtstoename. Leukopenie, neutropenie, lymfopenie, anemie, trombocytopenie. Hyperglykemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie. Proteïnurie. Verhoogd lactaatdehydrogenase. Verhoogd LH.

Soms (0,1–1%): virale bronchitis, pneumonitis. Sepsis. Tongulcera, glossitis, pijnlijk tandvlees, ulcera op de lippen. Angio-oedeem. Huiduitslag (maculair, maculopapuleus, erythemateus, gegeneraliseerd), herpes zosterinfectie. Rabdomyolyse. Verhoogd FSH.

Certican:

Zeer vaak (> 10%): pericardiale effusie (na harttransplantatie), pleurale effusie. Veneuze trombo-embolische voorvallen, hypertensie. Hoest, dyspneu. Virale, bacteriële en schimmelinfecties waaronder onderste en bovenste luchtweginfecties, longinfecties (o.a. pneumonie), urineweginfecties. Hyperlipidemie (cholesterol, triglyceriden), ontstaan van diabetes mellitus, hypokaliëmie. Slapeloosheid, angst. Hoofdpijn. Buikpijn, diarree, misselijkheid, braken. Leukopenie, anemie/erytropenie, trombocytopenie. Perifeer oedeem, verminderde genezing, koorts.

Vaak (1-10%): sepsis, wondinfectie. Maligne of niet- gespecificeerde tumoren of neoplasmata (o.a. van de huid). Pancytopenie, trombotische microangiopathieën (inclusief trombotische trombocytopenische purpura/hemolytisch -uremisch syndroom). Tachycardie. Lymfokèle (bij nier- en harttransplantatie), epistaxis, niertransplantaattrombose. Pancreatitis, stomatitis/mondulceraties, orofaryngeale pijn. Angio-oedeem, acne, huiduitslag. Myalgie, artralgie. Proteïnurie, renale tubulusnecrose (bij niertransplantatie). Erectiestoornis, menstruatiestoornis (o.a. amenorroe, menorragie). Incisie hernia. Abnormale leverenzymwaarden.

Soms (0,1-1%): lymfomen/posttransplantatie lymfoproliferatieve stoornissen (PTDL), hypogonadisme bij de man (daling testosteron, stijging FSH en LH). Interstitiële longziekte. Niet-infectieuze hepatitis, geelzucht. Eierstokcyste.

Verder zijn gemeld: leukocytoclastische vasculitis, lymfoedeem, pulmonale alveolaire proteïnose, erytrodermie.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij kinderen

Leverfunctiestoornis.

Contra-indicatie algemeen

Overgevoeligheid voor andere rapamycinederivaten, zoals temsirolimus of sirolimus.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Als het Rijksvaccinatieprogramma nog niet afgerond is, heeft het de voorkeur deze eerst, indien mogelijk en zo nodig versneld, af te ronden.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Afinitor/Votubia: 

Controle van de nierfunctie inclusief controle op proteïnurie, bloedglucose, lipiden en bloedbeeld wordt aanbevolen, vooral bij hart- en niertransplantatie, voor aanvang van de behandeling en daarna regelmatig. Behandeling met everolimus kan het serumcholesterol en triglyceridengehalte verhogen; behandeling hiervoor kan nodig zijn. Bij ernstige refractaire hyperlipidemie de behandeling heroverwegen.

Bij verhoogde serumcreatininespiegels verlaging van de ciclosporinedosering overwegen. Bij transplantatie controle van de volbloed dalspiegel bij ernstige leverfunctiestoornis, bij starten of staken van sterke CYP3A4/Pgp-remmers of CYP3A4-inductoren (zie rubriek Interacties), bij verandering van preparaat of dosiswijziging van ciclosporine.

Regelmatig controleren op huidmaligniteiten en de huid beschermen tegen UV-straling en zonlicht (kleding, zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor).

Oversuppressie van het immuunsysteem kan de vatbaarheid voor infecties verhogen, voornamelijk met opportunistische pathogenen. Fatale infecties en sepsis zijn gemeld. Na transplantatie wordt een antimicrobiële profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci en cytomegalovirus aanbevolen voor met name risicopatiënten.

De incidentie van met biopsie bewezen acute transplantaatafstotingsepisodes is significant hoger bij negroïde niertransplantatiepatiënten; uit beperkte informatie blijkt dat negroïde patiënten een hogere dosis everolimus nodig hebben om een vergelijkbare werkzaamheid te bereiken.

Everolimus is in verband gebracht met angio-oedeem, meestal in combinatie met ACE-remmers.

Gegevens over toepassing bij patiënten met hoog immunologisch risico ontbreken. Er is weinig ervaring met everolimus bij ouderen, er zijn geen duidelijk verschillen in farmacokinetiek bij patiënten ≥ 65 jaar. Er is onvoldoende ervaring met everolimus bij kinderen (0–18 jaar); toepassing bij niertransplantatie wordt niet aanbevolen en bij levertransplantatie mag het niet worden gebruikt.

Everolimusconcentraties kunnen iets lager zijn na toediening van de dispergeerbare tablet.

Certican:

Controle van de nierfunctie inclusief controle op proteïnurie, bloedglucose, lipiden en bloedbeeld wordt aanbevolen, vooral bij hart- en niertransplantatie, voor aanvang van de behandeling en daarna regelmatig. Behandeling met everolimus kan het serumcholesterol en triglyceridengehalte verhogen; behandeling hiervoor kan nodig zijn. Bij ernstige refractaire hyperlipidemie de behandeling heroverwegen.

Bij verhoogde serumcreatininespiegels verlaging van de ciclosporinedosering overwegen. Bij transplantatie controle van de volbloed dalspiegel bij ernstige leverfunctiestoornis, bij starten of staken van sterke CYP3A4/Pgp-remmers of CYP3A4-inductoren (zie rubriek Interacties), bij verandering van preparaat of dosiswijziging van ciclosporine.

Regelmatig controleren op huidmaligniteiten en de huid beschermen tegen UV-straling en zonlicht (kleding, zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor).

Oversuppressie van het immuunsysteem kan de vatbaarheid voor infecties verhogen, voornamelijk met opportunistische pathogenen. Fatale infecties en sepsis zijn gemeld. Na transplantatie wordt een antimicrobiële profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci en cytomegalovirus aanbevolen voor met name risicopatiënten.

De incidentie van met biopsie bewezen acute transplantaatafstotingsepisodes is significant hoger bij negroïde niertransplantatiepatiënten; uit beperkte informatie blijkt dat negroïde patiënten een hogere dosis everolimus nodig hebben om een vergelijkbare werkzaamheid te bereiken.

Everolimus is in verband gebracht met angio-oedeem, meestal in combinatie met ACE-remmers.

Gegevens over toepassing bij patiënten met hoog immunologisch risico ontbreken. Er is weinig ervaring met everolimus bij ouderen, er zijn geen duidelijk verschillen in farmacokinetiek bij patiënten ≥ 65 jaar. Toepassing bij niertransplantatie wordt niet aanbevolen en bij levertransplantatie mag het niet worden gebruikt.

Everolimusconcentraties kunnen iets lager zijn na toediening van de dispergeerbare tablet.

Interacties

Everolimus is substraat voor CYP3A4 en P-gp. Het remt CYP3A4, CYP2D6 en P-gp.

Relevant:
Afname everolimus : de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren , dabrafenib en etravirine. Bij transplantatie: monitor de dalspiegel everolimus extra, zowel bij starten, dosiswijziging als bij staken van de inductor. Bij oncologische indicaties moet de combinatie worden vermeden, of dosering worden aangepast, zie D.

Toename everolimus : de concentratie stijgt door krachtige CYP3A4-remmers , fluconazol, HIV-proteaseremmers, imatinib en verapamil. Bij transplantatie: monitor de dalspiegel everolimus extra, zowel bij starten, dosiswijziging als bij staken van de remmer. Bij oncologische indicaties moet de combinatie worden vermeden, of dosering worden aangepast, zie D.

Ciclosporine verhoogt de AUC en de Cmax. Bij transplantatie: monitor de dalspiegel everolimus extra, zowel bij starten, dosiswijziging als bij staken van ciclosporine. Bij oncologische indicaties moet de combinatie worden vermeden, of dosering worden aangepast, zie D.

Niet relevant:
Toename everolimus: de concentratie stijgt door cannabis.

Everolimus verhoogt de concentratie van: exemestaan en midazolam.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met ACE-remmers, amiodaron of methotrexaat.

Niet beoordeeld:
De Cmin van octreotide kan toenemen.

Grapefruitsap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4. Gebruik van grapefruit(sap) wordt ontraden. Het betreft een theoretische interactie.

Interacties immunosuppressiva algemeen:

Levende vaccins (zie inleidende tekst Vaccins , Algemene opmerkingen ): vaccinatie met levende micro-organismen tijdens immunosuppressieve therapie (behalve cutaan toegediend pimecrolimus of tacrolimus) kan een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins (zie inleidende tekst Vaccins , Algemene opmerkingen ): tijdens gebruik van immunosuppressiva kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan. Zie ook de LCI-richtlijn Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen .

De werking van immunocyanine kan worden verminderd.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen.

 

Referenties

  1. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen). , Geraadpleegd 10-12-2020
  2. Ettenger R et al, Multicenter trial of everolimus in pediatric renal transplant recipients: results at three year, Pediatr Transplant, 2008 , Jun;12(4), 456-63
  3. Fouladi M et al, Phase I study of everolimus in pediatric patients with refractory solid tumors, J Clin Oncol, 2007 , Oct 20;25(30), 4806-12
  4. Franz DN et al, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial, Lancet, 2013, Jan 12;381(9861), 125-32
  5. Hoyer PF et al, Everolimus in pediatric de nova renal transplant patients, Transplantation, 2003, Jun 27;75(12), 2082-5
  6. Informatorium Medicamentorum. , (Interacties), Geraadpleegd 03-12-2020
  7. Novartis. , SPC Votubia EU/1/11/710/001-003 31-07-2017, www.EMA.europa.eu
  8. Pape L et al, Pediatric kidney transplantation followed by de novo therapy with everolimus, low-dose cyclosporine A, and steroid elimination: 3-year data, Transplantation, 2011, Sep 27;92(6), 658-62
  9. Grushkin C et al., De novo therapy with everolimus and reduced-exposure cyclosporine following pediatric kidney transplantation: a prospective, multicenter, 12-month study, Pediatr Transplant, 2013, May;17(3), 237-43
  10. Wiemer-Kruel A et al, Everolimus for the treatment of subependymal giant cell astrocytoma probably causing seizure aggravation in a child with tuberous sclerosis complex: a case report. , Neuropediatrics. , 2014, Apr;45(2), 129-31
  11. Krueger DA et al, Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis, N Engl J Med, 2010, 4;363(19), 1801-11
  12. Franz DN et al., Long-Term Use of Everolimus in Patients with Tuberous Sclerosis Complex: Final Results from the EXIST-1 Study, PLoS One., 2016, Jun 28;11(6), e0158476
  13. French JA et al, Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study., Lancet, 2016, Oct 29;388(10056), 2153-2163
  14. Billing H et al., Longitudinal growth on an everolimus- versus an MMF-based steroid-free immunosuppressive regimen in paediatric renal transplant recipients, Transpl Int. , 2013 , Sep;26(9), 903-9

Wijzigingen

  • 23 februari 2018 12:40: Dosering 'profylaxe afstoting niertransplantaat' aangepast n.a.v. signalen uit de praktijk, ondersteund door de literatuur.
  • 17 november 2017 17:11: Indicatie "Refractaire epilepsieaanvallen geassocieerd met het tubereuze sclerose complex (TSC)"toegevoegd obv SmPC
  • 05 september 2017 13:50: infecties bij kinderen als bijwerking toegevoegd
  • 23 juni 2016 11:35: De dosering voor kinderen van 1-3 jaar Met SEGA obv TSC is aangepast op basis van een herziening in de SmPC Votubia.
  • 10 maart 2015 10:03: BIjwerking toegevoegd obv publicaties van Krueger en Wiemer-Kruel
  • 13 januari 2015 21:01: Dosering en leeftijdscategorien aangepast op basis van herziening SPC Votubia

Overdosering