Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

De farmacokinetiek van leflunomide lijkt bij kinderen en volwassenen vergelijkbaar. Adamson et al. (2004) vond een iets lagere klaring (0,19 L/m2/dag) in vergelijking met volwassenen (0,26 L/m2/dag), maar hier zijn door grote interindividuele variabiliteit geen definitieve conclusies uit te trekken.

Label dosisadvies Kinderformularium

Off-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Juveniele Idiopathische Arthritis (JIA)
Oraal < 20 kg [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] 10 mg/dosis om de andere dag. Zo nodig verhogen tot 10 mg/dag in 1 dosis 20 tot 41 kg [2] [4] [5] [6] [7] [8] [9] 10 mg/dag in 1 dosis Zo nodig verhogen tot 20 mg/dag in 1 dosis ≥ 41 kg [2] [4] [5] [6] [7] [8] [9] 20 mg/dag in 1 dosis

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Bijwerkingen bij kinderen

Silverman et al. (2005) vond de volgende bijwerkingen die bij ≥10% van de patiënten (6-17 jaar) voorkwamen, behandeling nodig hadden en mogelijk gerelateerd waren aan leflunomide: hoofdpijn, alopecia, buikpijn, luchtweginfectie, misselijkheid, diarree, duizeligheid, hoest, rinitis, huiduitslag, ulcera in de mond, dyspepsie, griepachtige verschijnselen, gastro-intestinale klachten, faryngitis, anemie, artralgie, malaise, pijn, abnormale leverfunctietests en ecchymose.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Vaak (1-10%): maag-darmstoornissen: (microscopische) colitis, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, aandoeningen van mondslijmvlies (stomatitis met aften en ulceraties in de mond), anorexia, gewichtsverlies (meestal gering), asthenie, verhoging leverfunctiewaarden (transaminasen, soms γ-GT, alkalische fosfatase en bilirubine). Leukopenie ( meestal mild, zelden ernstig), gestegen CK. Hypertensie (meestal mild, zelden ernstig). Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie, asthenie, paresthesie. Tendosynovitis. Haaruitval, eczeem, droge huid, milde allergische reacties, huiduitslag, (incl. maculopapuleuze uitslag), jeuk.

Soms (0,1-1%): anemie, milde trombocytopenie, hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie. Smaakstoornissen. Angst. Urticaria. Peesruptuur.

Zelden (0,01-0,1%): ernstige infecties (incl. sepsis met mogelijk fatale afloop), hepatitis, geelzucht/cholestase. Mogelijk fatale interstitiële longaandoening (incl. interstitiële pneumonitis). Eosinofilie, pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme). Stijging LDH. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (bij patiënten die tevens andere immunosuppressiva gebruikten).

Zeer zelden (< 0,01%): pancreatitis, mogelijk fataal leverfalen en acute levernecrose, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, agranulocytose, vasculitis (incl. necrotiserende cutane vasculitis), ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties. De totale incidentie van infecties kan toenemen (m.n. van rinitis, bronchitis en pneumonie). Nierinsufficiëntie kan optreden.

Verder zijn gemeld: cutane lupus erythematodes, pustulaire psoriasis, verergering van psoriasis, huidulcus, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Pulmonale hypertensie, pulmonale nodus. Hypo-urikemie. Kleine (reversibele) afname van de spermaconcentratie, het totaal aantal spermacellen en snelle progressieve motiliteit.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

• overgevoeligheid voor de actieve metaboliet teriflunomide;
• ernstige immunodeficiëntie (bv. AIDS);
• ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie;
• ernstige actieve infectie;
• matige tot ernstige nierinsufficiëntie;
• ernstige hypoproteïnemie, bijvoorbeeld bij nefrotisch syndroom;
• leverinsufficiëntie.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

De actieve metaboliet van leflunomide veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap en heeft een zeer lange halfwaardetijd. Er dient aandacht te zijn voor adequate anticonceptie. Zie bij kinderwens de SmPC voor een uitgebreide instructie over wachttijd, een wash-out procedure en controle van spiegels.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Voorafgaand aan de behandeling de patiënt beoordelen voor actieve en latente tuberculose. Wees voorzichtig bij een interstitiële longaandoening in de voorgeschiedenis.

Controleer voor start van de behandeling en daarna periodiek leverfunctiewaarden (ASAT, ALAT), bloeddruk en het complete bloedbeeld (incl. leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) : iedere twee weken gedurende de eerste 6 maanden en daarna iedere acht weken. Bij twee- tot drievoudige verhoging ALAT de dosering verlagen naar 10 mg en wekelijks controleren. Gebruik van alcohol vermijden in verband met mogelijke additieve hepatotoxische effecten.

Staak de behandeling, gevolgd door toepassen van de wash-outprocedure, bij meer dan drievoudige of aanhoudende twee- tot drievoudige verhoging van ALAT, significante bloedbeeldafwijkingen, ulceratieve stomatitis, ernstige infecties of huidreacties. Aangeraden wordt de leverenzymen na staken van de behandeling te controleren totdat de spiegels genormaliseerd zijn. Wash-outprocedure: 8 g colestyramine 3×/dag of 50 g geactiveerde kool (in poedervorm) 4×/dag, gedurende gewoonlijk elf dagen (afhankelijk van de klinische verschijnselen of laboratoriumwaarden).

Overweeg staken van de behandeling en starten van een wash-outprocedure bij optreden van perifere neuropathie; diabetes mellitus, een leeftijd > 60 jaar en/of gelijktijdig gebruik van neurotoxische middelen vermeerderen de kans op perifere neuropathie.

Tijdens behandeling kunnen huidulcera optreden. Overweeg bij het vermoeden van een met leflunomide geassocieerde huidulcus, of als huidulcera niet verdwijnen ondanks behandeling, staken van de behandeling met leflunomide en een complete wash-outprocedure. Overweeg hervatten bij toereikende wondgenezing. Bij ernstige huid en/of mucosale reacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse en geneesmiddelreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), behandeling staken en een volledige wash-outprocedure starten. Behandeling niet herstarten.

Overweeg bij verminderde wondgenezing na een operatie de behandeling te onderbreken in de perichirurgische periode en een wash-outprocedure toe te passen. Hervat eventueel de behandeling bij toereikende wondgenezing.

Overweeg staken behandeling bij optreden van pulmonale symptomen, zoals hoesten en dyspneu; interstitiële longaandoeningen alsook zeldzame gevallen van pulmonale hypertensie en pulmonale nodi, zijn gemeld tijdens de behandeling en zijn potentieel fataal.

Recente of gelijktijdige behandeling met hepato- of hematotoxische DMARD’s kan leiden tot meer bijwerkingen. Zie ook rubriek Interacties.

De actieve metaboliet van leflunomide heeft een lange halfwaardetijd (doorgaans 1–4 weken); op grond van interindividuele verschillen kan de actieve metaboliet nog twee jaar na de laatste inname in een concentratie van meer dan 0,02 mg/l in het plasma aanwezig zijn. Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt.

Indien ernstige bijwerkingen optreden of wanneer overschakeling op een ander DMARD is geïndiceerd, is voor een snelle verwijdering van de actieve metaboliet uit het bloed een wash-outprocedure nodig.

Bepaal de totale albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentratie bij twijfelachtige meting van een verlaagd geïoniseerde calciumgehalte; behandeling met leflunomide en/of teriflunomide kan ten onrechte geringere waarden geven, afhankelijk van het type analyseapparaat.

Gegevens over effectiviteit en veiligheid van vaccinaties tijdens de behandeling ontbreken; vaccinatie met vaccins met levende micro-organismen wordt ontraden.

 

 

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Leflunomide is een prodrug die wordt omgezet in de actieve metaboliet teriflunomide.

Relevant:
Absorptie: gelijktijdige behandeling met colestyramine leidt tot een daling van de concentratie. De combinatie wordt ontraden, behalve voor gebruik als 'wash-out'-procedure.

Afname leflunomide: de AUC (van teriflunomide) daalt door rifampicine.

Leflunomide remt het metabolisme van: rosuvastatine.

Overig effect: het effect van VKA's kan worden versterkt.

Leflunomide heeft een interactie met vaccins, zie inleidende tekst Immunomodulantia. Lareb raadt vaccinatie van het kind met levend verzwakte vaccins in het eerste levensjaar af. 

Niet relevant:
Leflunomide remt het metabolisme van: repaglinide, cefaclor, ethinylestradiol en levonorgestrel.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met itraconazol.

Niet beoordeeld:
Vanwege onvoldoende gegevens ontraadt de fabrikant combinatie met andere DMARD's; het risico op toxiciteit bij langdurige behandeling is onbekend. Volgens de NVR-richtlijn Reumatoïde artritis kan in bepaalde gevallen leflunomide worden toegevoegd aan methotrexaat of infliximab, zie B.

Verder ontraadt de fabrikant het gebruik van alcohol en hematotoxische en hepatotoxische stoffen.

Volgens de fabrikant is voorzichtigheid geboden bij substraten voor CYP2C9, zoals fenytoïne en tolbutamide.

Immunomodulantia algemeen:

Relevant:
Levende vaccins: 
Bij immunomodulantia met immunosuppressieve werking* kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De NVR-richtlijn Biologicals ontraadt vaccinatie met levende micro-organismen tijdens gebruik van deze middelen. 

Bij sommige middelen adviseert de fabrikant het middel een bepaalde termijn voorafgaand aan de vaccinatie met levende micro-organismen te staken, en na een bepaalde termijn te hervatten. Ook ontraadt de fabrikant van sommige middelen vaccinatie met levende micro-organismen bij neonaten, zoals het BCG- en Rotavirus-vaccin. Voor meer informatie wordt verwezen naar de stofteksten van de individuele stoffen.

Niet-levende vaccins: 
Tijdens gebruik van middelen met immunosuppressieve werking* kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden of kan een titerbepaling worden gedaan. Zie ook de LCI-richtlijn Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen.

Immunocyanine: 
De werking van immunocyanine kan worden verminderd door middelen met een immunosuppressieve werking*.*De volgende immunomodulantia hebben een immunosuppressieve werking: 

• Calcineurineremmers: voclosporine.
• Immunomodulantia bij transplantatie: azathioprine, basiliximab, belatacept, ciclosporine, everolimus, imlifidase, mycofenolzuur, sirolimus, tacrolimus en thymocytenimmunoglobuline. 
• Immunomodulantia tegen lymfocyten: abatacept, alemtuzumab, belimumab, inebilizumab, leflunomide, lymfocytenimmunoglobuline, natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab, teriflunomide en ublituximab. 
• Interleukineremmers: anakinra, bimekizumab, brodalumab, canakinumab, guselkumab, ixekizumab, lebrikizumab, mirikizumab, risankizumab, sarilumab, satralizumab, secukinumab, spesolimab, tildrakizumab, tocilizumab, tralokinumab en ustekinumab. 
• JAK-remmers: abrocitinib, baricitinib, deucravacitinib, filgotinib, ritlecitinib, tofacitinib en upadacitinib. 
• Sfingosine-1-fosfaat-receptormodulatoren: etrasimod, fingolimod, ozanimod, ponesimod en siponimod. 
• TNF-alfa-antagonisten: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab en infliximab. 

Overige Immunomodulantia: anifrolumab, apremilast, avacopan, crovalimab, diroximelfumaraat, eculizumab, efgartigimod alfa, iptacopan, pegcetacoplan, pirfenidon, ravulizumab, rozanolixizumab, sutimlimab, temsirolimus en zilucoplan. 

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen.

• ONCOLYTICA EN IMMUNOMODULANTIA
• IMMUNOSUPPRESSIVA

IMMUNOSUPPRESSIVA

Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.

SELECTIEVE IMMUNOSUPPRESSIVA
	Abatacept Orencia	L04AA24
	Apremilast Otezla	L04AA32
	Mycofenolaatmofetil Cellcept, Myfenax	L04AA06
	Thymocyten immunoglobuline ATG	L04AA04
	Upadacitinib Rinvoq	L04AA44

OVERIGE IMMUNOSUPPRESSIVA
	Azathioprine Imuran, Jayempi	L04AX01
	Methotrexaat Emthexate, Metoject, Injexate	L04AX03

TUMORNECROSEFACTOR-ALFA-ANTAGONISTEN
	Adalimumab Humira, Amgevita, Hyrimoz, Idacio, Imraldi, Yuflyma	L04AB04
	Etanercept Enbrel	L04AB01
	Golimumab Simponi	L04AB06
	Infliximab Remicade, Inflectra, Flixabi, Remsima, Zessly	L04AB02

INTERLEUKINEREMMERS
	Anakinra Kineret	L04AC03
	Basiliximab Simulect	L04AC02
	Canakinumab Ilaris	L04AC08
	Ixekizumab Taltz	L04AC13
	Satralizumab Enspryng	L04AC19
	Secukinumab Cosentyx	L04AC10
	Spesolimab Spevigo	L04AC22
	Tocilizumab RoActemra, Tyenne, Avtozma	L04AC07
	Ustekinumab Stelara	L04AC05

CALCINEURINEREMMERS
	Ciclosporine Neoral, Sandimmune	L04AD01
	Tacrolimus Prograft, Modigraf, Adport, Tacni, Advagraf, , Envarsus, Conferoport, Dailiport, Tacforius	L04AD02

FINGOLIMOD
	Fingolimod Gilenya	L04AE01

TOFACITINIB
	Tofacitinib Xeljanz	L04AF01

BARICITINIB
	Baricitinib Olumiant	L04AF02

RITLECITINIB
	Ritlecitinib Litfulo	L04AF08

BELIMUMAB
	Belimumab Benlysta	L04AG04

SIROLIMUS
	Sirolimus Rapamune	L04AH01

EVEROLIMUS
	Everolimus Afinitor, Certican	L04AH02

ECULIZUMAB
	Eculizumab Soliris, Epysqli	L04AJ01

RAVULIZUMAB
	Ravulizumab Ultomiris	L04AJ02

TERIFLUNOMIDE
	Teriflunomide Aubagio	L04AK02

Referenties

1. Adamson, P. C., et al., Pediatric phase I trial and pharmacokinetic study of the platelet-derived growth factor (PDGF) receptor pathway inhibitor SU101, Cancer Chemother Pharmacol, 2004, 53(6), 482-8
2. Shi J, et al., Population pharmacokinetics of the active metabolite of leflunomide in pediatric subjects with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis, J Pharmacokinet Pharmacodyn, 2007, 32(3-4), 419-39
3. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Richtlijn Juveniele idiopathische artritis, medicamenteuze behandeling van kinderen met, www.nv.nl, 27 december 2017
4. Silverman E, et al., Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis, N Engl J Med, 2005, 352 (16), 1655-66
5. Silverman E, et al,, Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis, Arthritis Rheum, 2005, 52(2), 554-62
6. Foeldvari I, et al., Effectiveness of leflunomide in patients with juvenile idiopathic arthritis in clinical practice, J Rheumatol , 2010, 37(8), 1763-7
7. Alcântara AC, et al., A longterm prospective real-life experience with leflunomide in juvenile idiopathic arthriti, J Rheumatol, 2014, 41(2), 338-44
8. Ayaz NA, et al, Leflunomide treatment in juvenile idiopathic arthritis, Rheumatol Int, 2019, 39(9), 1615-19
9. Chickermane PR, et al., Evaluation of the benefits of sequential addition of leflunomide in patients with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis failing standard dose methotrexate, Clin Exp Rheumatol, 2015, 33(2), 287-92
10. Informatorium Medicamentorum, interacties, Geraadpleegd 18-12-2025
11. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch kompas (Eigenschappen, bijwerkingen, contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen), Geraadpleegd 18-12-2025

Wijzigingen

Therapeutic Drug Monitoring

Overdosering