Meropenem

Stofnaam
Meropenem
Merknaam
Meronem
ATC code
J01DH02
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen

Toedieningsvormen en hulpstoffen
Nierfunctiestoornissen

Therapeutic Drug Monitoring
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Versiebeheer

Label dosisadvies Kinderformularium

Infecties:
<3 mnd: Off-label
>3 mnd: On-label
Meningitis:
1 mnd-3 mnd: Off-label
> 3 mnd: On-label
Infecties bij CF: On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

> 3 maanden-10 jaar, <50 kg:
Ernstige of gecompliceerde infecties: 30 of 60 mg/kg/dag verdeeld over 3 giften IV.
Meningitis, bronchopulmonale infecties bij cystische fibrose: 120 mg/kg/dag verdeeld over 3 giften IV.
Febriele neutropenie: 60 mg/kg/dag verdeeld over 3 giften IV.

Voor kinderen >50 kg of 11-17 jaar:
Ernstige of gecompliceerde infecties: 1500 of 3000 mg/dag verdeeld over 3 giften IV.
Meningitis, bronchopulmonale infecties bij cystische fibrose: 6000 mg/dag verdeeld over 3 giften IV.
Febriele neutropenie: 3000 mg/dag verdeeld over 3 giften IV.

Eigenschappen

Meropenem is een bactericide β-lactamantibioticum, behorend tot de carbapenems. Het remt de synthese van de bacteriecelwand door binding aan penicillinebindende eiwitten (PBP's). Het werkingsspectrum is zeer breed en omvat Gram-positieve en Gram-negatieve, aerobe en anaerobe bacteriën. Meropenem is ongevoelig voor alle serine β-lactamasen, ook is het bestand tegen afbraak door het nierenzym dehydropeptidase-1. De tijd dat de concentratie meropenem hoger is dan de minimum remmende concentratie (T>MIC) correleert het best met de werkzaamheid van meropenem.

Doorgaans gevoelig zijn o.a. Enterococcus faecalis, meticilline-gevoelige stafylokokken (o.a. S. aureus ('MSSA') en S. epidermidis), Streptococcus agalactiae (groep B), Streptococcus milleri groep (S. anginosis, S. constellatus, S. intermedius) Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (groep A), Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp. (K. oxytoca, K. pneumoniae), Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus spp. (P. mirabilis, P. vulgaris), Serratia marcescens, Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus spp. (P. micros, P. anaerobius, P. magnus), Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis groep, Prevotella bivia en Prevotella disiens.

Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij: Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia en Pseudomonas aeruginosa. Enterococcus faecium is van nature intermediair gevoelig voor meropenem en de resistentie bedraagt ≥ 50% in één of meer EU-landen.

Inherent resistent zijn: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp., Chlamydophila pneumoniae en Chlamydophila psittaci, Coxiella burneti en Mycoplasma pneumoniae.

Farmacokinetiek

De volgende mediane farmacokinetische parameters bij steady state zijn geschat op basis van een populatie farmacokinetiek model (op basis van 753 samples van 188 premature en á terme neonaten (Smith et al. 2011):

Zwangerschapsduur <32 weken <32 weken ≥32 weken ≥32 weken
Postnatale leeftijd <14 dagen ≥14 dagen <14 dagen ≥14 dagen
n= 39 103 31 27
Dosering (mg/kg/dag) 40 in 2 doses 60 in 3 doses 90 in 3 doses 90 in 3 doses
Cmax (µg/ml) 44,3 46,5 44,9 61
t½ (uur) 3,82 2,68 2,33 1,58
Cl (l/uur/kg) 0,089 0,122 0,135 0,202
Vd (l/kg) 0,489 0,467 0,463 0,451

Overige PK parameters (SmPC):

Leeftijd Cl t½
2 – 5 maanden 4,3 ml/min/kg 1,6 uur
6 – 23 maanden 5,3 ml/min/kg 1 uur
2 – 5 jaar 6,2 ml/min/kg 1 uur
6 – 12 jaar 5,8 ml/min/kg 1 uur

Doseringen

Bacteriele infecties
  • Intraveneus
    • Preterme neonaten Zwangerschapsduur < 32 weken
      [7] [8] [9] [10] [11] [12]
        • Postnatale leeftijd < 2 weken:
          • 40 mg/kg/dag in 2 doses
            Bij een MIC >4 kan de dosering verdubbeld worden.

        • Postnatale leeftijd > 2 weken:
          • 60 mg/kg/dag in 3 doses
            Bij een MIC >4 kan de dosering verdubbeld worden.
          • (Shabaan et al. 2017) heeft laten zien dat een infusieduur van 4 uur beter resultaat geeft dan een infusieduur van 30 minuten. De klinische verbetering en microbiële eradicatie traden eerder op. Daarnaast was de mortaliteit, duur van de respiratoire ondersteuning en het voorkomen van acute nierinsufficiëntie lager.
    • Premature en a terme neonaten Zwangerschapsduur ≥ 32 weken
      [7] [8] [9] [10] [11] [12]
        • Postnatale leeftijd < 2 weken:
          • 60 mg/kg/dag in 3 doses
            Bij een MIC >4 kan de dosering verdubbeld worden.
        • Postnatale leeftijd > 2 weken tot 3 maanden:
          • 90 mg/kg/dag in 3 doses
            Bij een MIC >4 kan de dosering verder verhoogd worden naar 120 mg/kg/dag in 3 doses.
      • Advies inname/toediening:

        (Shabaan et al. 2017) heeft laten zien dat een infusieduur van 4 uur beter resultaat geeft dan een infusieduur van 30 minuten. De klinische verbetering en microbiële eradicatie traden eerder op. Daarnaast was de mortaliteit, duur van de respiratoire ondersteuning en het voorkomen van acute nierinsufficiëntie lager.

    • 3 maanden tot 18 jaar
      [4] [5] [6]
      • 60 mg/kg/dag in 3 doses, max: 6 g/dag.

      • Kinderen ouder dan 3 maanden krijgen een lagere dosis dan kinderen jonger dan 3 maanden; deze lagere dosis is de geregistreerde dosis (on-label), terwijl meropenem niet geregistreerd is voor kinderen jonger dan 3 maanden (off-label). De beschikbare wetenschappelijke literatuur heeft uitgewezen dat kinderen jonger dan 3 maanden een hogere dosis nodig hebben. Het is vooralsnog onduidelijk of een hogere dosis ook bij oudere kinderen nodig is in de behandeling van bacteriële infecties anders dan meningitis of infecties bij CF.
Meningitis
  • Intraveneus
    • Preterme neonaten Zwangerschapsduur < 32 weken
      [8] [11]
        • Postnatale leeftijd < 2 weken:
          • 80 mg/kg/dag in 2 doses

        • Postnatale leeftijd > 2 weken:
          • 120 mg/kg/dag in 3 doses
          • Advies inname/toediening: (Shabaan et al. 2017) heeft laten zien dat een infusieduur van 4 uur beter resultaat geeft dan een infusieduur van 30 minuten. De klinische verbetering en microbiële eradicatie traden eerder op. Daarnaast was de mortaliteit, duur van de respiratoire ondersteuning en het voorkomen van acute nierinsufficiëntie lager.
    • Premature en a terme neonaten Zwangerschapsduur ≥ 32 weken
      [8] [11]
      • Onafhankelijk van postnatale leeftijd:  120 mg/kg/dag in 3 doses.
      • Advies inname/toediening:

        (Shabaan et al. 2017) heeft laten zien dat een infusieduur van 4 uur beter resultaat geeft dan een infusieduur van 30 minuten. De klinische verbetering en microbiële eradicatie traden eerder op. Daarnaast was de mortaliteit, duur van de respiratoire ondersteuning en het voorkomen van acute nierinsufficiëntie lager.

    • 1 maand tot 18 jaar
      [4] [5] [6]
      • 120 mg/kg/dag in 3 doses, max: 6 g/dag.
Infecties bij cystische fibrose
  • Intraveneus
    • 1 maand tot 18 jaar
      [1] [5]
      • 120 mg/kg/dag in 3 doses, max: 6 g/dag.

      • Alternatief: 100 mg/kg/dag continue infuus

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Poeder voor inj.vlst. (als 3-water) 500 mg, 1000 mg

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Aanpassing niet nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
100 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur
Zie waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur
Zie waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
Klinische gevolgen

Bijwerkingen zijn onder andere maagdarmstoornissen, hoofdpijn, paresthesie, orale en vaginale candidiasis, reversibele trombocytose, eosinofilie, trombocytopenie en neutropenie, reversibele stijging van leverfunctiewaarden.

Bij Dialyse

Hemodialyse en peritoneaal dialyse: 50% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur

OVERIGE BETALACTAM-ANTIBIOTICA

CEFALOSPORINES VAN DE EERSTE GENERATIE

Cefalexine

Keforal
J01DB01

Cefazoline

Kefzol
J01DB04
CEFALOSPORINES VAN DE TWEEDE GENERATIE

Cefaclor

Ceclor
J01DC04
J01DC02
CEFALOSPORINES VAN DE DERDE GENERATIE
J01DD01
J01DD02

Ceftibuten

Cedax
J01DD14

Ceftriaxon

Rocephin
J01DD04
CEFALOSPORINES VAN DE VIERDE GENERATIE
J01DE01
MONOBACTAM-ANTIBIOTICA
J01DF01
CARBAPENEM-ANTIBIOTICA
J01DH51
OVERIGE CEFALOSPORINES EN PENEMS

Ceftaroline

Zinforo
J01DI02

Bijwerkingen bij kinderen

Er zijn geen aanwijzingen dat het veiligheidsprofiel voor kinderen anders is dan voor volwassenen. [SmPC]

Bijwerkingen algemeen

Vaak (1-10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Ontstekingsverschijnselen en pijn op de injectieplaats. Huiduitslag, jeuk. Trombocytemie, stijgingen van de serum transaminasen, alkalische fosfatase of LDH.

Soms (0,1-1%): orale en vaginale candidiasis. Paresthesie. Urticaria, ernstige huidreacties zoals toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme. Tromboflebitis. Trombocytopenie, eosinofilie, leukopenie, neutropenie. Stijging van waarden bilirubine, creatinine en/of ureum in het bloed.

Zelden (0,01-0,1%): convulsies. Delier.

Verder zijn nog gemeld: angio-oedeem, anafylactische reacties, andere ernstige huidreacties zoals acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP) en geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). Agranulocytose, hemolytische anemie. Pseudomembraneuze colitis (variërend van licht tot levensgevaarlijk).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen

  • overgevoeligheid voor andere carbapenemantibiotica;
  • ernstige overgevoeligheid voor andere β-lactamantibiotica (penicillinen, cefalosporinen).

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Meropenem is een reserve antibioticum. Bij cystic fibrosis op strikte indicatie, altijd in combinatie met aminoglycoside.

Gelijktijdig gebruik met valproïnezuur wordt afgeraden; de valproïnespiegel daalt sterk en is niet te herstellen door het ophogen van de dosis. Kies daarom een ander antibioticum.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Ernstige huidreacties: waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), erythema multiforme, acuut gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP) en het DRESS-syndroom zijn gemeld; indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) het gebruik van meropenem onmiddellijk staken en een andere behandeling overwegen.

Bij gestoorde leverfunctie regelmatig de transaminasen en bilirubinespiegels controleren.

Bij aanhoudende ernstige diarree de diagnose pseudomembraneuze colitis overwegen.

Door gebruik kan de Coombs-test fout-positief worden.

Interacties

Niet beoordeeld: probenecide verhoogt de plasmaconcentratie en verlengt de eliminatiehalfwaardetijd door remming van de renale tubulaire secretie.

Interacties carbapenems algemeen:

Relevant: het effect van VKA's kan worden versterkt, waarschijnlijk door een verhoogde afbraak van stollingsfactoren gedurende de koortsperiode.

De concentratie van valproïnezuur kan sterk dalen, dit effect treedt vaak binnen 24 uur op.
Tetracyclines (bacteriostatisch effect) kunnen in vitro het bactericide effect van carbapenems antagoneren. Het klinisch belang daarvan is alleen aannemelijk gemaakt bij meningitis, endocarditis, sepsis en bij patiënten met ernstige neutropenie.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met orale anticonceptiva of TNF-α-antagonisten.

Interactie antibacteriele middelen algemeen:

Relevant: Het effect van VKA's kan worden versterkt, waarschijnlijk door een verhoogde afbraak van stollingsfactoren gedurende de koortsperiode.

Geen interactie: In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met orale anticonceptiva (dit geldt niet voor de enzyminducerende antibiotica rifabutine en rifampicine) of met TNF-α-antagonisten

Referenties

  1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiële therapie, 2005
  2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 5-2-2021
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 08 okt 2015
  4. AstraZeneca BV, SPC Meronem (RVG 17864), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 10 juni 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h17864.pdf
  5. Centrafarm BV, SmPC Meropenem (RVG 109673) 15-06-2018, www. geneesmiddeleninformatiebank.nl
  6. Dr. Friedrich Eberth, SmPC Meropenem Dr. F. Eberth 500 mg Plv. z. Herst. e. Inj.-/Inf.lsg. (1-31186), https://www.univadis.at/, 05/2018
  7. Bradley, J. S., et al , Meropenem pharmacokinetics, pharmacodynamics, and Monte Carlo simulation in the neonate, Pediatr Infect Dis J, 2008, 27(9), 794-9
  8. Germovsek, E., et al , Plasma and CSF pharmacokinetics of meropenem in neonates and young infants: results from the NeoMero studies, J Antimicrob Chemother, 2018, 73(7), 1908-1916
  9. Lutsar, I. et al, Meropenem vs standard of care for treatment of neonatal late onset sepsis (NeoMero1): A randomised controlled trial. , PLoS One, 2020, 15(3), e0229380
  10. Pfizer, Inc. , Prescribing information Merrem IV (FDA label) rev. 04/2019, https://www.accessdata.fda.gov.
  11. Shabaan, A. E., , Conventional Versus Prolonged Infusion of Meropenem in Neonates With Gram-negative Late-onset Sepsis: A Randomized Controlled Trial., Pediatr Infect Dis J, 2017, 36(4), 358-363
  12. Smith, P.B. et al, Population pharmacokinetics of meropenem in plasma and cerebrospinal fluid of infants with suspected or complicated intra-abdominal infections. , Pediatr Infect Dis J , 2011, 30(10), 844-9

Wijzigingen

  • 12 februari 2021 09:38: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van meropenem bij neonaten is beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van PK data,
  • 28 augustus 2019 11:57: Dosering voor CF aangepast op basis van de SmPC
  • 24 mei 2019 09:20: PK data bij kinderen toegevoegd op basis van SmPC
  • 26 januari 2017 09:32: Wijziging advies verminderde nierfunctie, toevoeging advies bij dialyse

Overdosering