Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Leeftijd Gemiddeld (±SD)	Gewicht (kg) gemiddeld (± SD)	Cl (L/uur/kg)b	Vd (L/kg)c	T1/2 (uur)	Referentie
Volwassenen				3,5	SmPC Fraxiparine
Kinderen(n=154a) 30 (27) mnd	10 (5,5)	0,037	0,355	6,5	Laporte 1999*
Zuigelingen (n=40) 58,4 (60,4) dagen; GA 35,2 (4,3) weken	3,7 (2)	0,068			Chen 2024*

a = alle kinderen hadden een onderliggende aangeboren hartafwijking of hartziekte
b = Cl/F
c= Vd/F
* = data afkomstige uit popPK model
GA= gestatieleeftijd

Label dosisadvies Kinderformularium

Off-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Profylaxe trombo-embolische complicaties

Subcutaan Preterme en a terme neonaat [2] [5] [7] 150 IE/kg/dag in 1 dosis Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwing en voorzorgen 1 maand tot 2 maanden [2] [5] [7] 150 IE/kg/dag in 1 dosis Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwing en voorzorgen 2 maanden tot 2 jaar [2] [5] [7] 120 IE/kg/dag in 1 dosis Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwingen en voorzorgen. 2 jaar tot 12 jaar [2] [3] [5] [7] 100 IE/kg/dag in 1 dosis. Max: 2.850 IE/dosis. bij normaal risico. Bij hoog risico patienten max 5700 IE/dose. Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwingen en voorzorgen. 12 jaar tot 18 jaar [5] [7] 85,5 IE/kg/dag in 1 dosis. Max: 2.850 IE/dosis. in normaal risico. Bij patienten met een hoog risico (waaronder COVID-19 patienten) max 5700 IE/dosis. Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwingen en voorzorgen

Behandeling van trombo-embolien

Subcutaan Preterme en a terme neonaat [9] [10] [11] 300 - 360 IE/kg/dag in 2 doses. Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwingen en voorzorgen. 1 maand tot 2 maanden [1] [4] [5] [7] [10] [11] [12] [13] [14] 300 - 360 IE/kg/dag in 2 doses. Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwingen en voorzorgen. 2 maanden tot 2 jaar [1] [3] [4] [5] [7] 240 IE/kg/dag in 2 doses. Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwingen en voorzorgen. 2 jaar tot 12 jaar [1] [3] [4] [5] [7] 200 IE/kg/dag in 2 doses. Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwingen en voorzorgen. 12 jaar tot 18 jaar [1] [5] [7] 171 IE/kg/dag in 2 doses. Dit komt overeen met: <40 kg:    2dd 85.5 IE/kg 40-49 kg: 1 dd 7600 IE or 2dd 3800 IE 50-59 kg: 1dd 9500 IE of 2dd 4750 IE 60-69 kg: 1dd 11400 IE of 2dd 5700 IE 70-79 kg: 1dd 13300 IE of 2dd 6650 IE 80-89 kg: 1dd 15200 IE of 2dd 7600 IE >90 kg:    1dd 17100 IE of 2dd 8550 IE Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwingen en voorzorgen.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Diep veneuze trombose:

• GFR ≥50: aanpassen van de dosis is niet nodig.
• GFR 30-50: 1e gift 100% van normale keerdosis, vervolgens 75% van normale keerdosis, interval tussen twee doseringen: 12 uur; bij gebruik langer dan 3 dagen doseren op geleide van anti-Xa spiegels.
• GFR 10-30: 1e gift 100% van normale keerdosis, vervolgens 50% van normale keerdosis, interval tussen twee doseringen: 12 uur; bij gebruik langer dan 3 dagen doseren op geleide van anti-Xa spiegels.
• GFR <10: algemeen advies wordt niet gegeven.

Profylaxe trombo-embolische complicaties:

• GFR ≥10: aanpassen van de dosis is niet nodig.
• GFR <10: algemeen advies wordt niet gegeven.

Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie kan de klaring van laagmoleculair gewicht heparines vertraagd zijn. Dit is niet volledig te voorspellen op basis van de creatinineklaring.

Klinische gevolgen:
Bloedingen.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): hemorragische tekenen op diverse plaatsen (incl. spinale hematomen), vaker voorkomend bij patiënten met andere risicofactoren. Kleine hematomen op de toedieningsplaats.

Vaak (1-10%): overige reacties op de injectieplaats. Hoofdpijn. Verhoging van transaminasen (meestal reversibel).

Zelden (0,01-0,1%): (heparine-geïnduceerde) trombocytopenie, trombocytose. Calcinose op de injectieplaats (vaker bij een afwijkende calciumfosfaat-huishouding, vooral bij chronisch nierfalen). Huiduitslag, erytheem, urticaria, jeuk.

Zeer zelden (< 0,01%): overgevoeligheidsreacties (o.a. angio-oedeem, cutane reacties), anafylactoïde reactie. Migraine. Priapisme. Reversibele eosinofilie na staken van de behandeling. Reversibele hyperkaliëmie door heparine-geïnduceerde aldosteronsuppressie (m.n. bij risicopatiënten). Huidnecrose, meestal op de injectieplaats, voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde of pijnlijke erythemateuze plaque, soms met algemene verschijnselen.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

• eerder opgetreden trombocytopenie met nadroparine;
• actieve bloedingen of meer kans op hemorragische diathese door stollingsstoornissen, behalve bij gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC);
• bloedverlies uit de tractus digestivus bijvoorbeeld door ulcus pepticum;
• hemorragisch cerebrovasculair accident;
• ernstige hypertensie;
• retinopathie door hypertensie of diabetes mellitus;
• operaties aan hersenen, oog of ruggenmerg;
• lumbale punctie;
• acute infectieuze endocarditis;
• ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) in doseringen voor de behandeling van diepveneuze trombose, instabiele angina pectoris of non-Q-golf myocardinfarct;
• (loco)regionale anesthesie bij electieve operatieve ingrepen waarbij nadroparine in therapeutische doses wordt gebruikt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

In principe krijgen kinderen jonger dan 12 jaar geen trombose profylaxe, tenzij zij in het verleden een trombo-embolie hebben doorgemaakt en/of multipele risicofactoren voor trombose hebben.

6 mg protaminesulfaat neutraliseert circa 950 IE anti-FXa nadroparine. Zie verder protamine monografie.

Spiegelbepaling en monitoring:
Anti-FXa spiegel, gemeten 4 uur na gift  eerste anti-FXa na 3 giften meten. 
Target anti-FXa spiegel
therapeutisch:
bij 2dd doseren LMWH: 0.5 – 1.0 E/mL;
bij 1dd doseren LMWH : 1.0-2.0 E/mL; 
profylactisch: 0.1-0.4 E/mL,
Voor COVID-19 patienten op de intensive care: <0.7 IE/ml

> 40 kg: in het algemeen geen controle anti-FXa noodzakelijk, WEL bij zieke kinderen, co-medicatie en/of slechte nierfunctie

Na eventuele dosis aanpassing is het niet noodzakelijk 3 giften af te wachten en kan dit iom lokaal laboratorium afgesproken worden. Bij bereiken therapeutische spiegel, alleen verdere controle noodzakelijk bij neonaten, ernstig zieke patiënten, en patiënten tijdens asparaginase gebruik (ivm dalend antitrombine).

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Controleer trombocytenaantallen vóór het starten van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling vanwege een risico van heparinegeïnduceerde trombocytopenie (HIT). Trombocytopenie treedt vooral op tussen de 5–21e dag na de start van de behandeling, maar kan ook eerder optreden. De behandeling stoppen bij trombocytopenie, elke significante vermindering in trombocytenaantal (30–50% van de uitgangswaarde), verslechtering van de initiële trombose, ontstaan van trombose, uitgebreide vasculaire coagulatie. Bij een trombocytopenie door een LMWH of heparine zo mogelijk een middel uit een andere geneesmiddelgroep toedienen; indien dit onmogelijk is, een ander LMWH toedienen en het trombocytenaantal ten minste dagelijks controleren.

Controleer tevens de plasmakaliumspiegel omdat nadroparine deze kan verhogen, met name bij diabetes mellitus, chronisch nierfalen, bestaande metabole acidose, of combinatie met andere kaliumverhogende geneesmiddelen.

Wees voorzichtig bij meer kans op bloedingen zoals bij een verminderde hemostase (bijvoorbeeld bij een leverfunctiestoornis), peptische ulcus in de voorgeschiedenis, ernstige arteriële hypertensie, recente neurochirurgische of oogheelkundige operaties, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de bloedstolling kunnen beïnvloeden (zie rubriek Interacties). Bij nierinsufficiëntie is het bloedingsrisico eveneens verhoogd door een hogere blootstelling. Zorgvuldige klinische observatie is aanbevolen. In het algemeen is monitoring van het anticoagulerende effect niet nodig, maar dit kan worden overwogen bij toegenomen kans op bloedingen of retrombose, zie voor meer informatie hierover de richtlijn Antitrombotisch beleid (pdf 3,5 MB, 2015, p. 351). Nadroparine niet gebruiken bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) in doseringen voor de behandeling van diepveneuze trombose, instabiele angina pectoris of non-Q-golf myocardinfarct.

Bij ouderen vóór de behandeling de nierfunctie bepalen.

Bij gebruik van spinale/epidurale anesthesie of lumbale punctie tijdens behandeling is er iets meer kans op het optreden van epidurale of spinale hematomen met het risico van langdurige of permanente paralyse. Er is meer kans op deze complicaties bij gebruik van een post-operatieve epidurale verblijfskatheter, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zoals NSAID's, anticoagulantia), traumatische of herhaalde neuraxiale puncties of bij een misvormd ruggenmerg of een ruggenmergoperatie in de voorgeschiedenis. Bij een lumbaalpunctie, spinale of epidurale anesthesie, de laatste nadroparinetoediening minimaal 12 uur (bij profylactisch gebruik) of 24 uur (bij behandeling) voor het inbrengen of verwijderen van de katheter of de naald toedienen; bij gestoorde nierfunctie een langer tijdsinterval aanhouden. Een vervolgdosis nadroparine niet binnen 4 uur geven. Instrueer patiënten na spinale/epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie direct contact op te nemen bij verschijnselen van een neurologische stoornis, zoals pijn in het midden van de rug, sensorische of motorische uitvalsverschijnselen, disfunctie van darmen en/of blaas. Bij een vermoeden van een spinaal hematoom decompressie van het ruggenmerg overwegen.

Volgens de richtlijn Antitrombotica van het Kenniscentrum Mondzorg (KIMO) 2019 is staken van een LMWH niet nodig bij extracties, parodontale ingrepen, implantaatplaatsing, biopteren, operatieve verwijdering van gebitselementen, apexresectie, sinusbodemelevatie of peri-implantaire chirurgie. Aanvullende maatregelen (zoals verkleinen van het wondoppervlak, faseren van de behandeling, inhechten resorbeerbare wondverbanden) kunnen overwogen worden bij meerdere factoren die het bloedingsrisico verhogen. Eventueel overleggen met de voorschrijver als ingeschat wordt dat deze aanvullende maatregelen mogelijk niet voldoende zijn. Bij geleidingsanesthesie hoeft een LMWH niet gestaakt te worden. Voor een abcesincisie bij twijfel overleggen met een MKA-chirurg. Bij een combinatie van een LMWH met een trombocytenaggregatieremmer overleggen met de voorschrijver of het veilig is om kortdurend de medicatie aan te passen. Zie voor meer informatie, ook over eventueel te nemen lokale maatregelen, de richtlijn Antitrombotica van het KIMO (2019).

Bij (verschijnselen van) huidnecrose de toediening direct staken.

Gebruik van nadroparine als tromboseprofylaxe bij zwangere vrouwen met kunsthartkleppen is onvoldoende onderzocht; er zijn meldingen van kunstkleptrombose, incl. bij zwangere vrouwen, met fatale afloop voor moeder en foetus.

Schildklieronderzoek kan worden beïnvloed (toename van vrij thyroxine in het bloed).

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Interacties heparinegroep algemeen:

Relevant:
De bloedingsneiging neemt toe bij combinatie met acalabrutinib, ibrutinib of zanubrutinib.

Niet beoordeeld:
De anticoagulerende werking wordt versterkt door andere antitrombotica.

VITAMINE K-ANTAGONISTEN
	Acenocoumarol	B01AA07
	Fenprocoumon Marcoumar	B01AA04

HEPARINEGROEP
	Dalteparine Fragmin	B01AB04
	Danaparoide Orgaran	B01AB09
	Enoxaparine	B01AB05
	Heparine Heparine Leo	B01AB01
	Heparine Heparine Leo	B01AB01
	Tinzaparine Innohep	B01AB10

TROMBOCYTENAGGREGATIEREMMERS EXCL HEPARINE
	Acetylsalicylzuur (carbasalaatcalcium) Aspirine, Aspro, Alka-Seltzer (acetylsalicylzuur), Ascal (carbasalaatcalcium)	B01AC06
	Clopidogrel Plavix, Grepid, Iscover	B01AC04
	Epoprostenol Flolan, Veletri	B01AC09

ENZYMEN
	Alteplase (r-tPA) Actilyse, Actilyse Cathflow	B01AD02
	Urokinase Medacinase	B01AD04

DIRECTE TROMBINEREMMERS
	Dabigatran Pradaxa	B01AE07

OVERIGE ANTITHROMBOTICA
	Defibrotide Defitelio	B01AX01

DIRECTE REMMERS VAN FACTOR XA
	Rivaroxaban Xarelto	B01AF01

Referenties

1. Ommen van CH, et al, Nadroparin Therapy in Pediatric Patients With Venous Thromboembolic Disease, J Pediatr Hematol Oncol, 2008, 30, 230–234
2. M. Cnossen, Expertopinie sectie Benigne Hematologie profylaxe dosering , 14 jan 2014
3. CBO, Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose, http://www.cbo.nl/thema/Richtlijnen/Overzicht-richtlijnen/, 2009, Geraadpleegd 09jun2010
4. NVK, Werkboek kinderhematologie, http://www.hematologienederland.nl/werkboek-kinderhematologie, 2014, Geraadpleegd 20-01-14
5. Klaassen ILM. et al, Are low-molecular-weight heparins safe and effective in children? A systematic review., Blood Rev, 2018, DOI: 10.1016/j.blre.2018.06.003
6. van Ommen, CH, Expert opinion Behandeling zuigelingen VTE Sectie Kinderhematologie - 29-04-2019
7. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, sectie kinderhematologie, Richtlijn Diagnostiek en behandeling van veneuze trombo-embolische complicaties bij neonaten en kinderen tot 18 jaar, https://hematologienederland.nl/kwaliteit/werkboek-kinderhematologie , 2020, jan , 1e revisie
8. NKFK Werkgroep nierfunctiestoornissen, Extrapolatie van KNMP risico analyse "Verminderde nierfunctie" voor volwassenen naar kinderen, 20 Dec 2021
9. Laporte S, et al , Population pharmacokinetic of nadroparin calcium (Fraxiparine) in children hospitalised for open heart surgery.., Eur J Pharm Sci, 1999, 8(2):, 119-25
10. Chen Y., Is the current therapeutic dosage of nadroparin adequate for neonates and infants under 8 months with thromboembolic disease? a population pharmacokinetic study from a national children's medical center. , Front Pharmacol, 2024, 15, 1331673
11. Sol J, et al., Effectiveness and Safety of Nadroparin Therapy in Preterm and Term Neonates with Venous Thromboembolism. , J Clin Med, 2021, 10(7)., 1483
12. Mylan Healthcare B.V, SmPC Fraxiparine (RVG 11878) 15-01-2024, www.geneesmiddelinformatiebank.nl
13. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Richtlijn neonatale centraal veneuze catheter trombose, https://www.nvk.nl/themas/kwaliteit/richtlijnen/richtlijn?componentid=9207808, 2012
14. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Richtlijn Perinatale stroke, https://www.nvk.nl/themas/kwaliteit/richtlijnen/richtlijn?componentid=6881311, 2011
15. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-indicaties, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen), Geraadpleegd 19 okt 2020
16. Informatorium Medicamentorum., Interacties, Geraadpleegd 5-5-2023

Wijzigingen

• 05 september 2024 14:15: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van nadroparine bij neonaten is beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoegiing van PK data, en de uitbreiding van de doseeradviezen naar preterme neonaten.
• 19 mei 2022 16:55: Doseeradvies bij nierfunctiestoornissen aangepast op basis van advies Werkgroep dosering bij nierfunctiestoornissen.
• 17 november 2020 08:35: De doseringen van nadroparine bij kinderen zijn aangepast naar de Richtlijn Trombose bij kinderen.
• 17 november 2020 08:35: Maximale profylactische dosering voor 12-18 jaar aangepast waarbij onderscheid is aangebracht tussen covid en niet covid patienten
• 17 november 2020 08:35: De dosering nadroparine voor kinderen < 2 maanden is aangepast op basis van de Nederlandse Kinderhematologen.
• 14 januari 2019 13:52: Aanpassing doseeradvies conform review Klaassen
• 30 juni 2015 15:21: Dosering volwassenen als maximale dosering toegevoegd aan de indicatie profylaxe bij kinderen 1-18 jaar