Alteplase (r-tPA)

Stofnaam
Alteplase (r-tPA)
Merknaam
Actilyse
ATC code
B01AD02
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

Off-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Niet geregistreerd voor kinderen

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Poeder voor infusieopl. 20 mg (komt overeen met 11,6 miljoen IE. ); 50 mg (komt overeen met 29 miljoen IE.)

Eigenschappen

Humaan serine-protease uit vasculaire endotheelcellen, vervaardigd door recombinant DNA-techniek. Het heeft een hoge affiniteit voor fibrine. Door binding aan fibrine wordt het geactiveerd en bewerkstelligt de omzetting van plasminogeen in plasmine. Plasmine breekt fibrine af, zodat de trombus oplost. Een systemische werking op stollingsfactoren is beperkt. Het bezit waarschijnlijk geen antigene eigenschappen. Alteplase reduceert de 30-dagen mortaliteit bij een acuut hartinfarct. Bij een acute massieve pulmonale embolie met instabiele hemodynamie leidt toepassing tot snelle afname van grootte van de trombus en bloeddrukreductie in de longslagader.

Kinetische gegevens

Geen informatie over kinetische parameters bij kinderen.

Doseringen

Indicatie: Trombolyse
  • Intraveneus
    • 0 jaar tot 18 jaar
      [4]
      • Startdosering: 0,01 - 0,1 mg/kg/uur, continu infuus.
      • Onderhoudsdosering: Indien geen afname trombus en bij geen bloedingsneiging: elke 6 tot 12 uur ophogen tot max 0,5 mg/kg/uur, continu infuus.
      • Behandelduur: Trombolyse totdat trombus kleiner en minder bedreigend is. Twee uur na stoppen met trombolyse, starten met therapeutische dosering LMWH of ongefractioneerde heparine.
        • Toediening: bij voorkeur via centraal veneuze catheter
        • Bij neonaten ivm fysiologisch laag plasminogeen: Plasma (FFP) 10 ml/kg voor start r-tPA en daarna 1 dd tijdens r-tPA.
        • Bij bloeding: r-tPA stop, plasma (FFP) 10-20 ml/kg, evt tranexaminezuur 50 mg/kg iv in 4dd

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

ANTITHROMBOTICA

VITAMINE K-ANTAGONISTEN
B01AA07

Fenprocoumon

Marcoumar
B01AA04
HEPARINEGROEP

Dalteparine

Fragmin
B01AB04

Danaparoide

Orgaran
B01AB09

Enoxaparine

Clexane
B01AB05

Heparine

Heparine Leo
B01AB01

Nadroparine

Fraxiparine, Fraxodi
B01AB06

Tinzaparine

Innohep
B01AB10
TROMBOCYTENAGGREGATIEREMMERS EXCL HEPARINE

Acetylsalicylzuur (carbasalaatcalcium)

Aspegic, Aspirine, Aspro, Ascal, Alka-Seltzer
B01AC

Epoprostenol

Flolan, Veletri
B01AC09
ENZYMEN

Urokinase

Medacinase
B01AD04
OVERIGE ANTITHROMBOTICA

Defibrotide

Defitelio
B01AX01

Bijwerkingen algemeen

Zeer vaak (> 10%): bloedingen. Terugkerende ischemie/angina, hypotensie, hartfalen/longoedeem na een myocardinfarct. Bij een acuut herseninfarct: intracerebrale bloeding.

Vaak (1-10%): faryngeale bloeding, maag-darmbloeding, ecchymose of urogenitale bloeding, bloeding op de injectieplaats. Hartstilstand, cardiogene shock, reïnfarct. Bij acuut myocardinfarct of longembolie: intracerebrale bloeding.

Soms (0,1-1%): oorbloeding, longbloeding, neusbloeding. Mitralisinsuffuciëntie, longembolie, perifeer embolie/ cerebrale embolie en ventriculair septum deficiëntie. Aritmieën ten gevolge van reperfusie. Bloeddrukverlaging.

Zelden (0,01-0,1%): overgevoeligheidsreacties (zoals huiduitslag, urticaria, bronchospasme, hypotensie, angio-oedeem, shock). Oogbloeding, harttamponade, retroperitoneale bloeding. Misselijkheid.

Zeer zelden (< 0,01%): zenuwstelselaandoeningen (zoals convulsies, afasie, spraakstoornis, delirium, acuut hersensyndroom, agitatie, verwardheid, depressie en psychose) vaak in combinatie met ischemische of hemorragische cerebrovasculaire aandoeningen. Ernstige anafylactische reacties.

Verder zijn gemeld: bloeding van parenchymateuze organen. Braken. Verhoogde lichaamstemperatuur. Cholesterolkristalembolisatie.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij kinderen

(Relatieve) contra-indicaties:

  • Grote chirurgische ingreep in afgelopen 10 dagen
  • Intracraniële bloeding in afgelopen 10 dagen
  • Grote chirurgische ingrepen in komende drie dagen
  • Actieve bloeding
  • Zeer ernstige asfyxie
  • Zeer premature neonaten met hoog risico op IVH
  • Trombocytopenie

 

Contra-indicatie algemeen

Bij acuut myocardinfarct, bij acute massale longembolieën of acuut herseninfarct:

  • manifeste of recente ernstige bloedingen;
  • belangrijke bloedingsstoornis op dit moment of in de afgelopen 6 maanden;
    recent (< 10 dagen) traumatische externe hartmassage, zware partus of recente punctie van een niet-comprimeerbaar bloedvat (bv. v. subclavia of v. jugularis);
  • voorgeschiedenis van of bestaande verdenking op een intracraniële bloeding (cerebraal, subarachnoïdaal);
  • voorgeschiedenis van beschadiging van het CZS (bv. neoplasma, aneurysma, intracraniële of intraspinale ingreep);
  • grote operatie of ernstig trauma in de afgelopen 3 maanden;
  • neoplasma met vergroot bloedingsrisico;
  • ernstige oncontroleerbare hypertensie;
  • bacteriële endocarditis of pericarditis;
  • acute pancreatitis;
  • een ulceratieve aandoening van het maag-darmkanaal gedurende de laatste 3 maanden, oesofageale varices, arteriële/veneuze malformaties;
    ernstige leveraandoening (o.a. leverinsufficiëntie, -cirrose, portale hypertensie, actieve hepatitis);
  • overgevoeligheid voor gentamicine (residu productieproces).

Bij acuut myocardinfarct of bij acute massale longembolieën tevens:

  • CVA als gevolg van een bloeding of met een onbekende oorzaak in de voorgeschiedenis;
  • ischemisch CVA of TIA in de voorgaande 6 maanden (behalve een huidig ischemisch CVA binnen 4,5 uur).

Bij acuut herseninfarct tevens:

  • start van de symptomen (mogelijk) > 4,5 uur geleden;
    lichte neurologische gebreken of symptomen die snel verbeteren voor start van het infuus;
  • zeer ernstig herseninfarct;
  • epileptische aanval bij aanvang van het herseninfarct;
  • herseninfarct in de voorgeschiedenis en bijkomende diabetes (bloedglucosegehalte ≤ 2,7 mmol/l of > 22,2 mmol/l);
  • eerder herseninfarct in de afgelopen 3 maanden;
  • trombocytenaantal lager dan 100 × 109/l;
  • toediening van heparine in de voorafgaande 48 uur en een trombinetijd die de bovengrens van de laboratorium-referentiewaarden overschrijdt;
  • systolische bloeddruk > 185 mmHg of diastolische bloeddruk > 110 mmHg;
    bloedglucose ≤ 2,7 mmol/l of > 22,2 mmol/l.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Voorafgand aan behandeling:
- Echo cerebrum bij zuigelingen
- Labcontrole: APTT, PT, VBB, d-dimer, fibrinogeen
Voorwaarden:
- Trombo’s > 50-100 x109/L in zieke kinderen
- Trombo’s > 50 x109/L in stabiele patiënt
- Fibrinogeen > 1.0 mg/L
- Normale of minimaal verlengde PT en APTT
Bij laag aantal trombocyten: trombocyten transfusie
Bij laag fibrinogeen: plasma transfusie
Bij zuigelingen ivm fysiologisch laag plasminogeen: Plasma 10 cc/kg voor start r-tPA en daarna 1 dd tijdens r-tPA.

Controles tijdens behandeling
Echo(cardio)grafie ter controle trombus grootte minimaal 1 dd. Echo cerebrum dagelijks bij neonaten. Lab 1dd: VBB, d-dimeren, eventueel fibrinogeen, plasminogeen.

Er is geen goede laboratoriummaat die de mate van trombolyse weergeeft. Evaluatie bestaat m.n. uit klinisch beloop en echografie. Toename van d-dimeren geeft afbraak van fibrine aan en kan als indicator dienen. Ook kan fibrinolyse met de ROTEM goed waarneembaar zijn.

Tijdens trombolyse kunnen invasieve ingrepen niet plaatsvinden, zoals rectaal temperaturen, intramusculaire injecties etc.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Voorzichtig toepassen na kleine recente traumata, i.m. injecties, hartmassage in verband met resuscitatie en aandoeningen met meer kans op bloedingen of gebruik van orale anticoagulantia in de anamnese. Controleer tijdens trombolytische therapie alle mogelijke bloedingsplaatsen zoals insertieplaatsen van katheters en plaatsen van arteriële of venasectie. Na gebruik van orale anticoagulantia pas starten met de therapie met alteplase als het anticoagulans naar verwachting niet meer werkzaam is en testen bevestigd hebben dat het geen klinisch relevante activiteit meer heeft op het coagulatiesysteem (bv. op basis van de INR).

Bloeddruk: Tevens voorzichtig toepassen bij een systolische bloeddruk > 160 mmHg en bij oudere patiënten wegens meer kans op intracraniële bloedingen. Gedurende de behandeling en tot 24 uur erna de bloeddruk controleren. Bij een systolische bloeddruk > 180 mmHg of diastolische bloeddruk > 105 mmHg de hypertensie intraveneus behandelen.

Overgevoeligheidsreacties: Bij het optreden van een ernstige overgevoeligheidsreactie (bv. angio-oedeem, anafylactische reactie) de infusie direct staken. Gedurende de behandeling en tot 24 uur erna controleren op symptomen van angio-oedeem. Er is meer kans op angio-oedeem bij gebruik voor de indicatie acuut herseninfarct en/of bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers.

Bij dreiging van een ernstige bloeding (m.n. cerebraal) de behandeling staken.

Intracerebrale bloedingen: Bij optreden van een potentieel gevaarlijke bloeding, met name een hersenbloeding, de fibrinolytische behandeling stopzetten inclusief de gelijktijdige behandeling met heparine. Bij toepassing bij een acuut herseninfarct voorzichtig zijn bij aanwezigheid van kleine asymptomatische aneurysma's van de hersenvaten en bij voorbehandeling met acetylsalicylzuur vanwege meer kans op intracerebrale bloedingen. De kans hierop is eveneens groter bij een leeftijd > 80 jaar; het uiteindelijke voordeel van de behandeling is kleiner dan bij patiënten < 80 jaar, al kan alteplase bij deze populatie wel gebruikt worden; weeg zorgvuldig af, ook gezien de algehele gezondheidstoestand en de neurologische toestand. Het voordeel van de behandeling met alteplase bij een herseninfarct is eveneens kleiner bij een hogere bloedglucose bij opname en bij een latere start van de behandeling; de behandeling niet later dan 4,5 uur na de eerste symptomen starten omdat de positieve effecten van de behandeling afnemen met de tijd terwijl de kans op bloedingen of overlijden toeneemt (m.n. bij gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur).

Wees alert op het optreden van reperfusie aritmieën bij gebruik wegens een acuut myocardinfarct; deze kunnen leiden tot een (fatale) hartstilstand. Het gebruik van conventionele anti-aritmische therapieën kan noodzakelijk zijn.

Het risico op trombo-embolie bij gebruik van trombolytica bij een trombus in de linkerharthelft, zoals bij mitralisklepstenose of bij atriumfibrilleren, kan vergroot zijn.

Onderzoeksgegevens: Er is geen systematische ervaring met herhaalde toepassing van alteplase

Interacties

Niet beoordeeld: anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers verhogen het risico op bloedingen, de fabrikant ontraadt gebruik van deze middelen binnen 24 uur na behandeling met alteplase.
Bij acuut ischemisch herseninfarct ontraadt de NVN-richtlijn gebruik van anticoagulantia, te weten gebruik van een direct werkende orale anticoagulantia (DOAC) in de voorafgaande 48 uur, gebruik van een VKA en INR hoger dan 1.7, of gebruik van een laag-molecuulgewicht heparine (LMWH) in therapeutische dosering (tenzij meer dan 4 uur geleden als subcutane gift gegeven en de anti Xa-spiegels zijn inmiddels normaal). Als een DOAC ten minste 4 uur geleden is gebruikt en de laboratoriumwaarden (zoals aPTT voor dabigatran, en een specifieke antifactor -Xa-test voor apixaban, edoxaban of rivaroxaban) zijn normaal dan kan alteplase wel worden toegediend.

Bij occlusie van een centraal veneuze toegang ontraadt de fabrikant gelijktijdige toediening van heparine.

ACE-remmers zouden het risico op anafylactische reacties verhogen; angio-oedeem van de tong is gemeld bij combinatie.

 

Interacties trombolytica algemeen:
Niet beoordeeld: anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers verhogen het risico op bloedingen.

Tranexaminezuur heeft een antagonistische werking, waarvan therapeutisch gebruik wordt gemaakt bij overdosering van thrombolytica.

Referenties

  1. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen). , Geraadpleegd 19 okt 2020
  2. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 19 okt 2020
  3. NVK, Werkboek kinderhematologie, www.hematologienederland.nl , 30 sept 2012
  4. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, sectie kinderhematologie, Richtlijn Diagnostiek en behandeling van veneuze trombo-embolische complicaties bij neonaten en kinderen tot 18 jaar, https://hematologienederland.nl/kwaliteit/werkboek-kinderhematologie/, 2020, Jan, Rev1

Wijzigingen

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering