Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Er zijn geen studies naar de farmacokinetiek in kinderen verricht.

Label dosisadvies Kinderformularium

Off-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Preventie van trombotische voorvallen (waaronder voorvallen in Kawasaki)

Oraal a terme neonaat [1] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] 1 mg/kg/dag in 1 dosis. Max: 75 mg/dag. Bij therapiefalen of bloedingen: overweeg aanpassing van de dosis op basis van een trombocytenfunctietest en overleg met een kinderhematoloog. Let op: in het algemeen wordt een hoge interindividuele responsvariabiliteit beschreven bij patiënten die met clopidogrel worden behandeld. CYP2C19 poor en intermediaite metabolizers kunnen een slechte respons hebben (clopidogrel is een prodrug). 1 maand tot 18 jaar [1] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] 1 mg/kg/dag in 1 dosis. Max: 75 mg/dag. Bij therapiefalen of bloedingen: overweeg aanpassing van de dosis op basis van een trombocytenfunctietest en overleg met een kinderhematoloog. Let op: in het algemeen wordt een hoge interindividuele responsvariabiliteit beschreven bij patiënten die met clopidogrel worden behandeld. CYP2C19 poor en intermediaite metabolizers kunnen een slechte respons hebben (clopidogrel is een prodrug).

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Vaak (1–10%): hematoom, epistaxis, gastro-intestinale bloeding. Diarree, buikpijn, dyspepsie. Kneuzing. Bloeding op plaats van medicijninjecties.

Soms (0,1–1%): verlengde bloedingstijd, trombocytopenie, leukopenie, gedaald aantal neutrofielen, eosinofilie. intracraniële bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid. Oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal). Maag- en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, obstipatie, flatulentie. Huiduitslag, jeuk, huidbloeding (purpura). Hematurie.

Zelden (0,01–0,1%): (ernstige) neutropenie. Vertigo. Retroperitoneale bloeding. Gynaecomastie.

Zeer zelden (< 0,01%): trombotische trombocytopenische purpura (TTP), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie, verworven hemofilie A. Serumziekte, anafylactoïde reacties. Hallucinaties, verwardheid. Smaakstoornissen (bv. ageusie). Ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie. Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptoë, longbloeding), bronchospasme, interstitiële of eosinofiele pneumonie. Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis. Acute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest. Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, acute gegeneraliseerde eczemateuze pustula (AGEP) ), DRESS ('drug rash with eosinophilic and systemic symptoms'), angio-oedeem, erythemateuze of exfoliatieve uitslag, urticaria, eczeem, lichen planus. Musculoskeletale bloeding (hemartrose), artritis, artralgie, myalgie. Glomerulonefritis, verhoging van de creatininespiegel in bloed. Koorts.

Verder zijn gemeld: Kounis-syndroom (door een overgevoeligheidsreactie), kruisovergevoeligheid met andere thiënopyridinen zoals prasugrel. Insuline-auto-immuunsyndroom, dat een ernstige hypoglykemie kan veroorzaken (met name bij HLA DRA4-subtype, komt vaker voor onder de Japanse bevolking).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

• ernstig gestoorde leverfunctie;
• pathologische bloedingen zoals uit een ulcus pepticum of intracraniële bloeding.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Bij opvallend weinig werkzaamheid kan sprake zijn van een CYP2C19-polymorfisme.

Voorzichtig bij toegenomen kans op bloedingen ten gevolge van trauma, operatieve ingrepen of andere pathologische toestanden. In deze gevallen met name tijdens de eerste behandelweken en/of na invasieve cardiale procedures of operatief ingrijpen, zorgvuldig controleren op symptomen van (occulte) bloeding. Bij een geplande operatieve ingreep zonder gewenste bloedplaatjesaggregatieremmende werking de behandeling met clopidogrel 7 dagen voor de ingreep onderbreken.

Bij optreden van voor een bloeding verdachte klinische symptomen direct bepaling van het bloedbeeld in overweging nemen, ook wegens de kans op andere hematologische bijwerkingen.

De patiënt informeren over de verlengde bloedingstijd en dat alle ongewone bloedingen aan de arts dienen te worden gemeld.

Bij bevestigde geïsoleerde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met of zonder bloeding, de mogelijkheid van verworven hemofilie overwegen; bij een bevestigde diagnose van verworven hemofilie clopidogrel staken. De verdere controle en behandeling dient in dit geval door een gespecialiseerde arts plaats te vinden.

Volgens de richtlijn Antitrombotica van het Kenniscentrum Mondzorg (KIMO) 2019 is staken van een enkelvoudige trombocytenaggregatieremmer (TAR) niet nodig bij extracties, parodontale ingrepen, implantaatplaatsing, biopteren, operatieve verwijdering van gebitselementen, apexresectie, sinusbodemelevatie of peri-implantaire chirurgie. Aanvullende maatregelen (zoals verkleinen van het wondoppervlak, faseren van de behandeling, inhechten resorbeerbare wondverbanden) kunnen overwogen worden bij meerdere factoren die het bloedingsrisico verhogen. Eventueel overleggen met de voorschrijver als wordt ingeschat dat deze aanvullende maatregelen mogelijk niet voldoende zijn. Bij geleidingsanesthesie hoeft een TAR niet gestaakt te worden. Voor een abcesincisie bij twijfel overleggen met een MKA-chirurg. Bij combinatie van twee TAR's of combinatie met een DOAC of LMWH overleggen met de voorschrijver of het veilig is om kortdurend de medicatie aan te passen. Bij combinatie met een vitamine K-antagonist overleggen met de trombosedienst. Zie voor meer informatie, ook over eventueel te nemen lokale maatregelen, de richtlijn Antitrombotica van het KIMO (2019).

Er is een afname vastgesteld aan ernstige bloedingen (optredend binnen 7 dagen na de operatie) indien de behandeling met alléén ASA wordt gecontinueerd (binnen 5 dagen voor de ingreep) versus doorgaan met clopidogrel en ASA vóór een coronaire bypass-operatie (6,3 vs. 9,6%).

Wees alert op symptomen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) (trombocytopenie, microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen, of renale disfunctie, of koorts) vanwege melding na soms kortdurend gebruik. Dit is een potentieel fatale aandoening die directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese, welke vaak levensreddend is.

Vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid zorgvuldig monitoren bij overgevoeligheid voor een ander thiënopyridine (bv. prasugrel).

Voorzichtig bij gestoorde nierfunctie en matig ernstige leveraandoeningen met mogelijk hemorragische diathese, wegens beperkte ervaring.

Er zijn geen gegevens over kortdurende duale trombocytenaggregatieremming bij de indicatie acuut licht ischemisch CVA of matig- tot hoogrisico-TIA bij patiënten:

• met een (niet-traumatische) intracraniële bloeding in de voorgeschiedenis;
• waarbij carotis-endarteriëctomie of intravasculaire trombectomie geïndiceerd is;
• waarbij trombolyse of antistollingstherapie is gepland.Hulpstoffen: 

Ricinusolie (in sommige tabletten) kan maagklachten en diarree geven.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Clopidogrel is substraat voor CYP2C19, en ook voor CYP3A4, CYP1A2 en CYP2B6. Clopidogrel remt OATP1B1. De glucuronidemetaboliet remt CYP2C8.

Relevant:
Afname clopidogrel: de vorming van de actieve thiolmetaboliet wordt verminderd door (es)omeprazol, hierdoor wordt het trombocytenaggregatieremmende effect mogelijk verminderd. Hetzelfde geldt voor atazanavir, cobicistat, etravirine en ritonavir.

Clopidogrel verhoogt de concentratie van: repaglinide en selexipag.

Niet relevant:
Afname clopidogrel: het trombocytenaggregatieremmende effect kan afnemen door atorvastatine, erytromycine, ketoconazol en simvastatine.

Toename clopidogrel: de concentratie stijgt door natriumzirkoniumcyclosilicaat.

Het trombocytenaggregatieremmende effect kan toenemen door rifampicine.

Clopidogrel verhoogt de concentratie van: paclitaxel en rosuvastatine.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met fluconazol, fluoxetine, fluvastatine, fluvoxamine, moclobemide, oxcarbazepine, pravastatine en voriconazol.

Niet beoordeeld:
Pantoprazol verlaagt de vorming van de actieve thiolmetaboliet in geringe mate, maar kan worden gecombineerd met clopidogrel.

Morfine verlaagt de Cmax en AUC van de actieve metaboliet met ong. 34%; het effect hiervan op de remming van de trombocytenaggregatie is onduidelijk.

De fabrikant ontraadt combinatie met CYP2C19-inductoren.

Interacties trombocytenaggregaties remmers algemeen:
Relevant:
De bloedingsneiging neemt toe bij combinatie met acalabrutinib, ibrutinib of zanubrutinib. Dit is niet van toepassing voor cangrelor.

Niet beoordeeld:
Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met middelen die ingrijpen op de hemostase zoals anticoagulantia, en bij middelen die het risico op bloedingen verhogen, zoals NSAID's of SSRI's.

VITAMINE K-ANTAGONISTEN
	Acenocoumarol	B01AA07
	Fenprocoumon Marcoumar	B01AA04

HEPARINEGROEP
	Dalteparine Fragmin	B01AB04
	Danaparoide Orgaran	B01AB09
	Enoxaparine	B01AB05
	Heparine Heparine Leo	B01AB01
	Heparine Heparine Leo	B01AB01
	Nadroparine Fraxiparine, Fraxodi	B01AB06
	Tinzaparine Innohep	B01AB10

TROMBOCYTENAGGREGATIEREMMERS EXCL HEPARINE
	Acetylsalicylzuur (carbasalaatcalcium) Aspirine, Aspro, Alka-Seltzer (acetylsalicylzuur), Ascal (carbasalaatcalcium)	B01AC06
	Epoprostenol Flolan, Veletri	B01AC09

ENZYMEN
	Alteplase (r-tPA) Actilyse, Actilyse Cathflow	B01AD02
	Urokinase Medacinase	B01AD04

DIRECTE TROMBINEREMMERS
	Dabigatran Pradaxa	B01AE07

OVERIGE ANTITHROMBOTICA
	Defibrotide Defitelio	B01AX01

DIRECTE REMMERS VAN FACTOR XA
	Rivaroxaban Xarelto	B01AF01

Referenties

1. Wessel DL, et al. , Clopidogrel in infants with systemic-to-pulmonary-artery shunts., N Engl J Med. , 2013, 368(25), 2377-84
2. Li JS., et al., Dosing of clopidogrel for platelet inhibition in infants and young children: primary results of the Platelet Inhibition in Children On cLOpidogrel (PICOLO) trial., Circulation., 2008, 117(4), 553-9
3. Mondelo García C, et al, [What is the optimal dose of clopidogrel in pediatric patients?], An Pediatr (Engl Ed), 2019, 90(4), 219-23
4. Hanke CA, et al., Prophylactic use of clopidogrel in paediatric cardiac patients., Klin Padiatr., 2012, 224(3), 166-9
5. Maltz LA, et al., Clopidogrel in a pediatric population: prescribing practice and outcomes. from a single center, Pediatr Cardiol., 2009, 30(2), 99-105
6. Mertens L, et al, Safety and efficacy of clopidogrel in children with heart disease., J Pediatr., 2008, 153(1), 61-4
7. Finkelstein Y, et al., Clopidogrel use in children., J Pediatr., 2005, 147(5), 657-61
8. Soman T, et al., The risks and safety of clopidogrel in pediatric arterial ischemic stroke, Stroke, 2006, 37(4), 1120-2
9. Rosenthal DN, et al. , Impact of a modified anti-thrombotic guideline on stroke in children supported with a pediatric ventricular assist device., J Heart Lung Transplan, 2017, 36(11), 1250-7
10. van Stijn D, et al. , Myocardial infarction due to thrombotic occlusion despite anticoagulation in Kawasaki disease - a case report, BMC Pediatr., 2022, 22(1), 85
11. Wang L, et al., Kawasaki Disease Complicated by Late-Onset Fatal Cerebral Infarction: A Case Report and Literature Review., Front Pediatr., 2021, 9, 598867
12. Ramly B., Lymph-node-first Kawasaki disease and giant coronary artery aneurysm. , BMJ Case Rep, 2019, 12(2)
13. Johnson PN, et al., Combination thrombolytic and anti-platelet therapies in an infant with incomplete kawasaki disease and coronary aneurysms., J Pediatr Pharmacol Ther., 2008, 13(4), 242-50
14. Rowley AH, et al., Pathogenesis and management of Kawasaki disease. , Expert Rev Anti Infect Ther. , 2010, 8(2), 197-203

Wijzigingen

• 08 februari 2023 12:58: NIEUW (obv beoordeling van beschikbare wetenschappelijke literatuur)