Ipilimumab

Stofnaam
Ipilimumab
Merknaam
Yervoy
ATC code
L01XC11
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom:
> 12 jaar: IV 3 mg/kg/dosis elke 3 weken

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Conc. voor infusieopl. 5 mg/ml

Eigenschappen

Volledig humaan monoklonaal antilichaam (IgG1κ), geproduceerd in in een cellijn van ovariumcellen van de Chinese hamster. Cytotoxisch T-lymfocyt antigeen-4 (CTLA-4) is een negatieve regulator van T-celactivering. Ipilimumab is een T-cel-stimulator dat specifiek het remmend signaal van CTLA-4 blokkeert, wat leidt tot T-cel activatie, proliferatie en lymfocyteninfiltratie in tumoren, met tumorceldood als gevolg.

Kinetische gegevens

De klaring van ipilimumab neemt toe met toename in lichaamsgewicht. De gemiddelde klaring bij kinderen 12-18 jaar is 8,72 ml/u

Doseringen

Indicatie: Melanoom
  • Intraveneus
    • ≥ 12 jaar
      [1]
      • 3 mg/kg/dosis elke 3 weken. in 90 minuten inlopen.
      • In totaal 4 doses.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

Bijwerkingen bij volwassenen

Een aantal bijwerkingen van ipilimumab hebben een immuungerelateerde achtergrond. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Monotherapie: Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag, jeuk. Koorts, vermoeidheid. Reactie op de injectieplaats.

Vaak (1-10%): tumorpijn. Anemie, lymfopenie. Hypopituïtarisme (inclusief hypofysitis), hypothyreoïdie. Dehydratie, hypokaliëmie. Verwarde toestand. Perifere sensorische neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn, lethargie. Wazig zien. Hypotensie, overmatig blozen, opvliegers. Dyspneu, hoesten. Gastro-intestinale bloeding, colitis, obstipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, buikpijn. Leverfunctiestoornis. Dermatitis, erytheem, vitiligo, urticaria, eczeem, alopecia, nachtzweten, droge huid. Artralgie, spierpijn, spierspasmen. Influenza-achtige ziekte, koude rillingen, asthenie, oedeem. Stijging van ALAT, ASAT, AF, verhoogde waarde bilirubine, afname lichaamsgewicht.

Soms (0,1-1%): sepsis, septische shock, systemisch inflammatoir respons syndroom (SIRS), multi-orgaanfalen, meningitis (aseptisch), auto-immuungerelateerde encefalitis, gastro-enteritis, diverticulitis, urineweginfectie, bovenste of onderste luchtweginfectie. Hemolytische anemie, trombocytopenie, eosinofilie, neutropenie. Paraneoplastisch syndroom. Bijnierinsufficiëntie, hyperthyreoïdie, hypogonadisme, amenorroe. Tumorlysissyndroom, infusie gerelateerde reactie. Aritmie, atriumfibrilleren. Vasculitis, angiopathie, perifere ischemie, orthostatische hypotensie. Respiratoir falen, longinfiltraat, pulmonaal oedeem, pneumonitis. Nierfalen, glomerulonefritis, autoimmuun nefritis, niertubulus acidose, hematurie. Guillain-Barrésyndroom, neuropathie, hersenoedeem, ataxie, tremor, myoclonus, dysartrie, syncope. Psychische veranderingen, depressie, verminderd libido. Uveïtis, iritis, oogoedeem, glasvochtbloeding, corpus-alienumgevoel in ogen, conjunctivitis, blefaritis. Allergische rinitis. Oesofagitis, gastro-intestinale slijmvliesontsteking, maag-darmulcera, gastro-intestinale perforatie, peritonitis, pancreatitis, enterocolitis, ileus. Leverfalen (soms fataal), hepatitis, hepatomegalie, geelzucht. Toxische epidermale necrolyse, leukocytoclastische vasculitis, huidexfoliatie, haarkleurveranderingen. Polymyalgia rheumatica, artritis, myositis, spierzwakte. Hyponatriëmie, hypofosfatemie, hypocalciëmie, alkalose, verlaagde waarden cortisol in bloed, corticotropine, testosteron; verhoogde waarden γ-GT, lipase, amylase; positieve antinucleaire factor.

Zelden (0,01–0,1%): (auto-immuun) thyreoïditis. Temporale arteritis. Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (vooral bij patiënten van Aziatische afkomst; met de symptomen acute ernstige uveïtis, visusdaling, depigmentatie in en rondom de ogen en neurologische afwijkingen). Erythema multiforme, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), psoriasis. Polymyositis. Proctitis. Proteïnurie. Afwijkende waarde van prolactine in het bloed.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische reactie.

Verder zijn gemeld (< 1%): leukopenie, polycytemie en lymfocytose. Meningisme. Myocarditis, pericardeffusie, cardiomyopathie. Auto-immuun hepatitis of pancreatitis. Sarcoïdose. Hyperpituïtarisme, hypoparathyreoïdie. Neurosensorische hypoacusis, (epi)scleritis, oculaire myositis. Fenomeen van Raynaud, hand-voetsyndroom, erythema nodosum. Hematofagische histiocytose (waarbij het lichaam teveel histiocyten en lymfocyten aanmaakt, mogelijke symptomen zijn: hepatosplenomegalie, huiduitslag, lymfadenopathie, ademhalingsproblemen, gemakkelijk verkrijgen van hematomen, nierafwijkingen, hartproblemen). 'Cytokine release syndrome'.

Combinatie met nivolumab: Zeer vaak (> 10%): dyspneu. Misselijkheid (bij ca. 25%), braken, colitis, diarree (ca. 42%), buikpijn. Jeuk (ca. 35%), huiduitslag (ca. 51%; bv. erythemateus, maculopapuleus, papulosquameus, vesiculeus, folliculair, pustuleus, gegeneraliseerd, dermatitis (ook acneïform, allergisch, psoriasiform, exfoliatief), geneesmiddeleneruptie, pemfigoïd). Hoofdpijn. Artralgie. Vermoeidheid (ca. 43%), koorts. Verminderde eetlust. Hypothyreoïdie. Hypo- of hyperglykemie. Hyper- of hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie. Lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, lipase, amylase, creatinine.

Vaak (1–10%): hypertensie. Tachycardie. Bovenste luchtweginfectie, pneumonie (fatale afloop is gemeld), (immuungerelateerde) pneumonitis of interstitiële longziekte (fatale afloop is gemeld), longembolie. hoesten. Perifere neuropathie, duizeligheid. Uveïtis, wazig zien. Stomatitis, droge mond, obstipatie. Pancreatitis. Hepatitis (fatale afloop is gemeld). Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Droge huid, erytheem, urticaria, vitiligo, alopecia. Spierpijn, botpijn, rugpijn, pijn in extremiteiten, kaak, wervels en borstkas. Oedeem (waaronder perifeer oedeem), dehydratie. Nierfalen (fatale afloop is gemeld). Hypopituïtarisme, hypofysitis, thyreoïditis, hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie. Eosinofilie. Hypermagnesiëmie, hypercalciëmie, hypernatriëmie. Gewichtsverlies.

Soms (0,1–1%): atriumfibrilleren, ventriculaire aritmie, myocarditis. Bronchitis, pleurale effusie. Duodenitis, gastritis, darmperforatie. Tubulo-interstitiële nefritis. Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie (bv. parese van N. facialis en N. abducens), peroneusparese, Guillain-Barré-syndroom, neuritis, encefalitis (fataal verloop is gemeld). Spondyloartropathie, artritis, myopathie, myositis, rabdomyolyse, syndroom van Sjögren. Pijn op de borst. Sarcoïdose. Psoriasis. Ontstaan van of verergering van diabetes mellitus, diabetische ketoacidose.

Zelden (0,01–0,1%): toxische epidermale necrolyse (TEN; fatale afloop is gemeld), Stevens-Johnsonsyndroom.

Verder zijn gemeld: afstoting van transplantaat. Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (vooral bij patiënten van Aziatische afkomst; met de symptomen acute ernstige uveïtis, visusdaling, depigmentatie in en rondom de ogen en neurologische afwijkingen). Hematofagische histiocytose (waarbij het lichaam teveel histiocyten en lymfocyten aanmaakt, mogelijke symptomen zijn: hepatosplenomegalie, huiduitslag, lymfadenopathie, ademhalingsproblemen, gemakkelijk verkrijgen van hematomen, nierafwijkingen, hartproblemen).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Onderzoeksgegevens: bij kinderen (≥ 12 j., monotherapie) alleen de therapie starten na zeer zorgvuldige afweging vanwege weinig veiligheidsdata en geen gegevens over de lange termijnbehandeling.

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Cardiopulmonale bijwerkingen: bij de combinatie met nivolumab zijn cardiale bijwerkingen (atriumfibrillatie en ventriculaire aritmieën) en longembolieën gezien. Controleer voortdurend én tot ten minste 5 maanden na de therapie nauwgezet op cardiale en pulmonale bijwerkingen. Controleer vóór aanvang en regelmatig tijdens de behandeling op klinische tekenen, symptomen en laboratoriumafwijkingen die kunnen wijzen op verstoringen van de water- en elektrolytenbalans. Staak de combinatiebehandeling bij levensbedreigende of opnieuw optredende, ernstige cardiale en pulmonale bijwerkingen.

Controleer vóór elke dosis de schildklierfunctie en waarden van levertransaminasen en bilirubine. Wees voorzichtig bij uitgangswaarden vóór aanvang van de behandeling van transaminasen ≥ 5× ULN ('upper limit of normale range') of bilirubine > 3× ULN.

Immuungerelateerde bijwerkingen: niet gebruiken bij ernstige actieve auto-immuunziekten, omdat verdere immuunactivering snel levensbedreigend kan worden. Wees voorzichtig bij auto-immuunziekten in de voorgeschiedenis. Controleer voortdurend tijdens én tot ten minste 5 maanden na de therapie op het optreden van immuungerelateerde bijwerkingen (met name pneumonitis, colitis, gastro-intestinale perforatie, hepatitis, nefritis, endocrinopathie (o.a. hypopituïtarisme, hyper- of hypothyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, diabetes mellitus), spiertoxiciteit (myositis, myocarditis en rabdomyolyse), huiduitslag en verder pancreatitis, uveïtis (incl. syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada), neuropathie, Guillain-Barré-syndroom, myastheen syndroom, encefalitis en sarcoïdose). Bij optreden van immuungerelateerde bijwerkingen is vroege diagnose en adequate behandeling essentieel om de kans op levensbedreigende complicaties te minimaliseren. Tenzij een alternatieve etiologie is vastgesteld, moeten diarree, verhoogde frequentie van de stoelgang, bloed in de ontlasting, stijging van de leverenzymwaarden, huiduitslag en endocrinopathie, als inflammatoir en ipilimumab-gerelateerd worden beschouwd. Op basis van de ernst van een immuungerelateerde bijwerking een dosis uitstellen of de behandeling staken en hoog-gedoseerde corticosteroïden toedienen met in sommige gevallen de toevoeging van een andere immunosuppressieve therapie; profylactische antibiotica tegen opportunistische infecties wordt hierbij aanbevolen. Na verbetering de behandeling met corticosteroïden langzaam afbouwen gedurende ten minste één maand. ipilimumab (en nivolumab) niet hervatten zolang immunosuppressieve doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva worden gegeven. De behandeling definitief staken in geval van iedere immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en van iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking. Voor specifieke aanbevelingen bij immuungerelateerde bijwerkingen, zie de productinformatie (SPC) van de fabrikant. Staak de behandeling bij optreden van ernstige infusiereacties.

De veiligheid en werkzaamheid zijn verder niet onderzocht bij:

  • verminderde lever- of nierfunctie;
  • kinderen < 12 jaar;
  • oculair melanoom, primair CNS melanoom, mucosaal melanoom;
  • actieve hersenmetastasen;
  • aanwezige infectie met HIV, hepatitis B of C.

Interacties

Niet beoordeeld: corticosteroïden voorafgaand aan de behandeling met ipilimumab moeten worden vermeden, vanwege verstoring van de farmacodynamische werkzaamheid van ipilimumab; ze mogen wel worden toegepast na start van de behandeling, ter bestrijding van immuungerelateerde bijwerkingen.

Gelijktijdig gebruik van vemurafenib wordt ontraden, vanwege het optreden van stijging graad 3 van transaminasewaarden en bilirubine. Wanneer ipilimumab wordt toegepast na een behandeling met vemurafenib, is voorzichtigheid geboden, vanwege een hogere incidentie van huidreacties graad 3 en hoger.

Interacties monoklonale antilichamen algemeen

Relevant:
Levende vaccins: tijdens het gebruik van monoklonale antilichamen met immunosuppressieve werking (brentuximab vedotine, daratumumab, elotuzumab, gemtuzumab ozogamicine, inotuzumab ozogamicine, ofatumumab, obinutuzumab, rituximab, siltuximab en trastuzumab emtansine) kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De combinatie moet worden vermeden.

Levende vaccins: tijdens het gebruik van monoklonale antilichamen die immunomodulerend werken (atezolizumab, avelumab, blinatumomab, dinutuximab beta, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab) kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken, en kan vaccinatie sowieso niet of minder effectief zijn gezien het ontbreken van een adequate immuunrespons. De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van monoklonale antilichamen die immunosuppressief werken kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met cumarinederivaten (uitzondering zijn gemtuzumab ozogamicine, inotuzumab ozogamicine en trastuzumab emtansine, omdat deze een cytotoxische component bevatten).

Referenties

  1. Bristol-Meyers Squibb Pharma EEIG, SmPC Yervoy (EU1/11/698/001-002) 30-07-2018, www. geneesmiddeleninformatiebank.nl
  2. Informatorium Medicamentorum, (Interacties, verminderde nierfunctie), Geraadpleegd 14 sept 2018
  3. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas ( Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen)., Geraadpleegd 14 sept 2018

Wijzigingen

  • 13 september 2018 13:58: NIEUW TOEGEVOEGD