Tisagenlecleucel

Stofnaam
Tisagenlecleucel
Merknaam
Kymriah
ATC code
L01XX71
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen

Toedieningsvormen en hulpstoffen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Versiebeheer

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Refractaire B-cel acute lymfoblastaire leukemie (ALL):

≤ 50 kg: 0,2 tot 5 x 106 CAR-positieve levensvatbare T-cellen/kg 

>50 kg: 0,1 tot 2,5 x 108 CAR-positieve levensvatbare T-cellen (niet op gewicht gebaseerd)

Eigenschappen

Genetisch gemodificeerde autologe T-cellen met chimere (muriene) antigeenreceptoren gericht tegen CD-19-positieve kankercellen.

Farmacokinetiek

 

  Responderende patiënten (n=105) Niet responderende patiënten (n=12)
Cmax (geometrisch gemiddelde en (CV%))

35.300 (154,0) kopieën/microg
(n=103)

21.900 (80,7) kopieën/microg (n=10)
Tmax (mediaan en [min;max])

9,83 [5,70;27,8] dagen (n=103)

20,1 [12,6;62,7] dagen
(n=10)
t1/2 (geometrisch gemiddelde en (CV%))

25,2 (307,8) dagen
(n=71)

3,80 (182,4) dagen
(n=4)

Doseringen

Oncologische aandoeningen
  • Intraveneus
    • 0 jaar tot 18 jaar
      • Dosis en dosisfrequentie van cytostatica zijn afhankelijk van de aandoening en sterk aan nieuwe inzichten onderhevig. Cytostatica worden in de oncologie/hematologie veelal in combinatie gebruikt. Om deze redenen wordt verwezen naar de gedetailleerde behandelprotocollen.

Recidiverende/refractaire B-cel acute lymfoblastaire leukemie (ALL)
  • Intraveneus
    • ≥ 1 maand en < 50 kg
      [1]
      • 0.2 - 5 x106 cellen/kg

    • ≥ 1 maand en ≥ 50 kg
      [1]
      • 0.1 - 2.5 x108 cellen

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Dispersie voor infusie met  1,2 x 106 – 6 x 108 cellen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

OVERIGE ONCOLYTICA

METHYLHYDRAZINEN

Procarbazine

Natulan
L01XB01
MONOKLONALE ANTILICHAMEN

Blinatumomab

Blincyto
L01XC19
L01XC

Ipilimumab

Yervoy
L01XC11

Pembrolizumab

Keytruda
L01XC18

Rituximab

Mabthera, Rixathon, Truxima, Ruxience
L01XC02
PROTEINEKINASEREMMERS

Dasatinib

Sprycel
L01XE06

Imatinib

Glivec
L01XE01
OVERIGE ONCOLYTICA

Amsacrine

Amsidine
L01XX01

Asparaginase

Spectrila (colaspase), Erwinase (crisantaspase)
L01XX02

Hydroxycarbamide

Siklos, Xromi
L01XX05
L01XX19

Mitotaan

Lysodren
L01XX23

Pegaspargase

Oncaspar
L01XX24

Tretinoine oraal

Vesanoid
L01XX14
PROTEASOOMREMMERS

Bortezomib

Velcade
L01XG01

Bijwerkingen algemeen

Bij meer dan 10% van de patiënten: infecties (bij ong. 73%), anemie, bloedingen, (febriele) neutropenie, trombocytopenie, 'Cytokine Release Syndrome' (CRS, bij ong. 77%), hypogammaglobulinemie, verminderde eetlust, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, angst, delirium, slaapstoornissen, hoofdpijn, encefalopathie, aritmie, hypotensie, hypertensie, hoesten, dyspneu, hypoxie, diarree, misselijkheid, braken, obstipatie, buikpijn, huiduitslag, gewrichtspijn, acute nierschade, koorts, vermoeidheid, oedeem, pijn, koude rillingen, verlaging van hemoglobine en stijging van ASAT.

Bij 1-10%: hemofagocytaire lymfohistiocytose, leukopenie, pancytopenie, stollingsstoornissen, lymfopenie, infusiegerelateerde reacties, 'graft versus host'-reacties, hypoalbuminemie, hyperglykemie, hyponatriëmie, hyperurikemie, overvulling, hypercalciëmie, tumorlysissyndroom, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, hypernatriëmie, hypermagnesiëmie, duizeligheid, perifere neuropathie, tremor, motorische stoornissen, insulten, spraakstoornissen, zenuwpijn, ataxie, hartfalen, hartstilstand, trombose, capillaireleksyndroom, keelpijn, longoedeem, neusverstopping, pleurale effusie, tachypneu, ARDS, stomatitis, opgezette buik, droge mond, ascites, hyperbilirubinemie, jeuk, erytheem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, rugpijn, (skelet)spierpijn, griepachtige symptomen, asthenie, multiorgaanfalen, stijging van ALAT, gewichtsverlies, stijging van serumferritine, daling van fibrinogeen, stijging van de INR, stijging van fibrine-D-dimeer, verlengde partiële tromboplastinetijd, stijging van AF en verlengde protrombinetijd.

Bij minder dan 1%: B-celaplasie, herseninfarct, blozen en longinfiltratie.

Vorming van neutraliserende antilichamen is waargenomen; hiervan is geen effect aangetoond op de klinische werkzaamheid of veiligheid.

Neurologische bijwerkingen treden vaak binnen 7 dagen op.

'Cytokine Release Syndrome' (CRS) kan tot 10 dagen na toediening optreden en wordt gekenmerkt door onder andere koorts, pijn, braken, diarree, uitslag en ademhalingsproblemen. Behandeling van CRS vindt plaats met tocilizumab, zie aldaar.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen

Overgevoeligheid.

Het wordt niet aanbevolen om tisagenlecleucel binnen 4 maanden na een allogene stamceltransplantatie toe te dienen, vanwege een risico op verergering van afstotingsreacties. Leukaferese (oogsten van lymfocyten) voor de productie van tisagenlecleucel dient ten minste 12 weken na allogene stamceltransplantatie te worden uitgevoerd.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Voor aanvang van therapie met tisagenlecleucel dient chemotherapie te worden gegeven om het aantal lymfocyten te verlagen tot 1 x109/l of minder.

Bij B-cel ALL wordt een van de volgende chemokuren aanbevolen:

- Fludarabine 30 mg/m2 lich.oppervlak per dag op dag 1-4 en cyclofosfamide 500 mg/m2 lich.oppervlak per dag op dag 1-2;

- Cytarabine 500 mg/m2 lich.oppervlak per dag op dag 1-2 en etoposide 150 mg/m2 lich.oppervlak per dag op dag 1-3 (bij eerdere hemorragische cystitis graad 4 of chemorefractaire status voor cyclofosfamide).

Ter preventie van infusiereacties wordt premedicatie aanbevolen. Deze bestaat uit paracetamol en een antihistaminicum (H1-antagonist). Corticosteroïden mogen niet worden gebruikt, behalve als er sprake is van een levensbedreigende situatie.

Kan een vals-positieve uitslag voor HIV geven vanwege de lentivirale vector die wordt gebruikt bij de productie van tisagenlecleucel.

Cytokine-‘release’-syndroom (CRS), waaronder fatale of levensbedreigende voorvallen, is frequent waargenomen na infusie van tisagenlecleucel. In bijna alle gevallen trad ontwikkeling van CRS op tussen 1 en 10 dagen (mediane aanvang 3 dagen) na infusie. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van deze voorvallen, inclusief koorts. Risicofactoren voor ernstig CRS bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met B-cel ALL zijn: hoge tumorlast voorafgaand aan infusie, ongecontroleerde of versnelde tumorgroei na chemotherapie voor lymfocytendepletie, actieve infectie en vroegtijdig optreden van koorts of CRS na infusie.

Neurologische bijwerkingen, in het bijzonder encefalopathie, verwarde toestand of delier, treden frequent op na infusie van tisagenlecleucel en kunnen ernstig of levensbedreigend zijn. Patiënten moeten worden gecontroleerd op neurologische bijwerkingen.

Patiënten met een actieve infectie die niet onder controle is, mogen pas starten met de tisagenlecleucelbehandeling als de infectie is verdwenen. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van infectie.

Patiënten die behandeld zijn met tisagenlecleucel, kunnen secundaire maligniteiten of een recidief van hun kanker ontwikkelen. Zij moeten hun hele leven gecontroleerd worden op secundaire maligniteiten.

Hypogammaglobulinemie en agammaglobulinemie kunnen optreden bij patiënten na tisagenlecleucelinfusie. Immunoglobulinespiegels moeten worden gecontroleerd na behandeling.

Tumorlysissyndroom (TLS), dat ernstig kan zijn, is soms waargenomen. Om het risico op TLS te minimaliseren, moeten patiënten met verhoogd urinezuur of hoge tumorlast allopurinol, of een alternatieve profylaxe, krijgen voorafgaand aan tisagenlecleucelinfusie.

Het wordt niet aanbevolen om patiënten tisagenlecleucel te geven binnen 4 maanden na een allogene stamceltransplantatie vanwege het mogelijke risico dat tisagenlecleucel graft-versus-hostziekte kan verergeren.

Interacties

Relevant:
Tisagenlecleucel kan het effect van VKA's beïnvloeden. Hierdoor kan de verlenging van de stollingstijd sterker fluctueren.

Tisagenlecleucel wordt toegediend onder een toestand van lymfocytendepletie, hierdoor kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. Vaccinatie met gedode verwekker of afgeleid antigeen kunnen minder effectief zijn.

Niet beoordeeld:
Corticosteroïden worden ontraden tijdens de behandeling (behalve ter behandeling van CRS), omdat ze het immuunsysteem verder kunnen verzwakken.

Myeloïde groeifactoren, met name GM-CSF, kunnen 'Cytokine Release Syndrome'  verergeren en worden afgeraden gedurende de eerste 3 weken na toediening van tisagenlecleucel.

Referenties

  1. Novartis Europharm Limited, SmPC Kymriah (EU/1/18/1297/001) 06-07-2021, www.ema.europa.eu
  2. Informatorium Medicamentorum, (Interacties, verminderde nierfunctie), Geraadpleegd 05-10-2021

Wijzigingen

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering