Tacrolimus

Stofnaam
Tacrolimus
Merknaam
Prograft, Modigraf, Adport, Tacni, Advagraf
ATC code
L04AD02
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen

Toediening
Nierfunctiestoornissen

Therapeutic Drug Monitoring
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Versiebeheer

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Prograft, Modigraf, Adport, Tacni:

Profylaxe afstotingsreacties na orgaantransplantatie bij kinderen:
Levertransplantatie: 0,30 mg/kg/dag in 2 doses PO of 0,05 mg/kg/dag als 24-uurs continu infuus.
Niertransplantatie: 0,30 mg/kg/dag in 2 doses PO of 0,075 - 0,100 mg/kg/dag als 24-uurs continu infuus.
Harttransplantatie:
Zonder antilichaaminductie: start 0,03- 0,05 mg/kg/dag IV als continu 24-uurs infuus. De eerste orale dosis dient 0,30 mg/kg/dag te bedragen en dient 8 tot 12 uur na staken van de intraveneuze therapie te worden gestart.
Na antilichaaminductie: 0,10 - 0,30 mg/kg/dag in 2 doses PO.

Advagraf:

Niet geregistreerd bij kinderen.

Eigenschappen

Calcineurine-remmer. Tacrolimus remt de vorming van cytotoxische lymfocyten, die verantwoordelijk zijn voor de afstoting van transplantaat. De T-celactivering, de T-helpercel afhankelijke B-celproliferatie, de vorming van lymfokinen en de expressie van de interleukine-2-receptor worden onderdrukt. Er bestaat een goede samenhang tussen de volbloedconcentratie en de systemische blootstelling aan tacrolimus.

Farmacokinetiek

Over het algemeen hebben kinderen een 1½ - 2 maal hogere dosering nodig dan volwassenen om dezelfde bloedconcentraties te bereiken. Bij volwassen lever, nier en harttransplantatiepatiënten worden waarden van resp. 4,1 l/uur 6,7 l/uur en 3,9 l/uur gevonden. Bij pediatrische levertransplantatiepatiënten is de totale lichaamsklaring ongeveer tweemaal hoger dan die bij volwassen levertransplantatiepatiënten.

Doseringen

Ga snel naar:

Profylaxe afstoting levertransplantatie
  • Oraal
    • Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte)
      • 1 maand tot 18 jaar
        [1] [6] [8]
        • Startdosering: 0,3 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: Op basis van effect en spiegelbepaling.
        • Indien de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, kan een initiële intraveneuze dosis (continu infuus) worden toegediend.

    • Vertraagde afgifte
      • 8 jaar tot 18 jaar
        [4] [7]
        • Startdosering: (Advagraf) 0,3 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: (Advagraf): op basis van effect en spiegelbepaling..
  • Intraveneus
    • 1 maand tot 18 jaar
      [1] [5]
      • 0,05 mg/kg/dag, continu infuus.
Profylaxe afstoting niertransplantaat
  • Oraal
    • Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte)
      • 1 maand tot 18 jaar
        [1] [6] [8]
        • Startdosering: 0,3 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: Op basis van effect en spiegelbepaling.
        • Indien de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, kan een initiële intraveneuze dosis (continu infuus) worden toegediend.

    • Vertraagde afgifte
      • 8 jaar tot 18 jaar
        [4] [7]
        • Startdosering: (Advagraf) 0,3 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: (Advagraf) op basis van effect en spiegelbepaling..
  • Intraveneus
    • 1 maand tot 18 jaar
      [1] [5]
      • 0,075 - 0,1 mg/kg/dag, continu infuus.
Profylaxe afstoting harttransplantatie zonder antilichaam inductie
  • Oraal
    • Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte)
      • 1 maand tot 18 jaar
        [1] [6] [8]
        • 0,3 mg/kg/dag in 2 doses.
        • De eerste orale dosis dient 8 tot 12 uur na staken van de intraveneuze therapie te worden gestart

  • Intraveneus
    • 1 maand tot 18 jaar
      [1] [5]
      • 0,03 - 0,05 mg/kg/dag, continu infuus.
      • Patiënten dienen zo spoedig als klinisch mogelijk op orale therapie te worden overgezet

Profylaxe afstoting harttransplantatie NA antilichaam inductie
  • Oraal
    • Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte)
      • 1 maand tot 18 jaar
        [1] [6] [8]
        • Startdosering: 0,1 - 0,3 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: Op basis van effect en spiegelbepaling.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Capsule (als 1-water) 0.5 mg, 1 mg, 5 mg (Adport, Prograft, Tacni))
Caps. met gereguleerde afgifte (als 1-water) 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg (Advagraf)
Gran. voor orale susp. (als 1-water) 0.2 mg (Modigraf)
Conc. voor infusieopl. 5 mg/ml (Prograft)
Suspensie 0.5 mg/ml, 2 mg/ml (doorgeleverde bereiding)

De sterkte van Envarsus, tablet met verlengde afgifte, is niet 1 op 1 equivalent aan de andere tacrolimus preparaten. Envarsus moet 30% lager gedoseerd worden dan de andere tacrolimus preparaten.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Bijwerkingen bij kinderen

Ventriculaire of septum hypertrofie:
- Omkeerbaar en voornamelijk bij kinderen bij wie de dalspiegels van tacrolimus ver boven de aanbevolen maximumwaarden lagen en bij kinderen met risicofactoren: bestaande hartziekte, behandeling met corticosteroïden, hoge bloeddruk, nier- of leverfunctiestoornissen, infecties, vloeistofoverbelasting en oedeem
[SmPC Prograf]

Bijwerkingen algemeen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Tremor, hoofdpijn, slapeloosheid. Misselijkheid, diarree. Gestoorde nierfunctie. Hyperglykemie, diabetes mellitus. Hyperkaliëmie.

Vaak (1-10%): tachycardie, ischemische hartziekte. Bloedingen, trombo-embolische en ischemische gebeurtenissen, perifeer vasculaire aandoeningen, vasculair hypotensieve stoornissen. Dyspneu, parenchymale longafwijkingen, pleurale effusie, faryngitis, hoesten, verstopte neus. Koorts. Angst, verwardheid, desoriëntatie, depressie, stemmingswisselingen, nachtmerries, hallucinaties, psychische stoornissen. Convulsies, verminderd bewustzijn, sensibiliteit- en gevoelsstoornissen, perifere neuropathie, duizeligheid. Wazig zien, fotofobie. Oorsuizen. Stomatitis, braken, buikpijn, ontstekingen in het maag-darmstelsel, ulcus en perforatie, gastro-intestinale bloeding, ascites, obstipatie, flatulentie, opgeblazen gevoel, zachte ontlasting. Oligurie, (acuut) nierfalen, tubulaire necrose, toxische nefropathie. Jeuk, huiduitslag, alopecia, acne, zweten. Gewrichtspijn, spierkrampen, pijn in de ledematen, rugpijn. Galstuwing en geelzucht, hepatocellulaire schade en hepatitis, galgangontsteking, leverenzym en -functieafwijkingen, verhoogde alkalische fosfatase. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytose, afwijkende rode bloedcelanalyse. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie, hypervolemie, hyperurikemie. Metabole acidose. Verminderde eetlust. Asthenie. Oedeem. Hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie. Gewichtsverandering.

Soms (0,1-1%): (supra)ventriculaire aritmie en hartstilstand, andere ECG-afwijkingen, hartfalen, cardiomyopathie, ventriculaire hypertrofie, abnormaal echocardiogram, hartkloppingen, abnormale pols en hartslag. Drukkend gevoel op de borst. Diepveneuze trombose in de ledematen, shock, infarct, multi-orgaanfalen. Griepachtige verschijnselen. Coagulatiestoornissen, neutropenie, pancytopenie. Hersenbloeding, parese, encefalopathie, spraak- en taalstoornissen, amnesie, coma. Cataract. Gehoorverlies. Astma, ademhalingsstoornissen. Verstoorde maagontlediging, reflux, (adynamische) ileus. Peritonitis. Pancreatitis. Anurie, hemolytisch uremisch syndroom. Pijnlijke menstruatie en uteriene bloedingen. Psychotische aandoening. Dermatitis, fotosensibilisatie, dehydratie. Hypoproteïnemie, hyperfosfatemie, hypoglykemie. Verhoogde waarde lactaatdehydrogenase, verhoogd amylase.

Zelden (0,01-0,1%): pericardiale effusie. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hypoprotrombinemie, trombotische micro-angiopathie. Hypertonie. Strakke borstkas. Blindheid, neurosensorisch gehoorverlies. Acuut 'respiratory distress'-syndroom (ARDS). Toxische epidermale necrolyse (TEN, syndroom van Lyell), zweren. Hirsutisme. Dorst. Verminderde mobiliteit, vallen. Onvolledige ileus, pseudocysten in pancreas. Trombose van de leverarterie, veno-occlusieve leverziekte.

Zeer zelden (< 0,01%): verlengd QT-interval, 'torsade de pointes'. Myasthenie. Doofheid. Hemorragische cystitis, nefropathie. Stevens-Johnsonsyndroom. Leverfalen, galgang stenose. Toename vetweefsel.

Verder zijn gemeld: allergische en anafylactische reacties (bevat sporen van soja-lecithine). Posterieure-reversibele-encefalopathiesyndroom (PRES=RPLS). Zuivere erytrocytaire aplasie ('pure red cell aplasia'), agranulocytose, hemolytische anemie, febriele neutropenie. Opticus neuropathie. Toegenomen vatbaarheid voor opportunistische infecties, zoals BK-virus-geassocieerde nefropathie en JC-virus-geassocieerde multifocale leuko-encefalopathie. Benigne en maligne neoplasmata, inclusief EB virus-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en huidmaligniteiten. Pijn aan de onderste ledematen (ook als onderdeel van het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS)).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen

Overgevoeligheid voor gepolyoxyethyleerde ricinusolie (infusievloeistof) of macroliden.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

De verschillende preparaten zijn niet onderling uitwisselbaar. Verwisseling van preparaten met en zonder gereguleerde afgifte kan leiden tot transplantaatafstoting of meer bijwerkingen. Bij overschakeling van een dosering 2×/dag (capsules met directe afgifte) naar een dosering 1×/dag (capsule/tablet met gereguleerde afgifte) dienen de dalspiegels vóór en binnen 2 weken na conversie te worden gecontroleerd (ca. 24 uur na de laatste dosis, net voor de volgende dosis). Het granulaat niet omzetten naar capsules/tabletten met gereguleerde afgifte. Bij omzetting van Modigraf granulaat naar Prograft capsules het totale aantal mg per dag hetzelfde houden, of anders de totale dagelijkse dosis van Prograft naar boven afronden en daarbij de hogere dosis in de ochtend geven. Bij overgang van Prograft capsules naar Modigraf granulaat het totale aantal mg per dag gelijk houden, of de totale dagelijkse dosis van Modigraf naar beneden afronden en daarbij de hogere dosis in de ochtend geven. Dalspiegels bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 1 week na conversie. Bij omzetting van Prograft capsules naar Advagraf overschakelen in een verhouding van 1:1 (mg:mg) van de totale dagelijkse dosis. Bij omzetting van Prograft capsules of Advagraf naar Envarsus overschakelen in een verhouding van 1:0,7 (mg:mg) van de totale dagelijkse dosis.

Reversible ventriculaire hypertrofie of septumhypertrofie, gerapporteerd als cardiomyopathieën, zijn in zeldzame gevallen waargenomen bij kinderen met tacrolimusbloeddalconcentraties die veel hoger waren dan de maximale aanbevolen waarden.
Risicofactoren hiervoor zijn  pre-existente hartaandoening, corticosteroïdgebruik, hypertensie, nieren/of leverdysfunctie, infecties, volumeoverbelasting en oedeem. De patienten voorafgaand en tijdens de behandeling regelmatig monitoren. 

Epstein-Barrvirus: bij jonge kinderen (< 2 jaar) die Epstein-Barrvirus-seronegatief zijn, bestaat meer kans op het ontstaan van lymfadenopathie of lymfomen. EBV eerst uitsluiten voordat met tacrolimus wordt gestart en zorgvuldig monitoren met behulp van EBV–PCR gedurende de therapie.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Controleer regelmatig de volgende klinische en laboratoriumparameters: bloeddruk, ECG, neurologische en visuele status, bloedglucosespiegels, kalium- en andere elektrolytwaarden in het bloed, creatinine- en ureumwaarden, hematologische parameters, bloedstollingswaarden en plasma-eiwitwaarden en leverfunctie. Nauwlettende monitoring is met name nodig bij gelijktijdig gebruik van middelen die het CYP3A4-metabolisme kunnen beïnvloeden (zie Interacties). Bij klinisch relevante afwijkingen van genoemde parameters de dosering verlagen of de toediening staken.

Controleer de bloed-dalspiegel periodiek tijdens onderhoudsbehandeling: kort na de transplantatie ca. 2×/week, en na aanpassing van de dosering, na overschakeling op een ander immunosuppressivum, bij diarree en bij gelijktijdige toediening van middelen die de tacrolimusconcentratie kunnen beïnvloeden. Gedurende onderhoudsbehandeling zijn de volbloed dalspiegels doorgaans tussen de 5–15 nanog/ml. Bepaal de dalspiegel ongeveer 12 uur na de laatste dosis, net voor de volgende dosis. Na dosisaanpassing zijn veranderingen in bloedspiegels pas na enige dagen meetbaar.

Patiënten met een vóór de behandeling bestaande hartaandoening, oedeem, diabetes mellitus, hypertensie of volume-overbelasting of corticosteroïdgebruik regelmatig monitoren (echocardiografie, ECG); vooral patiënten die substantieel hogere doseringen van het immunosuppressivum krijgen. Tacrolimus kan het QT-interval verlengen en 'torsade de pointes' veroorzaken. Wees voorzichtig bij congenitaal verlengd QT–syndroom, gelijktijdig gebruik van QT–verlengende geneesmiddelen (zie ook rubriek Interacties) en bij risicofactoren voor QT–verlenging waaronder een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van QT–verlenging, hartfalen, bradyaritmieën, elektrolytafwijkingen.

Tijdens de behandeling is er meer kans op infecties, waaronder virale hepatitis en opportunistische infecties zoals BK-virus geassocieerde nefropathie en JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

In verband met de kans op maligne huidveranderingen tijdens gebruik de blootstelling aan zonlicht of UV-stralen beperken.

Bij optreden van ernstige stoornissen van het centrale zenuwstelsel (zoals ernstige tremoren, motorische afasie) onmiddellijk de dosering aanpassen.

Melding is gemaakt van de ontwikkeling van posterieure-reversibele-encefalopathiesyndroom (PRES). Wanneer symptomen optreden zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke toestand, visusproblemen en epilepsieaanvallen, radiologisch onderzoek uitvoeren; bij bevestiging van de aandoening tacrolimus onmiddellijk stoppen en de bloeddruk en de epileptische aanvallen behandelen.

Oogaandoeningen zijn gemeld, soms voortschrijdend tot verlies van gezichtsvermogen. Patiënten moeten veranderingen in gezichtsscherpte of kleurwaarneming, wazig zien of gezichtsvelduitval melden. Evalueer in dergelijke situaties en verwijs indien nodig naar een oogarts. Soms treedt herstel op na overschakeling op alternatieve immunosuppressiva.

Wees bedacht op maag-darmperforatie.

Wees bij pijn in extremiteit bedacht op het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS). Het kan gerelateerd zijn aan supratherapeutische spiegels. Het syndroom kan reageren op dosisreductie, in sommige gevallen is het nodig te wisselen naar alternatieve immunosuppressie.

Er is meer kans op bijwerkingen bij i.v.-gebruik.

Interacties

Tacrolimus is substraat voor CYP3A4, CYP3A5 en P-gp, en remt P-gp.

Relevant:

Afname tacrolimus: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren, caspofungine, dabrafenib, etravirine, flucloxacilline en sevelameer.

Toename tacrolimus: de concentratie stijgt door chlooramfenicol, danazol, diltiazem, felodipine, fluconazol, HIV-proteaseremmers, isavuconazol, krachtige CYP3A4-remmers, letermovir, miconazol orale gel en nifedipine.

Tacrolimus verhoogt de concentratie van: dabigatran.

Overig effect: bij combinatie met amiodaron is verlenging van het QTc-interval en toename van de tacrolimusconcentratie gemeld.

Niet relevant:
Afname tacrolimus: methotrexaat kan de biologische beschikbaarheid verlagen.

Toename tacrolimus: de concentratie stijgt door chinolonen, Glecaprevir/Pibrentasvir, metronidazol en Elbasvir/Grazoprevir.

Overig effect: bij combinatie met (dex)ibuprofen kan de nefrotoxiciteit worden versterkt.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met ciclosporine, cimetidine, clindamycine, imatinib, micafungine, bepaalde nefrotoxische stoffen ((val)aciclovir, amfotericine B, aminoglycosiden, NSAID's, salicylaten), orlistat of QTc-verlengers.

Er is onvoldoende onderbouwing voor de interactie tussen cutaan toegediend tacrolimus en vaccinatie met levende micro-organismen.

Niet beoordeeld:
Toename tacrolimus: de concentratie kan stijgen door oromucosaal clotrimazol en door het extract van Schisandra sphenanthera (aanwezig in bepaalde Chinese kruidenmiddelen).

Afname tacrolimus: de concentratie kan dalen door metamizol.

Overig effect: corticosteroïden (onderhoudsdosering) kunnen de concentratie verlagen; hoge doses (methyl)prednisolon kunnen de concentratie zowel verlagen als verhogen.

De hyperkaliëmie wordt versterkt door kaliumzouten of door kaliumsparende diuretica.

Grapefruitsap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4. Gebruik van grapefruit(sap) wordt ontraden.

Interacties immunosuppressiva algemeen

Relevant:

Levende vaccins: vaccinatie met levende micro-organismen tijdens immunosuppressieve therapie (behalve cutaan toegediend pimecrolimus of tacrolimus) kan een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van immunosuppressiva kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan. Zie ook de LCI-richtlijn Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen.

De werking van immunocyanine kan worden verminderd.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen.

Referenties

  1. Astellas Pharma BV, SmPC Prograft (RVG 22236) 19-09-2019, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen)., Geraadpleegd 11 juli 2019
  3. Informatorium Medicamentorum., (Interacties)., Geraadpleegd 12-8-2021
  4. Astellas Pharma BV, SPC Advagraf (EU/1/07/387/007) 13-4-2012 , www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  5. Astellas Pharma Europe B.V., SmPC Prograf® 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 05/18
  6. Astellas Pharma Europe B.V., SmPc Prograf 0,5 / 1 / 5 mg Hartkapseln (41954.00.00) , 05/18
  7. Astellas Pharma Europe B.V., SmPC Advagraf 0,5 / 1 / 3 / 5 mg Hartkapseln, retardiert (EU/1/07/387/001), 05/18
  8. Astellas Pharma Europe B.V., SmPC Modigraf 0,2 / 1 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (EU/1/09/523/001), 05/18

Wijzigingen

  • 13 december 2021 15:50: Bijwerkingen bij kinderen toegevoegd obv SmPC Prograft

Overdosering