Label dosisadvies Kinderformularium

Behandeling veneuze trombose: < 1 maand: Off-label; ≥ 1 mnd: On-label
Prophylaxe veneuze trombose: Off-label
Hemodialyse: Off-label

Toon SmPC tekst

Eigenschappen

Farmacokinetiek

Dalteparine heeft een langere halfwaardetijd in vergelijking tot heparine.

Kinderen jonger dan ongeveer 2 tot 3 maanden of lichter dan 5 kg hebben een verhoogde laagmoleculair gewicht heparine (LMWH) behoefte per kg, waarschijnlijk vanwege hun groter distributievolume. Alternatieve verklaringen voor de verhoogde LMWH behoefte per lichaamsgewicht bij jonge kinderen omvatten gewijzigde heparinefarmacokinetiek en/of een afgenomen expressie van antistollingsactiviteit van heparine bij kinderen vanwege afgenomen antitrombineplasmaconcentraties.

De farmacokinetiek (PK) van dalteparine werd beschreven met een 1-compartimentenmodel met lineaire absorptie en eliminatie en PK-parameters zijn weergegeven in onderstaande tabel. Na correctie voor lichaamsgewicht daalde de klaring (CL/F) met toenemende leeftijd, terwijl het distributievolume bij steady-state (Vd/F) gelijk bleef. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd nam toe met de leeftijd. [SmPC]

Parameter	0-8 weken	8 wk- 2 jaar	2-8 jaar	8-12 jaar	12-19 jaar
Aantal patienten	6	13	14	11	45
Leeftijd mediaan (range)	0,06 (0,04-0,14)	0,5 (0,2-1,91)	4,47 (2,01-7,6)	9,62 (8,01-10,5)	15,9 (12,0-19,5)
Klaring ml/uur/kg (SD)	55,8 (3,91)	40,4 (8,49)	26,7 (4,75)	22,4 (3,40)	18,8 (3,01)
Vd ml/kg (SD)	181 (15,3)	175 (55,3)	160 (25,6)	165 (27,3)	171 (38,9)
T½ uur (SD)	2,25 (0,173)	3,02 (0,688)	4,27 (1,05)	5,11 (0,509)	6,28 (0,937)

 

Doseringen

Profylaxe trombo-embolische complicaties

Subcutaan 0 jaar tot 2 jaar [5] [6] [9] 150 IE/kg/dag in 1 dosis Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwing en voorzorgen 2 jaar tot 8 jaar [5] [6] [9] 125 IE/kg/dag in 1 dosis. Max: 2.500 IE/dag. bij normaal risico. BIj hoog risicopatienten (waaronder COVID-19 patienten) max 5000 IE/dag. Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwingen en voorzorgen 8 jaar tot 18 jaar [5] [6] [9] Normaal risico: 1dd 2500 E  Hoog risico (waaronder COVID-19 patienten): 1dd 5000 E Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwingen en voorzorgen.

Behandeling veneuze trombose

Subcutaan 0 jaar tot 2 jaar [4] [5] [6] [7] 300 IE/kg/dag in 2 doses. Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwingen en voorzorgen. 2 jaar tot 8 jaar [5] [6] [7] 250 IE/kg/dag in 2 doses. Dosering titreren op basis van spiegels. Zie waarschuwingen en voorzorgen 8 jaar tot 18 jaar [5] [6] [9] 200 IE/kg/dag in 1 - 2 doses. Max: 18.000 IE/dag. Doseerfrequentie in tweemaal daags bij hoger bloedingsrisico. Dosering op basis van spiegels. Zie waarschuwingen en voorzorgen

Hemodialyse
Intraveneus < 15 kg [1] Bij begin hemodialyse 1.500 IE/dosis, éénmalig. 15 tot 30 kg [1] Bij begin hemodialyse 2.500 IE/dosis, éénmalig. 30 tot 45 kg [1] Bij begin hemodialyse 5.000 IE/dosis, éénmalig. ≥ 45 kg [1] Bij begin hemodialyse 5.000 - 10.000 IE/dosis, éénmalig.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Profylaxe trombo-embolische complicaties:

• GFR ≥10: aanpassen van dosis is niet nodig.
• GFR <10: algemeen advies wordt niet gegeven.

Behandeling veneuze trombose:

• GFR ≥ 50: aanpassen van dosis is niet nodig.
• GFR 30-50: 1e gift 100% van normale keerdosis, vervolgens 75% van normale keerdosis, interval tussen twee doseringen: 12 uur; bij gebruik langer dan 3 dagen doseren op geleide van anti-Xa spiegels.
• GFR 10-30: 1e gift 100% van normale keerdosis, vervolgens 50% van normale keerdosis, interval tussen twee doseringen: 12 uur; bij gebruik langer dan 3 dagen doseren op geleide van anti-Xa spiegels.
• GFR <10: algemeen advies wordt niet gegeven.

Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie kan cumulatie van dalteparine optreden. Hierdoor neemt het risico op bloedingen toe.

Klinische gevolgen:
Bloedingen.

• BLOED EN BLOEDVORMENDE ORGANEN
• ANTITHROMBOTICA

ANTITHROMBOTICA

VITAMINE K-ANTAGONISTEN
	Acenocoumarol	B01AA07
	Fenprocoumon Marcoumar	B01AA04

HEPARINEGROEP
	Danaparoide Orgaran	B01AB09
	Enoxaparine	B01AB05
	Heparine Heparine Leo	B01AB01
	Nadroparine Fraxiparine, Fraxodi	B01AB06
	Tinzaparine Innohep	B01AB10

TROMBOCYTENAGGREGATIEREMMERS EXCL HEPARINE
	Acetylsalicylzuur (carbasalaatcalcium) Aspegic, Aspirine, Aspro, Alka-Seltzer (acetylsalicylzuur), Ascal (carbasalaatcalcium)	B01AC06
	Clopidogrel Plavix, Grepid, Iscover	B01AC04
	Epoprostenol Flolan, Veletri	B01AC09

ENZYMEN
	Alteplase (r-tPA) Actilyse	B01AD02
	Urokinase Medacinase	B01AD04

DIRECTE TROMBINEREMMERS
	Dabigatran Pradaxa	B01AE07

OVERIGE ANTITHROMBOTICA
	Defibrotide Defitelio	B01AX01

DIRECTE REMMERS VAN FACTOR XA
	Rivaroxaban Xarelto	B01AF01

Bijwerkingen bij kinderen

Bloedingen, HITT syndroom (heparine geinduceerde trombocytopenie en trombose)

Bijwerkingen algemeen

Vaak (1–10%): pijn of subcutane hematomen op de injectieplaats. Milde trombocytopenie (type I, meestal reversibel), bloedingen. Reversibele verhoging van transaminasen (ASAT, ALAT).

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid.

Zelden (0,01–0,1%): (voorbijgaande) alopecia, huidnecrose.

Verder zijn gemeld: spinale of epidurale hematomen, (fatale) bloedingen (o.a. intracranieel of retroperitoneaal). Huiduitslag. Immunologische trombocytopenie (type II) met/zonder trombotische complicaties. Anafylactische reactie. Hyperkaliëmie (door hypoaldosteronisme, met name bij diabetes mellitus of chronisch nierfalen). Osteoporose (na langdurig gebruik).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen

• overgevoeligheid voor heparine of andere laagmoleculairgewicht heparinen, eerder opgetreden heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT);
• ernstige bloedstollingsstoornissen, behalve bij intravasale stolling;
• bloedverlies uit de tractus digestivus door ulcus pepticum, tumoren, hiatus hernia of diverticulose;
• cerebrovasculair accident, behalve in het geval van systemische embolieën;
• hypertensie;
• retinopathie door hypertensie en/of diabetes mellitus;
• (sub)acute septische endocarditis;
• operaties/letsel aan hersenen, ruggenmerg, ogen of oren;
• bij therapeutische doses: regionale of spinale anesthesie en lumbale punctie

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Cave: bij overdosering protamine toedienen, heeft echter een partiële werking: overleg met hematoloog. Cefalinetijd is geen goede maat voor antistolling.

1 mg protamine remt het effect van 100 E dalteparine. Zie verder protamine monografie.

Spiegelbepaling en monitoring:
Anti-FXa spiegel, gemeten 4 uur na gift  eerste anti-FXa na 3 giften meten. 
Target anti-FXa spiegel
therapeutisch:
bij 2dd doseren LMWH: 0.5 – 1.0 E/mL;
bij 1dd doseren LMWH : 1.0-2.0 E/mL; 
profylactisch: 0.1-0.4 E/mL,
Voor COVID-19 patiënten op de intensive care: <0.7 E/ml

>40 kg: in het algemeen geen controle anti-FXa noodzakelijk, WEL bij zieke kinderen, co-medicatie en/of slechte nierfunctie

Na eventuele dosis aanpassing is het niet noodzakelijk 3 giften af te wachten en kan dit iom lokaal laboratorium afgesproken worden.Bij bereiken therapeutische spiegel, alleen verdere controle noodzakelijk bij neonaten, ernstig zieke patiënten, en patiënten tijdens asparaginase gebruik (ivm dalend antitrombine).

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Het verdient aanbeveling het trombocytenaantal te controleren vóór aanvang en tijdens behandeling. Wees extra voorzichtig bij een snel ontwikkelende trombocytopenie en bij ernstige trombocytopenie (< 100 × 109/l).

Epidurale of spinale katheters: De kans op epidurale/spinale hematomen, eventueel gepaard gaande met langdurige of permanente verlamming neemt toe bij gebruik van epidurale verblijfskatheters òf gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden òf traumatische of herhaalde epidurale of spinale punctie. Aanbrengen of verwijderen van een epidurale of spinale katheter uitstellen tot 10–12 uur na de doses dalteparine voor tromboseprofylaxe en bij hogere doses dalteparine (zoals 100–120 IE/kg lichaamsgewicht om de 12 uur of 200 IE/kg lichaamsgewicht eenmaal per dag) het aanbrengen of verwijderen van de katheter uitstellen tot 24 uur na de toediening van dalteparine. Extra voorzichtig zijn als ook anticoagulantia worden gebruikt. Indien tijdens de regelmatige controle een neurologische beschadiging wordt opgemerkt, is dringend decompressie van het ruggenmerg nodig.

Volgens de richtlijn Antitrombotica van het Kenniscentrum Mondzorg (KIMO) 2019 is staken van een LMWH niet nodig bij extracties, parodontale ingrepen, implantaatplaatsing, biopteren, operatieve verwijdering van gebitselementen, apexresectie, sinusbodemelevatie of peri-implantaire chirurgie. Aanvullende maatregelen (zoals verkleinen van het wondoppervlak, faseren van de behandeling, inhechten resorbeerbare wondverbanden) kunnen overwogen worden bij meerdere factoren die het bloedingsrisico verhogen. Eventueel overleggen met de voorschrijver als ingeschat wordt dat deze aanvullende maatregelen mogelijk niet voldoende zijn. Bij geleidingsanesthesie hoeft een LMWH niet gestaakt te worden. Voor een abcesincisie bij twijfel overleggen met een MKA-chirurg. Bij een combinatie van een LMWH met een trombocytenaggregatieremmer overleggen met de voorschrijver of het veilig is om kortdurend de medicatie aan te passen. Zie voor meer informatie, ook over eventueel te nemen lokale maatregelen, de richtlijn Antitrombotica van het KIMO (2019).

Voorzichtig toepassen bij ernstige lever– en nierinsufficiëntie, leeftijd > 80 jaar, oncontroleerbare hypertensie, hypertensieve of diabetische retinopathie en andere aandoeningen waarbij bloedingen kunnen optreden. Het gebruik van dalteparine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Als het echter hierbij gebruikt wordt, de antifactor Xa-concentratie controleren, evenals bij een andere, fysiologisch verminderde nierfunctie (zoals bij neonaten). Overwogen kan worden deze concentratie tevens te bepalen bij erg magere, ziekelijk obese of zwangere patiënten, kinderen of bij het bestaan van meer kans op bloedingen of het opnieuw optreden van trombose. Zie voor meer informatie over het testen van het effect van LMWH’s met een antifactor Xa-activiteitsmeting de richtlijn Antitrombotisch beleid (pdf 3,5 MB, 2015, p. 351).

Tevens voorzichtig zijn bij gebruik van hoge doseringen, zoals bij behandeling van diepveneuze trombose, longembolie of instabiele coronaire aandoeningen, of na een recente operatieve ingreep.

Dalteparine kan hyperkaliëmie veroorzaken, met name bij diabetes mellitus, chronisch nierfalen, reeds aanwezige metabole acidose, reeds verhoogde kaliumspiegels en bij gebruik van kaliumsparende geneesmiddelen. Er is meer kans op hyperkaliëmie bij langdurig gebruik. Bij gebruik langer dan 7 dagen bij risicopatiënten de plasmakaliumwaarde bepalen vóór de behandeling en regelmatig gedurende de behandeling.

Bij positieve of onbekende resultaten van in-vitro testen op antilichamen tegen bloedplaatjes in aanwezigheid van laagmoleculairgewicht heparinen, de behandeling staken.

De antifactor Xa-activiteit van de laagmoleculairgewicht heparinen is onderling niet vergelijkbaar, zodat bij overschakeling aanpassing van de dosering noodzakelijk kan zijn.

Niet i.m. toedienen en i.m.–toediening van andere geneesmiddelen vermijden bij dagdoses > 5000 IE, vanwege de kans op hematomen

Interacties

Interacties heparinegroepen algemeen

Relevant:
De bloedingsneiging neemt toe bij combinatie met acalabrutinib of ibrutinib.

Niet beoordeeld:
De anticoagulerende werking wordt versterkt door andere antitrombotica.

Referenties

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
2. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 15-1-2022
3. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 19 okt 2020
4. CBO, Richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriele trombose, www.cbo.nl, 2009, 161
5. Klaassen ILM. et al, Are low-molecular-weight heparins safe and effective in children? A systematic review., Blood Rev, 2018, DOI: 10.1016/j.blre.2018.06.003
6. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, sectie kinderhematologie, Richtlijn Diagnostiek en behandeling van veneuze trombo-embolische complicaties bij neonaten en kinderen tot 18 jaar, https://hematologienederland.nl/kwaliteit/werkboek-kinderhematologie/, 2020, Jan , Revisie 1
7. O'Brien SH, et al, Multicenter dose-finding and efficacy and safety outcomes in neonates and children treated with dalteparin for acute venous thromboembolism, J Thromb Haemost., 2014, 12(11), 1822-5
8. NKFK Werkgroep nierfunctiestoornissen, Extrapolatie van KNMP risico analyse "Verminderde nierfunctie" voor volwassenen naar kinderen, 20 Dec 2021
9. Pfizer BV, SmPC Fragmin (RVG 12786) 10-06-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl

Wijzigingen

• 07 december 2022 15:03: De leeftijdscategorien zijn aangepast op basis van de SmPC: Fragmin is vanaf juli 2022 geregistreerd voor kinderen.
• 19 april 2022 13:07: Doseeradvies bij nierfunctiestoornissen aangepast op basis van advies Werkgroep dosering bij nierfunctiestoornissen.
• 19 oktober 2020 11:52: De trombose doseringen (behandeling en profy;laxe zijn geharmoniseerd naar het Trombose protocol van de sectie Kinderhematologie.
• 26 november 2018 10:28: Aanpassing doseringen obv review Klaassen
• 26 november 2015 15:55: Reguliere update data kompas en IM

Therapeutic Drug Monitoring

Overdosering