Chloroquine

Stofnaam
Chloroquine
Merknaam
A-CQ100
ATC code
P01BA01
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

Malaria behandeling en profylaxe: On-label

COVID-19: off-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Profylaxe malaria: ≥10 kg: 5 mg/kg/dag
Behandeling malaria: ≥10 kg: start 10 mg/kg, na 6 uur een dosis van 5 mg/kg, daarna 5 mg/kg/dag in 1 dosis.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Tablet (als difosfaat) 100 mg

Uit de tablet kan een drank worden bereid. Klik hier voor bereidingsinformatie van de PaedForm werkgroep

Chloroquine is zeer bitter.

Eigenschappen

Malariamiddel. Het heeft een bloedschizonticide werking waardoor de aseksuele erytrocytaire vormen van Plasmodium worden gedood. Afhankelijk van de geografische ligging komt wel of niet resistentie voor. Chloroquine is ook werkzaam tegen de extraintestinale vorm van Entamoeba histolytica (weefselamoebicide werking). Daarnaast heeft chloroquine ook anti-inflammatoire eigenschappen. Het werkingsmechanisme bij malaria is onbekend. Mogelijk berust het op de vorming van een eiwitcomplex dat toxisch is voor de celmembranen van de malariaparasiet. Een andere mogelijkheid is dat chloroquine cumuleert in de vacuolen van parasieten en zo het vermogen van de parasiet om het hemoglobine van erytrocyten af te breken verhindert.

Kinetische gegevens

De volgende gemiddelde farmacokinetische parameters zijn gevonden bij 83 kinderen 6 mnd-5 jaar met malaria (Obua et al 2008) en bij 20 kinderen van 5-10 jaar (Karunajeewa 2008). 

  6 mnd-24 mnd    (75 mg) 2-5 jaar      (150 mg) 5-10 jaar (n=20, 30 mg/kg) mediaan (IQR)
Cmax (mg/l) gem. 0,79 ± 0.12 1,43 ± 0,24 -
Tmax (uur) gem. 6,5 ± 1,2 6,9 ± 1,5 -
t1/2 (uur) - - 233 (206-298)
Cl  2,84 (5,4% RSE) (l/h) 2,84 (5,4% RSE) (l/h) 0,8 (0.52-0.96) (l/h/kg)
Vd  230 (7,8% RSE) (l) 230 (7,8% RSE) (l) 154 (101-210) (l/kg)

RSE: Relative Standard Error
IQR: Inter Quartile Range

Daarnaast laten enkele studies zien dat kinderen <5 jaar lagere chloroquine spiegels bereiken dan oudere kinderen; tot wel de helft lager (Ursing et al. 2014, Ursing et al. 2016). (Zhao et al. 2014) laat tevens zien dat de klaring van kinderen <5 jaar groter is dan kinderen van 5 jaar en ouder.

In een studie van Kadam (2016) naar het effect van voedingstatus in 25 kinderen van 5-12 jaar op de farmacokinetische parameters wordt er geen significant verschil gevonden.

Doseringen

Indicatie: Behandeling van matig ernstig tot ernstige symptomen van COVID-19
  • Oraal
    • a terme neonaat
      [16] [21]
      • Startdosering: 1e dosis op dag 1: 10 mg/kg/dosis, éénmalig.
      • Onderhoudsdosering: 12 uur na de startdosering 5 mg/kg/dosis en vervolgens gedurende 4 dagen  5 mg/kg/dag in 2 doses.
        • Voorafgaand aan de behandeling ECG maken en daarna dagelijks QTc interval monitoren. Behandeling staken bij verlenging van QTc.
        • Cave hypoglykemie

        LET OP: Optimale supportive care is het meest belangrijk. Recente studies in volwassenen laten zien dat er niet tot nauwelijks effectiviteit van chloroquine bij COVID-19 te verwachten is.[Chen 2020, Tang 2020, Magagnoli 2020, Mahévas 2020, Perinel 2020] Start behandeling daarom uitsluitend na overleg met kinder-infectioloog en na zorgvuldig wegen van de mogelijke voordelen en nadelen voor de individuele patient. Het betreft een experimentele behandeling. Informeer ouders.

    • 1 maand tot 6 maanden
      [16] [18] [19] [20] [21] [22]
      • Startdosering: 1e dosis op dag 1: 10 mg/kg/dosis, éénmalig.
      • Onderhoudsdosering: 12 uur na de startdosering 5 mg/kg/dosis en vervolgens gedurende 4 dagen  8 mg/kg/dag in 2 doses.
        • Voorafgaand aan de behandeling ECG maken en daarna dagelijks QTc interval monitoren. Behandeling staken bij verlenging van QTc.
        • Cave hypoglykemie

        LET OP: Optimale supportive care is het meest belangrijk. Recente studies in volwassenen laten zien dat er niet tot nauwelijks effectiviteit van chloroquine bij COVID-19 te verwachten is [Chen 2020, Tang 2020, Magagnoli 2020, Mahévas 2020, Perinel 2020]. Start behandeling daarom uitsluitend na overleg met kinder-infectioloog en na zorgvuldig wegen van de mogelijke voordelen en nadelen voor de individuele patient. Het betreft een experimentele behandeling. Informeer ouders.

    • 6 maanden tot 12 jaar
      [5] [6] [13] [14] [15] [16] [21] [22]
      • Startdosering: 1e dosis op dag 1: 10 mg/kg/dosis, éénmalig.
      • Onderhoudsdosering: 12 uur na de startdosering 5 mg/kg/dosis en vervolgens gedurende 4 dagen  10 mg/kg/dag in 2 doses.
        • Voorafgaand aan de behandeling ECG maken en daarna dagelijks QTc interval monitoren. Behandeling staken bij verlenging van QTc.
        • Cave hypoglykemie

        LET OP: Optimale supportive care is het meest belangrijk. Recente studies in volwassenen laten zien dat er niet tot nauwelijks effectiviteit van chloroquine bij COVID-19 te verwachten is [Chen 2020, Tang 2020, Magagnoli 2020, Mahévas 2020, Perinel 2020]. Start behandeling daarom uitsluitend na overleg met kinder-infectioloog en na zorgvuldig wegen van de mogelijke voordelen en nadelen voor de individuele patient. Het betreft een experimentele behandeling. Informeer ouders.

    • 12 jaar tot 18 jaar en < 75 kg
      [5] [6]
      • Startdosering: 1e dosis op dag 1: 8 mg/kg/dosis, éénmalig.
      • Onderhoudsdosering: 12 uur na de startdosering 4 mg/kg/dosis en vervolgens gedurende 4 dagen  8 mg/kg/dag in 2 doses.
        • Voorafgaand aan de behandeling ECG maken en daarna dagelijks QTc interval monitoren. Behandeling staken bij verlenging van QTc.
        • Cave hypoglykemie

        LET OP: Optimale supportive care is het meest belangrijk. Recente studies in volwassenen laten zien dat er niet tot nauwelijks effectiviteit van chloroquine bij COVID-19 te verwachten is [Chen 2020, Tang 2020, Magagnoli 2020, Mahévas 2020, Perinel 2020]. Start behandeling daarom uitsluitend na overleg met kinder-infectioloog en na zorgvuldig wegen van de mogelijke voordelen en nadelen voor de individuele patient. Het betreft een experimentele behandeling. Informeer ouders.

    • 12 jaar tot 18 jaar en ≥ 75 kg
      • Startdosering: 1e dosis op dag 1: 600 mg/dosis, éénmalig.
      • Onderhoudsdosering: 12 uur na de startdosering 300 mg/dosis en vervolgens gedurende 4 dagen  600 mg/dag in 2 doses.
        • Voorafgaand aan de behandeling ECG maken en daarna dagelijks QTc interval monitoren. Behandeling staken bij verlenging van QTc.
        • Cave hypoglykemie

        LET OP: Optimale supportive care is het meest belangrijk. Recente studies in volwassenen laten zien dat er niet tot nauwelijks effectiviteit van chloroquine bij COVID-19 te verwachten is [Chen 2020, Tang 2020, Magagnoli 2020, Mahévas 2020, Perinel 2020]. Start behandeling daarom uitsluitend na overleg met kinder-infectioloog en na zorgvuldig wegen van de mogelijke voordelen en nadelen voor de individuele patient. Het betreft een experimentele behandeling. Informeer ouders.

Indicatie: Profylaxe malaria
  • Oraal
    • 10 tot 45 kg
      [1] [2]
      • Startdosering: Op dag 1 en 2 voor vertrek naar endemisch gebied: 5 mg/kg/dag in 1 dosis
      • Onderhoudsdosering: 5 mg/kg/dosis, 1 x per week.
      • Behandelduur: De profylaxe moet tenminste 4-8 weken na vertrek uit een malariagebied voortgezet worden.
      • Advies inname/toediening:

        Tijdens of na de maaltijd innemen

    • ≥ 45 kg
      [1] [2]
      • Startdosering: Op dag 1 en 2 voor vertrek naar endemisch gebied: 300 mg/dag in 1 dosis
      • Onderhoudsdosering: 300 mg/dosis, 1 x per week.
      • Behandelduur: De profylaxe moet tenminste 4-8 weken na vertrek uit een malariagebied voortgezet worden.
      • Advies inname/toediening:

        Tijdens of na de maaltijd innemen

Indicatie: Behandeling malaria
  • Oraal
    • ≥ 10 kg
      [1] [2]
      • Startdosering: 10 mg/kg/dosis, éénmalig.
      • Onderhoudsdosering: 6 uur na startdosis en vervolgens gedurende 2 dagen: 5 mg/kg/dag in 1 dosis Daarna overgaan op profylactische dosering (5 mg/kg 1 x per week).

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Aanpassing niet nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
Aanpassing niet nodig
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
Een algemeen advies kan niet worden gegeven. Het risico op toxiciteit moet worden afgewogen tegen het beoogde effect.
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
Een algemeen advies kan niet worden gegeven.
Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie is de halfwaardetijd van chloroquine verlengd. Chloroquine kan, met name bij langdurig gebruik, ernstige bijwerkingen veroorzaken.

MALARIAMIDDELEN

AMINOCHINOLINES

Hydroxychloroquine

Plaquenil
P01BA02
BIGUANIDEN

Atovaquon+proguanil

Malarone, Malarone junior
P01BB51

Proguanil

Paludrine
P01BB01
METHANOLCHINOLINEN

Kinine

A–QS 200
P01BC01

Mefloquine

Lariam
P01BC02
DIAMINOPYRIMIDINES

Pyrimethamine

Daraprim
P01BD01
ARTEMISININE EN AFGELEIDE VERBINDINGEN

Artesunaat

Malacef
P01BE03

Bijwerkingen bij kinderen

Vooral jonge kinderen zijn gevoelig voor 4-aminochinoline-verbindingen en
betrekkelijke geringe doses kunnen zeer ernstige intoxicaties (zoals dodelijk
verlopende ademhalings- en circulatiestoornissen) met zich meebrengen.(SmPC)

In de studie van Chandra (2015) zijn overgeven en jeuk als meest frequente bijwerking gemeld.

Studies van Ursing (2009,2016 en 2020) tonen aan dat chloroquine ook in hoge doseringen tot een totale dosis van 70 mg/kg goed getolereerd wordt door kinderen.

Bijwerkingen bij volwassenen

Vooral bij hoge doseringen en bij langdurig gebruik bedacht zijn op bijwerkingen, ook bij de behandeling en profylaxe van malaria.

Maag-darmstoornissen zoals misselijkheid, braken en diarree. Hypoglykemie.

Psychische stoornissen zoals angst, agitatie, slapeloosheid, verwarring, hallucinatie, psychose, delirium. Hoofdpijn. Convulsies, polyneuritis en (neuro)myopathie. Spierzwakte.

Cardiaal: tijdens langdurige behandeling met hoge doseringen cardiomyopathie en mogelijk optreden van zeldzame hartritmestoornissen, AV-blok, verlengde QT-tijd, T-top afwijkingen op het ECG.

Oogafwijkingen: reversibele keratopathie (bij < 50% gepaard gaand met klachten) met als symptomen: schemeren voor de ogen, waarneming van een kleurloze kring rondom lichtbronnen, fotofobie, accommodatiestoornissen. Irreversibele retinopathie met als mogelijke symptomen: vermindering van het kleuren zien, scotomen, lichtflitsen, moeilijkheden met lezen. Bij optreden van retinopathie de behandeling stoppen.

Gehoor: Tinnitus, verminderd gehoor, doofheid.

Afwijkingen in het bloedbeeld (leukopenie, agranulocytose, neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie, aplastische anemie).

Leverfunctiestoornissen, hepatitis.

Allergie/huid: anafylactoïde reacties, inclusief angio-oedeem. Huiduitslag, jeuk, urticaria, haaruitval, lichen planusachtige huidreacties, pigmentveranderingen van de huid en slijmvliezen, verergering van de symptomen van psoriasis. Incidenteel toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme en Stevens-Johnsonsyndroom.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij volwassenen

Myasthenia gravis. Retinopathie (behalve bij de behandeling van malaria). Overgevoeligheid voor 4-aminochinolinederivaten.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Vooral jonge kinderen zijn gevoelig voor 4-aminochinolinederivaten en betrekkelijk geringe doses kunnen zeer ernstige intoxicaties (zoals dodelijk verlopende ademhaling- en circulatie-insufficiëntie) met zich meebrengen.

Choroquine kan het QT-interval verlengen: de grootte van de verlenging van de QT-tijd kan stijgen met toenemende concentratie van chloroquine. Maak voor de start van de behandeling een ECG en monitor de QTc verlenging daarna dagelijks. Wees voorzichtig bij aangeboren of gedocumenteerd verworven verlengde QT-tijd en/of bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval.

Monitor het glucosegehalte in het bloed. Cave hypoglykemie.

Dosis gerelateerde bijwerkingen zijn vooral te verwachten in de eerste dagen wanneer er een hogere  dosering wordt gegeven.  De belangrijkste en ernstigste symptomen bij overdosering zijn convulsies, coma, verlenging van het QRS-interval op het ECG met ritmestoornissen (ventriculaire ritmestoornissen), bradyaritmieën, een nodaal hartritme, een verlengde QT-tijd, een AV-blok, ventriculaire tachycardie, torsade de pointes en ventrikelfibrillatie, hypotensie, hartstilstand en respiratoire insufficiëntie met ademstilstand. Ernstige hypokaliemie kan voorkomen.

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Chloroquine voorkomt niet de recidieven van malaria tertiana veroorzaakt door P. vivax en P. ovale. Kruisresistentie met proguanil en pyrimethamine is opgetreden.

Wees voorzichtig bij:

  • aangeboren of gedocumenteerd verworven verlengde QT-tijd en/of bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval (gezien kanstoename op ventriculaire ritmestoornissen, soms met fatale afloop) zoals:hartaandoeningen, zoals hartfalen of na een
  • myocardinfarct;
  • proaritmische aandoeningen, bv. bradycardie < 50 slagen/min;
  • een voorgeschiedenis van ventriculaire ritmestoornissen;
  • niet-gereguleerde hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie;
  • gelijktijdige toediening van QT-tijd verlengde geneesmiddelen (zie ook rubriek Interacties).
  • gestoorde lever- of nierfunctie;
  • ernstige gastro-intestinale -, neurologische (waaronder epilepsie, omdat convulsies zijn gemeld) - of hematologische aandoeningen;
  • psoriasis (mogelijke verslechtering van de laesies);
  • porfyrie (mogelijk optreden van een acute episode);
  • G6PD-deficiëntie;
  • overgevoeligheid voor kinine.

QT-verlenging: de grootte van de verlenging van de QT-tijd kan stijgen met toenemende concentratie van chloroquine. Bij het optreden van tekenen van hartritmestoornissen de behandeling staken en een ECG maken.

Cardiomyopathie: gevallen van cardiomyopathie leidend tot hartfalen zijn gemeld, soms met fatale afloop. Bij het tijdens de behandeling voordoen van tekenen en symptomen van cardiomyopathie de behandeling staken.

Bloedbeeld: Bij langdurige behandeling regelmatig het bloedbeeld controleren.

Oogheelkundig onderzoek: Vóór en tijdens de behandeling wordt oogheelkundig onderzoek aangeraden (bv. iedere 3 tot 6 mnd.). Bij de eerste tekenen van retinopathie de behandeling onmiddellijk stoppen. Ook moeten patiënten gewaarschuwd worden dat kortdurende stoornissen in het gezichtsvermogen kunnen optreden.

Chloroquine kan ernstige hypoglykemie veroorzaken, zowel bij patiënten met als zonder diabetes mellitus; wees alert op symptomen hiervan en heroverweeg de behandeling bij optreden van hypoglykemie.

Chloroquine niet gebruiken bij kinderen met een lichaamsgewicht < 10 kg

Interacties

Relevant:
Toename chloroquine: ritonavir remt het metabolisme.

Chloroquine verhoogt de concentratie van: digoxine.

Overig effect: chloroquine kan het QTc-interval verlengen, het risico op ernstige hartritmestoornissen is verhoogd bij combinatie met andere middelen waarbij ernstige hartritmestoornissen zoals torsade de pointes zijn gemeld. Zie verder inleidende tekst Interactielijsten, QTc-verlengers.

Tamoxifen verhoogt het risico op retinale toxiciteit met een factor 5.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met mefloquine.

Niet beoordeeld:
Absorptie: geactiveerde kool en magnesiumbevattende antacida kunnen de absorptie verminderen. Aangeraden wordt ze in te nemen met een tussenpoos van 4 uur.

Toename chloroquine: de concentratie kan stijgen door cimetidine.

Chloroquine verhoogt de concentratie van: ciclosporine en paracetamol.

Overig effect: de combinatie met goudverbindingen of fenylbutazon wordt ontraden vanwege een verhoogd risico op dermatitis.

Referenties

  1. Artecef BV, SmPC A-CQ100 (RVG 106659) 31-07-2014, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  2. LCR, Malaria protocol, 2018, maart
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties, nierfunctiestoornissen), Geraadpleegd 02 juli 2019
  4. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, bijwerkingen, contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen), Geraadpleegd 02 juli 2019
  5. SWAB in samenwerking met het CIB, NVZA, NVMM, NVII en NVIC, Medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19 (infecties met SARS-CoV-2), https://swab.nl/nl/covid-19, 1 mei 2020
  6. Zhao, Q. et al , Population pharmacokinetics of azithromycin and chloroquine in healthy adults and paediatric malaria subjects following oral administration of fixed-dose azithromycin and chloroquine combination tablets., Malar J, 2014, Jan (29), 13-36
  7. Chandra, R.,et al , Comparison of azithromycin plus chloroquine versus artemether-lumefantrine for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in children in Africa: a randomized, open-label study, Malar J, 2015, 14, 108
  8. Kadam, P. et al, Evaluation of pharmacokinetics of single-dose chloroquine in malnourished children with malaria- a comparative study with normally nourished children., Indian J Pharmacol , 2016, 48 (5), 498-502
  9. Obua, C. et al , Population pharmacokinetics of chloroquine and sulfadoxine and treatment response in children with malaria: suggestions for an improved dose regimen., Br J Clin Pharmacol, 2008, 65 (4), 493-501
  10. Ursing, J., et al , Chloroquine is grossly under dosed in young children with malaria: implications for drug resistance., PLoS One, 2014, 9 (1), e86801
  11. Anez, A., et al., Evaluation of the paediatric dose of chloroquine in the treatment of Plasmodium vivax malaria, Malar J, 2016, 15(1), 371
  12. Ursing, J., et al , High-Dose Chloroquine for Treatment of Chloroquine-Resistant Plasmodium falciparum Malaria, J Infect Dis, 2016, 213 (8), 1315-21
  13. Ursing, J., et al. , High-Dose Chloroquine for Uncomplicated Plasmodium falciparum Malaria Is Well Tolerated and Causes Similar QT Interval Prolongation as Standard-Dose Chloroquine in Children., Antimicrob Agents Chemother, 2020, 64(3)
  14. Ursing, J., et al, Chloroquine is grossly overdosed and overused but well tolerated in Guinea-bissau., Antimicrob Agents Chemother , 2009, 53 (1), 180-5
  15. Gao J,. et al , Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies., Biosci Trends, 2020, doi: 10.5582
  16. Verscheijden, L. en Wildt de S., Dose simulations for pediatric population using Simcyp based on Zhao (2014) - manuscript in preparation, March 2020
  17. Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC), Choroquine- laatste update 20 jan 2020, www.vergiftigingeninfo.nl
  18. Kofoed, P. E., et al , Treatment of children with Plasmodium falciparum malaria with chloroquine in Guinea-Bissau., Am J Trop Med Hyg, 2002, 67(1), 28-31
  19. Kofoed, P. E., et al , Different doses of amodiaquine and chloroquine for treatment of uncomplicated malaria in children in Guinea-Bissau: implications for future treatment recommendations., Trans R Soc Trop Med Hyg, 2007, 101 (3), 231-8
  20. Kofoed, P. E., et al, Paracetamol versus placebo in treatment of non-severe malaria in children in Guinea-Bissau: a randomized controlled trial., Malar J, 2011, 10, 148
  21. Siqueira, A. M., et al . , Slow clearance of Plasmodium vivax with chloroquine amongst children younger than six months of age in the Brazilian Amazon., Mem Inst Oswaldo Cruz, 2014, 109 (5), 540-5
  22. Wallace Manufacturing Chemists Ltd. , SmPC Malarivon syrup (29-11-2018), www.medicines.org.uk., 2018
  23. Chen Z, et al, Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: Results of a randomized clinical trial, Preprint, 2020
  24. Tang W et al, Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: An open-label, randomized, controlled trial., Preprint, 2020
  25. Magagnoli J, et al, Outcomes of hydroxychloroquine usage in united states veterans hospitalized with covid-19, Preprint, 2020
  26. Mahévas M, et al, No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection and requiring oxygen: Results of a study using routinely collected data to emulate a target trial, Preprint, 2020
  27. Perinel S, et al, Towards optimization of hydroxychloroquine dosing in intensive care unit COVID-19 patients. , Clin Infect Dis, 2020

Wijzigingen

  • 27 maart 2020 12:49: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing en dosering van chloroquine bij kinderen is beoordeeld. Dit heeft geleid tot een aanpassing van het doseeradvies op basis van beschikbare PK data en simulaties en met in achtneming van mogelijke bijwerkingen bij spiegels van 0,4 mg/L en hoger. In het algemeen wordt chloroquine bij kinderen met malaria goed verdragen. Er is geen enkele onderbouwing voor de effectiviteit van chloroquine bij COVID-19 infecties.
  • 10 november 2015 18:56: NIEUW TOEGEVOEGD