Chloroquine

Stofnaam
Chloroquine
Merknaam
A-CQ100
ATC code
P01BA01
Doseringen
Nierfunctiestoornissen

Produkten, hulpstoffen, toediening en tekorten
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen

Interacties
Eigenschappen (PD/PK)

Registratiestatus
Middelen uit dezelfde ATC groep
Referenties
Versiebeheer

Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Van oorsprong een malariamiddel, chemisch een derivaat van 4-aminochinoline. Chloroquine heeft bij malaria een bloedschizonticide werking, waardoor de aseksuele erytrocytaire vormen van Plasmodium worden gedood. Het werkingsmechanisme bij malaria is niet bekend. Mogelijk berust het op de vorming van een eiwitcomplex dat toxisch is voor de celmembranen van de malariaparasiet (via binding aan ferriprotoporfyrine, dat vrijkomt uit hemoglobine van geïnfecteerde erytrocyten). Een andere mogelijkheid is, dat door cumulatie van chloroquine in de vacuolen van de parasieten, de pH lokaal stijgt, waardoor het vermogen van de parasiet om het hemoglobine van erytrocyten af te breken vermindert.

Afhankelijk van de geografische ligging van gebieden waar malaria voorkomt, komt er wel of geen resistentie van Plasmodium voor chloroquine voor;

Resistentie van Plasmodium falciparum komt beperkt voor in sommige delen van ZO-Azië (Filippijnen en delen van Indonesië), maar is frequent en wijdverbreid in het Amazonegebied in Zuid-Amerika, grote delen van ZO-Azië en Afrika ten zuiden van de Sahara.
Resistentie van Plasmodium vivax is ook beschreven, dit komt voor in een aantal gebieden in ZO-Azië en mogelijk ook in Zuid-Amerika.
Raadpleeg zo nodig relevante richtlijnen op dit gebied, voor de meest actuele gegevens over de prevalentie van chloroquine-resistente Plasmodium spp.
Chloroquine is ook werkzaam tegen de extra-intestinale vorm van Entamoeba histolytica (het betreft een weefselamoebicide werking).

Chloroquine heeft tevens anti-inflammatoire eigenschappen.

Farmacokinetiek bij kinderen

De volgende gemiddelde farmacokinetische parameters zijn gevonden bij 83 kinderen 6 mnd-5 jaar met malaria (Obua et al 2008) en bij 20 kinderen van 5-10 jaar (Karunajeewa 2008). 

  6 mnd-24 mnd    (75 mg) 2-5 jaar      (150 mg) 5-10 jaar (n=20, 30 mg/kg) mediaan (IQR)
Cmax (mg/l) gem. 0,79 ± 0.12 1,43 ± 0,24 -
Tmax (uur) gem. 6,5 ± 1,2 6,9 ± 1,5 -
t1/2 (uur) - - 233 (206-298)
Cl  2,84 (5,4% RSE) (l/h) 2,84 (5,4% RSE) (l/h) 0,8 (0.52-0.96) (l/h/kg)
Vd  230 (7,8% RSE) (l) 230 (7,8% RSE) (l) 154 (101-210) (l/kg)

RSE: Relative Standard Error
IQR: Inter Quartile Range

Daarnaast laten enkele studies zien dat kinderen <5 jaar lagere chloroquine spiegels bereiken dan oudere kinderen; tot wel de helft lager (Ursing et al. 2014, Ursing et al. 2016). (Zhao et al. 2014) laat tevens zien dat de klaring van kinderen <5 jaar groter is dan kinderen van 5 jaar en ouder.

In een studie van Kadam (2016) naar het effect van voedingstatus in 25 kinderen van 5-12 jaar op de farmacokinetische parameters wordt er geen significant verschil gevonden.

Label dosisadvies Kinderformularium

Malaria behandeling en profylaxe: On-label

 

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Profylaxe malaria: ≥10 kg: 5 mg/kg/dag
Behandeling malaria: ≥10 kg: start 10 mg/kg, na 6 uur een dosis van 5 mg/kg, daarna 5 mg/kg/dag in 1 dosis.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Tablet (als difosfaat) 100 mg

Uit de tablet kan een drank worden bereid.

Chloroquine is zeer bitter.

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Profylaxe malaria
  • Oraal
    • 10 tot 45 kg
      [1] [2]
      • Startdosering: Op dag 1 en 2 voor vertrek naar endemisch gebied: 5 mg/kg/dag in 1 dosis
      • Onderhoudsdosering: 5 mg/kg/dosis 1 x per week..
      • Behandelduur:

        De profylaxe moet tenminste 4-8 weken na vertrek uit een malariagebied voortgezet worden.

      • Advies inname/toediening:

        Tijdens of na de maaltijd innemen

    • ≥ 45 kg
      [1] [2]
      • Startdosering: Op dag 1 en 2 voor vertrek naar endemisch gebied: 300 mg/dag in 1 dosis
      • Onderhoudsdosering: 300 mg/dosis 1 x per week..
      • Behandelduur:

        De profylaxe moet tenminste 4-8 weken na vertrek uit een malariagebied voortgezet worden.

      • Advies inname/toediening:

        Tijdens of na de maaltijd innemen

Behandeling ongecompliceerde malaria
  • Oraal
    • ≥ 10 kg
      [1] [2]
      • Startdosering: 10 mg/kg/dosis, éénmalig.
      • Onderhoudsdosering: 6 uur na startdosis en vervolgens gedurende 2 dagen: 5 mg/kg/dag in 1 dosis Daarna overgaan op profylactische dosering (5 mg/kg/dosis 1 x per week).

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Aanpassing niet nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
Aanpassing niet nodig
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
Een algemeen advies kan niet worden gegeven. Het risico op toxiciteit moet worden afgewogen tegen het beoogde effect.
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
Een algemeen advies kan niet worden gegeven.
Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie is de halfwaardetijd van chloroquine verlengd. Chloroquine kan, met name bij langdurig gebruik, ernstige bijwerkingen veroorzaken.

Bijwerkingen bij kinderen

Vooral jonge kinderen zijn gevoelig voor 4-aminochinoline-verbindingen en
betrekkelijke geringe doses kunnen zeer ernstige intoxicaties (zoals dodelijk
verlopende ademhalings- en circulatiestoornissen) met zich meebrengen.(SmPC)

In de studie van Chandra (2015) zijn overgeven en jeuk als meest frequente bijwerking gemeld.

Studies van Ursing (2009,2016 en 2020) tonen aan dat chloroquine ook in hoge doseringen tot een totale dosis van 70 mg/kg goed getolereerd wordt door kinderen.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Chloroquine wordt meestal goed verdragen. Vooral bij hoge doseringen en bij langdurig gebruik bedacht zijn op bijwerkingen, ook bij de behandeling en profylaxe van malaria. Gemeld zijn (frequentie van optreden onbekend):

  • Cardiaal: tijdens langdurige behandeling met hoge doseringen cardiomyopathie en mogelijk optreden van zeldzame hartritmestoornissen, AV-blok, verlengde QT-tijd, T-top afwijkingen op het ECG.
    Psychische stoornissen zoals angst, agitatie, slapeloosheid, verwarring, hallucinaties, psychose, delirium. Hoofdpijn. Convulsies, polyneuritis en (neuro)myopathie. Spierzwakte.
  • Hypoglykemie. Afwijkingen in het bloedbeeld (leukopenie, agranulocytose, neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie, aplastische anemie).
  • Maag-darmstoornissen zoals misselijkheid, braken en diarree.
  • Leverfunctiestoornissen, hepatitis.
  • Oogafwijkingen: reversibele keratopathie (bij < 50% gepaard gaand met klachten) met als symptomen: schemeren voor de ogen, waarneming van een kleurloze kring rondom lichtbronnen, fotofobie, accommodatiestoornissen. Irreversibele retinopathie met als mogelijke symptomen: vermindering van het kleuren zien, scotomen, lichtflitsen, moeilijkheden met lezen. Bij optreden van retinopathie de behandeling staken.
  • Gehoor: tinnitus, verminderd gehoor, doofheid.
  • Allergie/huid: anafylactoïde reacties, inclusief angio-oedeem. Huiduitslag, jeuk, urticaria, haaruitval, lichen planusachtige huidreacties, pigmentveranderingen van de huid en slijmvliezen, verergering van de symptomen van psoriasis. Incidenteel toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme en Stevens-Johnsonsyndroom.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

  • myasthenia gravis;
  • retinopathie (behalve bij de behandeling van malaria);
  • overgevoeligheid voor 4-aminochinolinederivaten.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Vooral jonge kinderen zijn gevoelig voor 4-aminochinolinederivaten en betrekkelijk geringe doses kunnen zeer ernstige intoxicaties (zoals dodelijk verlopende ademhaling- en circulatie-insufficiëntie) met zich meebrengen.

Choroquine kan het QT-interval verlengen: de grootte van de verlenging van de QT-tijd kan stijgen met toenemende concentratie van chloroquine. Maak voor de start van de behandeling een ECG en monitor de QTc verlenging daarna dagelijks. Wees voorzichtig bij aangeboren of gedocumenteerd verworven verlengde QT-tijd en/of bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval.

Monitor het glucosegehalte in het bloed. Cave hypoglykemie.

Dosis gerelateerde bijwerkingen zijn vooral te verwachten in de eerste dagen wanneer er een hogere  dosering wordt gegeven.  De belangrijkste en ernstigste symptomen bij overdosering zijn convulsies, coma, verlenging van het QRS-interval op het ECG met ritmestoornissen (ventriculaire ritmestoornissen), bradyaritmieën, een nodaal hartritme, een verlengde QT-tijd, een AV-blok, ventriculaire tachycardie, torsade de pointes en ventrikelfibrillatie, hypotensie, hartstilstand en respiratoire insufficiëntie met ademstilstand. Ernstige hypokaliemie kan voorkomen.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Let op! Wees voorzichtig bij:

  • Aangeboren of gedocumenteerd verworven verlengde QT-tijd en/of bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval (gezien kanstoename op ventriculaire ritmestoornissen, soms met fatale afloop) zoals: 
      • hartaandoeningen
      • hartfalen of na een myocardinfarct;
      • proaritmische aandoeningen, bv. bradycardie < 50 slagen/min;
      • een voorgeschiedenis van ventriculaire ritmestoornissen;
      • niet-gereguleerde hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie;
      • gelijktijdige toediening van QT-tijd verlengende geneesmiddelen;
  • verminderde lever- of nierfunctie;
  • ernstige gastro-intestinale -, hematologische - of neurologische aandoeningen (waaronder epilepsie, omdat convulsies zijn gemeld);
  • psoriasis, vanwege mogelijke verslechtering van de laesies;
  • porfyrie, vanwege mogelijk optreden van een acute episode;
  • G6PD-deficiëntie;
  • overgevoeligheid voor kinine.

QT-verlenging: de grootte van de verlenging van de QT-tijd kan stijgen met een toenemende concentratie van chloroquine. Bij het optreden van tekenen van hartritmestoornissen de behandeling staken en een ECG maken.

Cardiomyopathie: gevallen van cardiomyopathie leidend tot hartfalen zijn gemeld, soms met fatale afloop. Bij het tijdens de behandeling voordoen van tekenen en symptomen van cardiomyopathie de behandeling met chloroquine staken.

Bloedbeeld: Controleer bij langdurige behandeling regelmatig het bloedbeeld. Bij het optreden van bloedbeeldafwijkingen de behandeling met chloroquine staken.

Chloroquine kan ernstige hypoglykemie veroorzaken, zowel bij patiënten met als zonder diabetes mellitus; wees alert op symptomen hiervan en heroverweeg de behandeling bij optreden van hypoglykemie.

Bij malaria: Chloroquine voorkomt niet de recidieven van malaria tertiana veroorzaakt door Plasmodium vivax en Plasmodium ovale. Kruisresistentie met proguanil en pyrimethamine is opgetreden.

Oogheelkundig onderzoek: Vóór en tijdens de behandeling wordt oogheelkundig onderzoek aangeraden (bv. iedere 3 tot 6 mnd.). Voor de screening op retinopathie bij gebruik van chloroquine bij de indicatie reumatoïde artritis zie de link naar het NVR-standpunt in de rubriek Advies. Bij de eerste tekenen van retinopathie de behandeling met chloroquine onmiddellijk staken. Waarschuw de patiënt ook dat kortdurende stoornissen in het gezichtsvermogen kunnen optreden.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Chloroquine is substraat voor CYP2C8 en CYP2D6. Het remt P-gp en CYP2D6; na staken van chloroquine verdwijnt het remmend effect geleidelijk binnen enkele weken door de lange halfwaardetijd van chloroquine.

Relevant:

Chloroquine is substraat voor CYP2C8 en CYP2D6. Het remt P-gp en CYP2D6; na staken van chloroquine verdwijnt het remmend effect geleidelijk binnen enkele weken door de lange halfwaardetijd van chloroquine.

Relevant:
Toename chloroquine: de concentratie stijgt door ritonavir en lopinavir.

Chloroquine verhoogt de concentratie van: digoxine.

Overig effect: chloroquine kan het QTc-interval verlengen, het risico op ernstige hartritmestoornissen is verhoogd bij combinatie met andere middelen waarbij ernstige hartritmestoornissen zoals torsade de pointes zijn gemeld. Zie verder inleidende tekst Interactielijsten, QTc-verlengers.

Tamoxifen verhoogt het risico op retinale toxiciteit met een factor 5.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met mefloquine.

Niet beoordeeld:
Absorptie: geactiveerde kool kan de absorptie verminderen. Aangeraden wordt dit in te nemen met een tussenpoos van 4 uur.

Toename chloroquine: de concentratie kan stijgen door cimetidine.

Chloroquine verhoogt de concentratie van: paracetamol.

Overig effect: de combinatie met goudverbindingen of fenylbutazon wordt ontraden vanwege een verhoogd risico op dermatitis.

MALARIAMIDDELEN

Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.

AMINOCHINOLINES

Hydroxychloroquine

Plaquenil
P01BA02
BIGUANIDEN

Atovaquon+proguanil

Malarone, Malarone junior
P01BB51

Proguanil

Paludrine
P01BB01
METHANOLCHINOLINEN

Kinine

AQS 200
P01BC01

Mefloquine

Lariam
P01BC02
DIAMINOPYRIMIDINES

Pyrimethamine

Daraprim
P01BD01
ARTEMISININE EN AFGELEIDE VERBINDINGEN, ENKELVOUDIG

Artesunaat

Malacef
P01BE03
ARTEMISININE EN AFGELEIDE VERBINDINGEN, COMBINATIEPREP.
P01BF01
P01BF05

Referenties

  1. Artecef BV, SmPC A-CQ100 (RVG 106659) 31-07-2014, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  2. LCR, Malaria protocol, 2018, maart
  3. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 12-5-2023
  4. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, bijwerkingen, contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen), Geraadpleegd 22-10-2022
  5. SWAB in samenwerking met het CIB, NVZA, NVMM, NVII en NVIC, Medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19 (infecties met SARS-CoV-2), https://swab.nl/nl/covid-19, 1 mei 2020
  6. Zhao, Q. et al , Population pharmacokinetics of azithromycin and chloroquine in healthy adults and paediatric malaria subjects following oral administration of fixed-dose azithromycin and chloroquine combination tablets., Malar J, 2014, Jan (29), 13-36
  7. Chandra, R.,et al , Comparison of azithromycin plus chloroquine versus artemether-lumefantrine for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in children in Africa: a randomized, open-label study, Malar J, 2015, 14, 108
  8. Kadam, P. et al, Evaluation of pharmacokinetics of single-dose chloroquine in malnourished children with malaria- a comparative study with normally nourished children., Indian J Pharmacol , 2016, 48 (5), 498-502
  9. Obua, C. et al , Population pharmacokinetics of chloroquine and sulfadoxine and treatment response in children with malaria: suggestions for an improved dose regimen., Br J Clin Pharmacol, 2008, 65 (4), 493-501
  10. Ursing, J., et al , Chloroquine is grossly under dosed in young children with malaria: implications for drug resistance., PLoS One, 2014, 9 (1), e86801
  11. Anez, A., et al., Evaluation of the paediatric dose of chloroquine in the treatment of Plasmodium vivax malaria, Malar J, 2016, 15(1), 371
  12. Ursing, J., et al , High-Dose Chloroquine for Treatment of Chloroquine-Resistant Plasmodium falciparum Malaria, J Infect Dis, 2016, 213 (8), 1315-21
  13. Ursing, J., et al. , High-Dose Chloroquine for Uncomplicated Plasmodium falciparum Malaria Is Well Tolerated and Causes Similar QT Interval Prolongation as Standard-Dose Chloroquine in Children., Antimicrob Agents Chemother, 2020, 64(3)
  14. Ursing, J., et al, Chloroquine is grossly overdosed and overused but well tolerated in Guinea-bissau., Antimicrob Agents Chemother , 2009, 53 (1), 180-5
  15. Karunajeewa, H. A., et al , Pharmacokinetics and efficacy of piperaquine and chloroquine in Melanesian children with uncomplicated malaria, Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52(1), 237-43
  16. Gao J,. et al , Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies., Biosci Trends, 2020, doi: 10.5582
  17. Verscheijden, L. en Wildt de S., Dose simulations for pediatric population using Simcyp based on Zhao (2014) - manuscript in preparation, March 2020
  18. Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC), Choroquine- laatste update 20 jan 2020, www.vergiftigingeninfo.nl
  19. Kofoed, P. E., et al , Treatment of children with Plasmodium falciparum malaria with chloroquine in Guinea-Bissau., Am J Trop Med Hyg, 2002, 67(1), 28-31
  20. Kofoed, P. E., et al , Different doses of amodiaquine and chloroquine for treatment of uncomplicated malaria in children in Guinea-Bissau: implications for future treatment recommendations., Trans R Soc Trop Med Hyg, 2007, 101 (3), 231-8
  21. Kofoed, P. E., et al, Paracetamol versus placebo in treatment of non-severe malaria in children in Guinea-Bissau: a randomized controlled trial., Malar J, 2011, 10, 148
  22. Siqueira, A. M., et al . , Slow clearance of Plasmodium vivax with chloroquine amongst children younger than six months of age in the Brazilian Amazon., Mem Inst Oswaldo Cruz, 2014, 109 (5), 540-5
  23. Wallace Manufacturing Chemists Ltd. , SmPC Malarivon syrup (29-11-2018), www.medicines.org.uk., 2018
  24. Chen Z, et al, Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: Results of a randomized clinical trial, Preprint, 2020
  25. Tang W et al, Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: An open-label, randomized, controlled trial., Preprint, 2020
  26. Magagnoli J, et al, Outcomes of hydroxychloroquine usage in united states veterans hospitalized with covid-19, Preprint, 2020
  27. Mahévas M, et al, No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection and requiring oxygen: Results of a study using routinely collected data to emulate a target trial, Preprint, 2020
  28. Perinel S, et al, Towards optimization of hydroxychloroquine dosing in intensive care unit COVID-19 patients. , Clin Infect Dis, 2020

Wijzigingen

  • 01 september 2020 16:26: Gebruik van chloroquine bij COVID19 wordt niet langer aangeraden
  • 01 september 2020 16:26: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing en dosering van chloroquine bij kinderen is beoordeeld. Dit heeft geleid tot een aanpassing van het doseeradvies op basis van beschikbare PK data en simulaties en met in achtneming van mogelijke bijwerkingen bij spiegels van 0,4 mg/L en hoger. In het algemeen wordt chloroquine bij kinderen met malaria goed verdragen. Er is geen enkele onderbouwing voor de effectiviteit van chloroquine bij COVID-19 infecties.
  • 12 november 2015 12:35: NIEUW TOEGEVOEGD

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering