Label dosisadvies Kinderformularium

Oraal
Infecties, endocarditisprofylaxe, ziekte van Lyme: On-label
Overige indicaties: Off-label

Intraveneus:
Meningitis:
< 1 week en < 2000 g: on-label
< 1 week en 2000 - 4000 g; 1-4 weken: off-label
< 1 week en ≥ 4000 g: off-label

1 tot 3 mnd: off-label
≥ 3 mnd: on-label
Infecties: on-label
Endocarditis profylaxe: on-label

Toon SmPC tekst

Eigenschappen

Farmacokinetiek

Bij (premature) neonaten en kinderen zijn de volgende kinetische parameters gevonden na IV toediening (Charles 1997, Huisman-de Boer 1995, Pullen 2006, Pullen 2007, Schaad 1983):

Leeftijd	PNA (gem)	n=	t½ (uur)	Cl (l/kg/uur)	Vd (ml/kg)
26-32 wk GA	3 dagen	17	6,7 ± 1,7	0,066 ± 0,024	671 ± 117
25-42 (gem. 35) wk GA	0,8 dagen	150	5,2 ± 1,9	0,096 ± 0,036	650 ± 130
26-41 (gem. 34) wk GA	25 dagen	32	3,0 ± 1,3	0,18 ± 0,10	660 ± 270
2-14,5 jaar	-	12	1,2 ± 0,06		764 ± 58

Bij zuigelingen vanaf 4 maanden en kinderen zijn de volgende kinetische parameters gevonden na orale toediening (Ginsburg 1979, Ginsburg 1981, Nelson 1982, van Niekerk 1985, Schaad 1986):

t½ (uur)	HTmax (uur)	Cl (l/kg/uur)	Vd (l/kg)	Cmax (µg/ml) (15-25 mg/kg)
1,1-1,8	1-1,5	1,16-1,30	1,95-2,17	3,2-8,9

Doseringen

Bacteriele infecties
Oraal 1 maand tot 18 jaar [3] [10] [26] 50 mg/kg/dag in 3 doses. Max: 1,5 g/dag. Range: 40-60 mg/kg/dag

Ernstige bacteriele infecties

Intraveneus < 1 week en geboortegewicht < 2000 gr [2] 50 mg/kg/dag in 2 doses. < 1 week en geboortegewicht ≥ 2000 gr [2] 75 mg/kg/dag in 3 doses. 1 week tot 4 weken en geboortegewicht < 2000 gr [2] 75 mg/kg/dag in 3 doses. 1 week tot 4 weken en geboortegewicht ≥ 2000 gr [2] 100 mg/kg/dag in 4 doses. 1 maand tot 18 jaar [2] 100 mg/kg/dag in 3 - 4 doses. Max: 12 g/dag. Oraal a terme neonaat [3] [10] 80 - 90 mg/kg/dag in 3 doses. Max: 3 g/dag. ≥ 1 maand en < 40 kg [3] [10] 80 - 90 mg/kg/dag in 3 doses. Max: 3 g/dag. ≥ 1 maand en ≥ 40 kg [3] [10] 1,5 - 3 g/dag in 3 doses. Max: 6 g/dag. Het omslagpunt van 40 kg komt voort uit de literatuur. Er is geen reden waarom kinderen < 40 kg een hogere dosis (kunnen) krijgen dan kinderen ≥ 40 kg; de doseringen hierboven beschreven geven per gewichtscategorie goede resultaten.

Infecties (zonder klinische verdenking meningitis) veroorzaakt door micro organismen die gevoelig zijn bij een verhoogde blootstelling ('I')
Oraal 1 maand tot 18 jaar en < 40 kg [28] [29] 80 - 90 mg/kg/dag in 3 doses. Max: 3.000 mg/dag. Klik hier voor toelichting.  1 maand tot 18 jaar en ≥ 40 kg [28] [29] 1.500 - 3.000 mg/dag in 3 doses. Max: 6.000 mg/dag. Klik hier voor toelichting.  Intraveneus 1 maand tot 18 jaar [28] [29] 200 mg/kg/dag in 3 - 4 doses. Max: 12 g/dag. Klik hier voor toelichting.

Meningitis
Intraveneus < 1 week en geboortegewicht < 2000 gr [7] [8] 100 mg/kg/dag in 2 doses. < 1 week en geboortegewicht ≥ 2000 gr 150 mg/kg/dag in 3 doses. 1 week tot 4 weken en geboortegewicht < 2000 gr [7] [8] 150 mg/kg/dag in 3 doses. 1 week tot 4 weken en geboortegewicht ≥ 2000 gr [7] [8] 200 mg/kg/dag in 4 doses. 1 maand tot 18 jaar 200 mg/kg/dag in 3 - 4 doses. Max: 12 g/dag.

Eradicatie H.Pylori (triple therapie)

Oraal 1 maand tot 18 jaar [11] [27] 50 mg/kg/dag in 2 doses. Max: 2 g/dag. Behandelduur: 14 dagen Bij claritromycine en metronidazol resistentie: hoge dosering amoxicilline: 80-90 mg/kg/dag Triple therapie: amoxicilline in combinatie met: - claritromycine 20-30 mg/kg/dag PO in 2 doses max 1000 mg/dag OF alternatief metronidazol 20-30 mg/kg/dag in 2 doses,max 1000 mg/dag - esomeprazol of omeprazol 1,5 - 2,5 mg/kg/dag PO in 2 doses

Endocarditis profylaxe (ingrepen in mondholte, bovenste luchtwegen, tractus urogenitalis en tractus digestivus)

Oraal 1 maand tot 18 jaar [15] [16] 30-60 minuten voor de ingreep: 50 mg/kg/dosis, éénmalig. Maximale dosering per gift: 2 g/dosis. Bij overgevoeligheid voor penicilline of behandeling met penicilline in de 7 dagen voorafgaand aan de ingreep: - bij ingrepen in de mondholte en bovenste luchtwegen: Clindamycine (voor dosis zie monografie clindamycine) - bij ingrepen in de tractus urogenitalis en tractus digestivus: Vancomycine (voor dosis zie monografie vancomycine) Intraveneus 1 maand tot 18 jaar [5] 30-60 minuten voor de ingreep: 50 mg/kg/dosis, éénmalig. Maximale dosering per gift: 2 g/dosis. Bij overgevoeligheid voor penicilline of behandeling met penicilline in de 7 dagen voorafgaand aan de ingreep: - bij ingrepen in de mondholte en bovenste luchtwegen: Clindamycine (voor dosis zie monografie clindamycine) - bij ingrepen in de tractus urogenitalis en tractus digestivus: Vancomycine (voor dosis zie monografie vancomycine)

Vroege gelokaliseerde en gedissemineerde Lymeziekte, m.u.v. meningitis en lymecarditis
Oraal 1 maand tot 18 jaar [9] 50 mg/kg/dag in 3 doses. Max: 1.500 mg/dag. Behandelduur: 14 dagen Lyme-artritis: 30 dagen

Postexpositieprofylaxe antrax
Oraal 1 maand tot 18 jaar [12] 80 mg/kg/dag in 3 doses. Max: 1.500 mg/dag. Behandelduur: 60 dagen

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Aanpassing is niet nodig

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Aanpassing is niet nodig

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Aanpassing is niet nodig

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

100 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 tot 24 uur

• ANTIMICROBIELE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK
• ANTIBACTERIELE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

BETALACTAM-ANTIBIOTICA, PENICILLINES

BETALACTAMASE-GEVOELIGE PENICILLINES
	Benzathinebenzylpenicilline	J01CE08
	Benzylpenicilline Penicilline G	J01CE01
	Feneticilline Broxil	J01CE05
	Fenoxymethylpenicilline	J01CE02

BETALACTAMASE-RESISTENTE PENICILLINES
	Flucloxacilline Floxapen	J01CF05

COMBINATIEPREPARATEN
	Amoxicilline + clavulaanzuur Augmentin	J01CR02
	Piperacilline (als Na-zout) / Tazobactam (als Na-zout) Tazocin	J01CR05

Bijwerkingen algemeen

Zeer vaak (> 10%): diarree.

Vaak (1-10%): misselijkheid, braken, flatulentie, smaakstoornis, verminderde eetlust. Exantheem (vooral rond de mond), candidiasis van huid en slijmvliezen. Huidreacties (5–11 dagen na start van de therapie) zoals exantheem, jeuk, urticaria.

Soms (0,1-1%): overige superinfecties en kolonisatie met resistente organismen of gisten (na langdurig en herhaald gebruik). Duizeligheid, hoofdpijn. Indigestie. Voorbijgaande matige stijging van ASAT- en/of ALAT-waarden.

Zelden (0,01-0,1%): larynxoedeem, angio-oedeem, anafylaxie (incl. shock), serumziekte. Hyperkinesie, convulsies (bij gestoorde nierfunctie, meningitis, epilepsie in de voorgeschiedenis en/of bij hoge doses). Erythema multiforme, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN; syndroom van Lyell), blaren en exfoliatieve dermatitis. Reversibele leukopenie (incl. neutropenie), trombocytopenie, eosinofilie, hemolytische anemie. Hepatitis, cholestatische icterus. Acute interstitiële nefritis, kristalurie. Geneesmiddelkoorts. Oppervlakkige verkleuring van de tanden (suspensie), die na tandenpoetsen verdwijnt. Tromboflebitis (intraveneuze toediening).

Zeer zelden (< 0,01%): granulocytopenie (incl. agranulocytose), hemolytische anemie, pancytopenie (alle reversibel na staken). Pseudomembraneuze colitis of met antibiotica-geassocieerde colitis (incl. hemorragische colitis). Vasculitis ten gevolge van overgevoeligheid. Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). Zwarte (haar)tong.

Verder zijn gemeld: aseptische meningitis. Allergisch acuut coronair syndroom (ofwel Kounis-syndroom). Serumziekte-achtig syndroom. Droge mond. Jarisch-Herxheimer reactie. Reversibele hyperactiviteit. Reversibele verlenging van bloedingstijd en protrombinetijd.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen

• overgevoeligheid voor penicillinen of een voorgeschiedenis van een ernstige overgevoeligheidsreactie op andere β-lactamantibiotica zoals cefalosporinen en carbapenems (waaronder acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose; AGEP);
• mononucleosis infectiosa of lymfatische leukemie vanwege de sterk toegenomen kans op exantheem;
• producten die aspartaam bevatten: bij kinderen en zwangere vrouwen met fenylketonurie (PKU).

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

In geval van langdurige toepassing, toepassing bij premature kinderen of tijdens de neonatale periode de nier- en leverfunctie regelmatig controleren en regelmatig hematologische testen uitvoeren.
Er zijn gevallen van niertoxiciteit na amoxicilline gebruik beschreven.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Kruisovergevoeligheid en kruisresistentie: kan voorkomen tussen penicillinen onderling en (in mindere mate) tussen de penicillinen en cefalosporinen of carbapenems; vóór toediening zorgvuldig nagaan of de patiënt overgevoelig is voor andere β-lactamantibiotica. De kruisovergevoeligheid met cefalosporinen heeft met name betrekking op de eerste en sommige van de tweede generatie cefalosporinen (maar bv. niet op cefuroxim). Anafylactische reacties komen vaker voor bij overgevoeligheid voor penicillinen in de voorgeschiedenis en bij atopische personen. Bij optreden van een koortsig gegeneraliseerd erytheem met pustels de diagnose acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP) overwegen en de behandeling direct staken; dit ook doen bij het – onmiddellijk – optreden van urticaria na de toediening. In zeldzame gevallen is het allergisch acuut coronair syndroom (Kounis-syndroom) gemeld; overweeg hierbij een geschikte behandeling.

Superinfecties: Overgroei van niet-gevoelige micro-organismen komt voor; bij langdurige toepassing regelmatig controleren op superinfecties. Bij optreden van aanhoudende, ernstige diarree de diagnose pseudomembraneuze colitis overwegen.

Gebruik staken bij: het optreden van pseudomembraneuze colitis evenals bij optreden van hemorragische colitis of overgevoeligheidsreacties.

Het bloedbeeld, de nier- en leverfunctie regelmatig controleren wanneer de toepassing langdurig is, bij prematuren, of tijdens de neonatale periode.

Kristalurie: Tijdens toediening van hoge doseringen (parenterale) amoxicilline zorgen voor voldoende vloeistofinname en urineproductie om het risico op kristalurie te verminderen. Bij kamertemperatuur kunnen hoge doses amoxicilline neerslaan in de urine; controleer daarom de openingen van verblijfskatheters regelmatig.

Hepatische bijwerkingen komen vooral voor bij mannen en ouderen bij langdurige behandeling; de symptomen ontstaan meestal gedurende of kort na de behandeling, maar soms pas na enkele weken.

Convulsies: Hoge doseringen kunnen de kans op convulsies vergroten bij:

een verminderde nierfunctie;
een aandoening van de meninges (bv. meningitis);
toevallen in de voorgeschiedenis;
behandelde epilepsie.
Tijdens de behandeling van Lymeborreliose kunnen binnen enkele uren na toediening Jarisch-Herxheimer-achtige reacties optreden (hypotensie, tachycardie, vasodilatatie, koorts, rillingen, hoofd- en spierpijn, rigor). Dit is het gevolg van een inflammatiereactie na het vrijkomen van endotoxinen en lipoproteïnen na de cellysis van deze bacteriën (spirocheten). De reactie gaat gewoonlijk vanzelf over.

Beïnvloeding van diagnostische testen: Bij bepaling van glucose in de urine, de enzymatische glucose-oxidasemethoden gebruiken (chemische methoden geven regelmatig fout-positieve bevindingen). Amoxicilline kan de hoeveelheid estriol in de urine van zwangere vrouwen verlagen.

Voeding: Wees voorzichtig bij patiënten met een natriumbeperkt dieet indien hoge parenterale doses worden gebruikt. Bij homozygote fenylketonurie (PKU) rekening houden met de hoeveelheid fenylalanine die door aspartaam, in sommige dispers en suspensies, wordt geleverd.

Interacties

Referenties

1. Canafax DM et al, Amoxicillin middle ear fluid penetration and pk in children with acute otitis media, Paediatr Infect Dis J, 1998, 17, 149-56
2. Hartwig NG, et al, Vademecum Pediatrische Antimicrobiële Therapie, 2005
3. Astellas Pharma Europe B.V., SPC Flemoxin Solutab (RVG 12546) 28-7-2016, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
4. Zorginstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 5-6-2021
5. Endocarditis Profylaxe Commissie Nederlandse Hartstichting, Preventie bacteriele endocarditis, Herziening augustus 2008
6. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 1-4-2022
7. Pullen J, et al, Amoxicillin pharmacokinetics in (preterm) infants aged 10 to 52 days: effect of postnatal age, Ther Drug Monit., 2007, 29, 376-80
8. Pullen J, et al, Population pharmacokinetics and dosing of amoxicillin in (pre)term neonates, Ther Drug Monit., 2006, 28, 226-31
9. CBO, Richlijn Lymeziekte, www.cbo.nl, 2013, 132-160
10. EMA, Amoxicilline: Public Assessment Report for paediatric studies submitted in accordance with Article 45 of Regulation (EC) No1901/2006, www.hma.eu, Geraadpleegd 13 juni 2012, http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/CMD_h_/Paediatric_Regulation/Assessment_Reports/Article_45_work-sharing/Amoxicillin_2010_07_45PaedPAR.pdf
11. NVK, Richtlijn Helicobacter Pylori-infectie bij kinderen van 0-18 jaar, 2012
12. LCI. , Richtlijn Antrax., 2002
13. Aurobindo, SPC Amoxicilline injectie (RVG 106883) 13-12-2015, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
14. Mrvos R et al, Amoxicillin renal toxicity: how often does it occur?, Pediatr Emerg Care, 2013 , May;29(5):, 641-3
15. Verduijn MM et al, NHG-Behandelrichtlijn endocarditis profylaxe, www.nhg.org, 2016
16. Habib G et al, ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC), Eur Heart J, 2015 Nov 21, 36(44), 3075-128
17. Charles BG et al. , Population pharmacokinetics of intravenous amoxicillin in very low birth weight infants., J Pharm Sci. , 1997 , Nov;86(11), 1288-92
18. Huisman-de Boer JJ et al., Amoxicillin pharmacokinetics in preterm infants with gestational ages of less than 32 weeks., Antimicrob Agents Chemother., 1995 , Feb;39(2), 431-4
19. Schaad UB et al. , Single-dose pharmacokinetics of intravenous clavulanic acid with amoxicillin in pediatric patients., Antimicrob Agents Chemother., 1983 , Feb;23(2), 252-5
20. Ginsburg CM et al., Comparative pharmacokinetics of amoxicillin and ampicillin in infants and children, Pediatrics. , 1979 , Nov;64(5), 627-31
21. Ginsburg CM et al. , Comparative pharmacokinetics of cyclacillin and amoxicillin in infants and children., Antimicrob Agents Chemother., 1981 , Jun;19(6):, 1086-8
22. Nelson JD et al. , Pharmacokinetics of potassium clavulanate in combination with amoxicillin in pediatric patients. , Antimicrob Agents Chemother., 1982 , Apr;21(4), 681-2
23. van Niekerk CH et al. , Pharmacokinetic study of a pediatric formulation of amoxycillin and clavulanic acid in children., Eur J Clin Pharmacol , 1985;, 29, 235-9
24. Schaad UB et al. , Pharmacokinetics of a syrup formulation of amoxycillin-potassium clavulanate in children. , J Antimicrob Chemother., 1986 , Mar;17(3), 341-5
25. G.L. Pharma, SmPC Amoxilan 250 mg 5 ml Trockensaft (1-20613) 08-2017
26. Sandoz, SmPC Ospamox 250 mg/5 ml Plv. f. orale Susp. (17663), https://www.univadis.at/, 10/2017
27. Jones N, et al, Joint ESPGHAN/NASPGHAN Guidelines for the Management of Helicobacter pylori in Children and Adolescents (Update 2016), JPGN, 2017, 64, 991-1003
28. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST, Clinical breakpoints - breakpoints and guidance, https://www.eucast.org/clinical_breakpoints, Jan2, 2023
29. Dutch Working Party on Antibiotic Policy (SWAB) - Special Interest Group Pediatrics, Expert opinion on high dosing for infections caused by microorganisms susceptible to increased doses., Dec 6, 2022

Wijzigingen

• 16 januari 2023 11:21: Nieuwe indicatie toegevoegd voor infecties veroorzaakt door micro-organismen die gevoelig zijn bij een verhoogde dosering op basis van nieuwe EUCAST breekpunten.
• 06 februari 2020 16:56: Correctie van eenheid Vd bij zuigelingen vanaf 4 maanden: l/kg ipv ml/kg
• 16 april 2018 09:44: frequentie omeprazole geharmoniseerd in alle helicobacter eradicatie adviezen
• 16 maart 2018 10:18: Registratiestatus en label aangepast nav update SmPC
• 22 juni 2017 10:27: Als gevolg van de herbeoordeling van de literatuur is er een onderscheid aangebracht tussen infecties en ernstige infecties. Omdat bij kinderen < 1 maaand infecties altijd ernstig zijn en beoordeling door kinderarts geindiceerd is, is een advies voor neonaten voor de indicatie 'infectie' vervallen.
• 22 juni 2017 09:53: Naar aanleiding van circulerende aanbevelingen om amoxicilline in een 2 dd dosering toe te dienen ipv 3 dd toediening is de beschikbare wetenschappelijke literatuur bij amoxicilline opnieuw beoordeeld om na te gaan of er evidence bestaat voor de veiligheid en werkzaamheid van amoxi bij een 2 dd doseerregime. In de literatuur zijn uitsluitend aanwijzigingen gevonden dat bij hoge doseringen een 2 dd regime overwogen kan worden. In een aantal studies bij milde infecties wordt ook een 2 dd regime als veilig en effectief beschouwd, maar dit betreft allen indicaties waarvoor in Nederlands doorgaans geen antibiotica worden voorgeschreven zoals otitis media. Een 2 dd regime is daarmee waarschijnlijk even effectief als een afwachtend beleid,zoals in Nederland gebruikelijk is. PK/PD data tonen dat een 3 dd regie gepaard gaat met een betere effectiviteit. Een studie bij volwassenen toont aan bij een 2 dd regime er een hogere dagdosis nodig is om eenzelfde t>MIC te bereiken. Dit geeft meer kans op gastrointestinale bijwerkingen. Alhoewel met tweemaal daags doseren een verbeterde therapietrouw mogelijk is, is het risico op therapiefalen bij tweemaal daags doseren groter bij een vergeten of uitgestelde dosis. Daarom heeft redactie van het Kinderformularium besloten om de 3 dd dosering te handhaven. Op basis van de geraadpleegde literatuur is ook een onderscheid gemaakt naar 'normale (niet ernstige)' infecties en ernstige infecties, omdat 40-90 en zeer brede range was, waarbij volgens de redactie ondervoldoende duidelijk was wanneer welke dosering uit de range gekozen moet worden.
• 07 december 2016 14:48: Maximale dosis endocarditis profylaxe van 3 naar 2g conform NHG-behandelrichtlijn en Europese richtlijn
• 22 september 2015 11:57: indicatie aangepast conform CBO richtlijn Lyme
• 10 april 2015 17:02: Herziening nierfunctie advies

Therapeutic Drug Monitoring

Overdosering