Geneesmiddel | Amoxicilline | Kinderformularium

Oraal
< 40 kg: 40-90 mg/kg/dag in 2-3 doses, max 3 g/dag
≥ 40 kg: 750-3000 mg/dag in meerdere doses

Intraveneus
< 40 kg:
Premature neonaten, < 4 kg: 20-100 mg/kg/dag in 2 doses, max 50 mg/kg/dosis
0 tot 3 mnd (incl a terme neonaten) en ≥ 4 kg: 20-150 mg/kg/dag in 3 doses, max 50 mg/kg/dosis
≥ 3 mnd: 20-200 mg/kg/dag in 2-4 doses; max 50 mg/kg/dosis

≥ 40 kg: 2,25-6 g/dag in 2- 3 doses, max 12 g/dag

Intramusculair:
< 40 kg: 120 mg/kg/dag in 2-6 doses
≥ 40 kg: 1 g/dosis; max 4 g/dag

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Capsule (als 3-water) 500 mg,
Tablet dispergeerbaar (als 3-water) 250 mg, 375 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg
Poeder voor inj.vlst. (als Na-zout) 250 mg, 500 mg, 1000 mg
Poeder voor inf.vlst. (als Na-zout) 2000 mg
Poeder voor susp. suikervrij 25 mg/ml, 50 mg/ml;
Poeder voor susp. 100 mg/ml; Sommige suspensies bevatten aspartaam

Eigenschappen

Bactericide antibioticum uit de groep van aminopenicillinen. Het werkingsspectrum is breed en omvat grampositieve en gramnegatieve bacteriën. Ongevoelig zijn onder andere penicillinasevormende stafylokokken, indol-positieve Proteus-stammen, Pseudomonas spp., Legionella pneumophila, Klebsiella spp., Enterobacter spp., en Bacteroides fragilis. Amoxicilline is penicillinase-gevoelig. De plasmaspiegel stijgt evenredig met de dosering. In sputum, mucosa, botweefsel en oogkamerwater worden therapeutische spiegels bereikt. De (inactieve) metaboliet penicilloïnezuur heeft allergene eigenschappen.

Kinetische gegevens

Bij (premature) neonaten en kinderen zijn de volgende kinetische parameters gevonden na IV toediening (Charles 1997, Huisman-de Boer 1995, Pullen 2006, Pullen 2007, Schaad 1983):

Leeftijd	PNA (gem)	n=	t½ (uur)	Cl (l/kg/uur)	Vd (ml/kg)
26-32 wk GA	3 dagen	17	6,7 ± 1,7	0,066 ± 0,024	671 ± 117
25-42 (gem. 35) wk GA	0,8 dagen	150	5,2 ± 1,9	0,096 ± 0,036	650 ± 130
26-41 (gem. 34) wk GA	25 dagen	32	3,0 ± 1,3	0,18 ± 0,10	660 ± 270
2-14,5 jaar	-	12	1,2 ± 0,06		764 ± 58

Bij zuigelingen vanaf 4 maanden en kinderen zijn de volgende kinetische parameters gevonden na orale toediening (Ginsburg 1979, Ginsburg 1981, Nelson 1982, van Niekerk 1985, Schaad 1986):

t½ (uur)	HTmax (uur)	Cl (l/kg/uur)	Vd (l/kg)	Cmax (µg/ml) (15-25 mg/kg)
1,1-1,8	1-1,5	1,16-1,30	1,95-2,17	3,2-8,9

Doseringen

Ga snel naar:

Indicatie: Bacteriele infecties
Oraal 1 maand tot 18 jaar ^{[3] [10] [26]} 50 mg/kg/dag in 3 doses, max: 1,5 g/dag. Range: 40-60 mg/kg/dag

Indicatie: Ernstige bacteriele infecties
Intraveneus < 1 week en geboortegewicht < 2000 gr ^[2] 50 mg/kg/dag in 2 doses. < 1 week en geboortegewicht ≥ 2000 gr ^[2] 75 mg/kg/dag in 3 doses. 1 week tot 4 weken en geboortegewicht < 2000 gr ^[2] 75 mg/kg/dag in 3 doses. 1 week tot 4 weken en geboortegewicht ≥ 2000 gr ^[2] 100 mg/kg/dag in 4 doses. 1 maand tot 18 jaar ^[2] 100 mg/kg/dag in 3 - 4 doses, max: 12 g/dag. Oraal < 40 kg ^{[3] [10]} 80 - 90 mg/kg/dag in 3 doses, max: 3 g/dag. ≥ 40 kg ^{[3] [10]} 1,5 - 3 g/dag in 3 doses, max: 6 g/dag. Het omslagpunt van 40 kg komt voort uit de literatuur. Er is geen reden waarom kinderen < 40 kg een hogere dosis (kunnen) krijgen dan kinderen ≥ 40 kg; de doseringen hierboven beschreven geven per gewichtscategorie goede resultaten.

Indicatie: Ernstige bacteriele infecties

Intraveneus
- < 1 week en geboortegewicht < 2000 gr
  ^[2]
  - 50 mg/kg/dag in 2 doses.
- < 1 week en geboortegewicht ≥ 2000 gr
  ^[2]
  - 75 mg/kg/dag in 3 doses.
- 1 week tot 4 weken en geboortegewicht < 2000 gr
  ^[2]
  - 75 mg/kg/dag in 3 doses.
- 1 week tot 4 weken en geboortegewicht ≥ 2000 gr
  ^[2]
  - 100 mg/kg/dag in 4 doses.
- 1 maand tot 18 jaar
  ^[2]
  - 100 mg/kg/dag in 3 - 4 doses, max: 12 g/dag.
Oraal
- < 40 kg
  ^{[3]
  
  [10]}
  - 80 - 90 mg/kg/dag in 3 doses, max: 3 g/dag.
- ≥ 40 kg
  ^{[3]
  
  [10]}
  - 1,5 - 3 g/dag in 3 doses, max: 6 g/dag.
  - Het omslagpunt van 40 kg komt voort uit de literatuur. Er is geen reden waarom kinderen < 40 kg een hogere dosis (kunnen) krijgen dan kinderen ≥ 40 kg; de doseringen hierboven beschreven geven per gewichtscategorie goede resultaten.

Indicatie: Meningitis
Intraveneus < 1 week en geboortegewicht < 2000 gr ^{[7] [8]} 100 mg/kg/dag in 2 doses. < 1 week en geboortegewicht ≥ 2000 gr 150 mg/kg/dag in 3 doses. 1 week tot 4 weken en geboortegewicht < 2000 gr ^{[7] [8]} 150 mg/kg/dag in 3 doses. 1 week tot 4 weken en geboortegewicht ≥ 2000 gr ^{[7] [8]} 200 mg/kg/dag in 4 doses. 1 maand tot 18 jaar 200 mg/kg/dag in 3 - 4 doses, max: 12 g/dag.

Indicatie: Meningitis

Intraveneus
- < 1 week en geboortegewicht < 2000 gr
  ^{[7]
  
  [8]}
  - 100 mg/kg/dag in 2 doses.
- < 1 week en geboortegewicht ≥ 2000 gr
  - 150 mg/kg/dag in 3 doses.
- 1 week tot 4 weken en geboortegewicht < 2000 gr
  ^{[7]
  
  [8]}
  - 150 mg/kg/dag in 3 doses.
- 1 week tot 4 weken en geboortegewicht ≥ 2000 gr
  ^{[7]
  
  [8]}
  - 200 mg/kg/dag in 4 doses.
- 1 maand tot 18 jaar
  - 200 mg/kg/dag in 3 - 4 doses, max: 12 g/dag.

Indicatie: Eradicatie H.Pylori (triple therapie)
Oraal 0 jaar tot 18 jaar ^[11] 50 mg/kg/dag in 2 doses, max: 2 g/dag. Behandelduur: 7 dagen Triple therapie: amoxicilline in combinatie met: - claritromycine 15 mg/kg/dag PO in 2 doses OF alternatief metronidazol 20 mg/kg/dag in 2 doses - omeprazol 1 mg/kg/dag PO in 1-2 doses

Indicatie: Endocarditis profylaxe (ingrepen in mondholte, bovenste luchtwegen, tractus urogenitalis en tractus digestivus)
Oraal 1 maand tot 18 jaar ^{[15] [16]} 30-60 minuten voor de ingreep: 50 mg/kg/dosis, éénmalig. Maximale dosering per gift: 2 g/dosis. Bij overgevoeligheid voor penicilline of behandeling met penicilline in de 7 dagen voorafgaand aan de ingreep: - bij ingrepen in de mondholte en bovenste luchtwegen: Clindamycine (voor dosis zie monografie clindamycine) - bij ingrepen in de tractus urogenitalis en tractus digestivus: Vancomycine (voor dosis zie monografie vancomycine) Intraveneus 1 maand tot 18 jaar ^[5] 30-60 minuten voor de ingreep: 50 mg/kg/dosis, éénmalig. Maximale dosering per gift: 2 g/dosis. Bij overgevoeligheid voor penicilline of behandeling met penicilline in de 7 dagen voorafgaand aan de ingreep: - bij ingrepen in de mondholte en bovenste luchtwegen: Clindamycine (voor dosis zie monografie clindamycine) - bij ingrepen in de tractus urogenitalis en tractus digestivus: Vancomycine (voor dosis zie monografie vancomycine)

Indicatie: Endocarditis profylaxe (ingrepen in mondholte, bovenste luchtwegen, tractus urogenitalis en tractus digestivus)

Oraal
- 1 maand tot 18 jaar
  ^{[15]
  
  [16]}
  - 30-60 minuten voor de ingreep: 50 mg/kg/dosis, éénmalig. Maximale dosering per gift: 2 g/dosis.
  - Bij overgevoeligheid voor penicilline of behandeling met penicilline in de 7 dagen voorafgaand aan de ingreep:
    - bij ingrepen in de mondholte en bovenste luchtwegen: Clindamycine (voor dosis zie monografie clindamycine)
    - bij ingrepen in de tractus urogenitalis en tractus digestivus: Vancomycine (voor dosis zie monografie vancomycine)
Intraveneus
- 1 maand tot 18 jaar
  ^[5]
  - 30-60 minuten voor de ingreep: 50 mg/kg/dosis, éénmalig. Maximale dosering per gift: 2 g/dosis.
  - Bij overgevoeligheid voor penicilline of behandeling met penicilline in de 7 dagen voorafgaand aan de ingreep:
    - bij ingrepen in de mondholte en bovenste luchtwegen: Clindamycine (voor dosis zie monografie clindamycine)
    - bij ingrepen in de tractus urogenitalis en tractus digestivus: Vancomycine (voor dosis zie monografie vancomycine)

Indicatie: Vroege gelokaliseerde en gedissemineerde Lymeziekte, m.u.v. meningitis en lymecarditis
Oraal 1 maand tot 18 jaar ^[9] 50 mg/kg/dag in 3 doses, max: 1.500 mg/dag. Behandelduur: 14 dagen Lyme-artritis: 30 dagen

Indicatie: Postexpositieprofylaxe antrax
Oraal 1 maand tot 18 jaar ^[12] 80 mg/kg/dag in 3 doses, max: 1.500 mg/dag. Behandelduur: 60 dagen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Aanpassing is niet nodig

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Aanpassing is niet nodig

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Aanpassing is niet nodig

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

100 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 tot 24 uur

BETALACTAM-ANTIBIOTICA, PENICILLINES

BETALACTAMASE-GEVOELIGE PENICILLINES
	Benzathinebenzylpenicilline	J01CE08
	Benzylpenicilline Penicilline G	J01CE01
	Feneticilline Broxil	J01CE05
	Fenoxymethylpenicilline	J01CE02

BETALACTAMASE-RESISTENTE PENICILLINES
	Flucloxacilline Floxapen	J01CF05

COMBINATIEPREPARATEN
	Amoxicilline + clavulaanzuur Augmentin	J01CR02
	Piperacilline (als Na-zout) / Tazobactam (als Na-zout) Tazocin	J01CR05

Bijwerkingen bij volwassenen

Zeer vaak (> 10%): diarree. Vaak (1–10%): misselijkheid, braken, flatulentie, droge mond, smaakstoornis. Candidiasis van huid en slijmvliezen. Huidreacties (5–11 dagen na start van de therapie) zoals exantheem, jeuk, urticaria. Soms (0,1–1%): duizeligheid, hoofdpijn. Stijging ASAT– en/of ALAT–waarden. Zelden (0,01–0,1%): oppervlakkige verkleuring van de tanden (suspensie), die na tanden poetsen verdwijnt. Hyperkinesie, convulsies (bij gestoorde nierfunctie of bij hoge doses). Erythema mulftiforme, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), larynxoedeem, angio–oedeem, anafylaxie, allergische vasculitis, syndroom van Lyell, Stevens–Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, blaren en exfoliatieve dermatitis. Geneesmiddelkoorts. Reversibele leukopenie (inclusief neutropenie), trombocytopenie, eosinofilie, hemolytische anemie. Hepatitis, cholestatische icterus. Acute interstitiële nefritis. kristalurie. Tromboflebitis (intraveneuze toediening). Zeer zelden (< 0,01%): Granulocytopenie, anemie, pancytopenie. Pseudomembraneuze colitis. Verder zijn gemeld: zwarte haartong.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contraindicaties bij volwassenen

Overgevoeligheid voor β–lactam–antibiotica zoals penicillinen en cefalosporinen (waaronder acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose, AGEP). De aspartaambevattende producten niet gebruiken bij kinderen en zwangere vrouwen met fenylketonurie. Mononucleosis infectiosa of lymfatische leukemie vanwege de sterk toegenomen kans op exantheem

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

In geval van langdurige toepassing, toepassing bij premature kinderen of tijdens de neonatale periode de nier- en leverfunctie regelmatig controleren en regelmatig hematologische testen uitvoeren.
Er zijn gevallen van niertoxiciteit na amoxicilline gebruik beschreven.

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Tussen penicillinen onderling en (in mindere mate) de penicillinen en cefalosporinen kan kruisresistentie voorkomen: vóór toediening zorgvuldig nagaan of de patiënt overgevoelig is voor andere β–lactam–antibiotica zoals penicillinen of cefalosporinen. Anafylactische reacties komen vaker voor bij overgevoeligheid voor penicillinen in de anamnese en bij atopische personen. Bij optreden van een koortsig gegeneraliseerd erytheem met pustuls de diagnose acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP) overwegen en de behandeling direct stoppen. Voorzichtig bij patiënten met een natriumbeperkt dieet indien hoge parenterale doses worden gebruikt. Bij optreden van ernstige diarree de diagnose pseudomembraneuze colitis overwegen; in dit geval, evenals bij optreden van hemorragische colitis, of overgevoeligheidsreacties, het gebruik staken. In geval van langdurige toepassing, toepassing bij premature kinderen of tijdens de neonatale periode de nier- en leverfunctie regelmatig controleren en regelmatig hematologische testen uitvoeren. Hepatische bijwerkingen komen vooral voor bij mannen en ouderen bij langdurige behandeling; de symptomen ontstaan meestal gedurende of kort na de behandeling, maar soms pas na enkele weken. Tijdens toediening van hoge doseringen (parenterale) amoxicilline zorgen voor een voldoende vloeistofinname en urineproductie om het risico van kristalurie te verminderen. Bij kamertemperatuur kunnen hoge doses amoxicilline neerslaan in de urine; daarom de openingen van verblijfskatheters regelmatig controleren. Bij homozygote fenylketonurie dient men rekening te houden met de hoeveelheid fenylalanine die door aspartaam (in sommige producten) wordt geleverd. Overgroei van niet-gevoelige micro-organismen komt voor; bij langdurige toepassing regelmatig controleren op superinfecties. Hoge doseringen kunnen bij verminderde nierfunctie, een aandoening van de meninges, toevallen in de anamnese of behandelde epilepsie het risico van convulsies vergroten. Bij bepaling van glucose in de urine de enzymatische glucose-oxidasemethodes gebruiken.

Interacties

Relevant: tetracyclines (bacteriostatisch effect) kunnen in vitro het bactericide effect van penicillines antagoneren. Dit berust op de aanname dat bactericide antibiotica uitsluitend groeiende bacteriën kunnen doden. Het klinische belang daarvan is alleen aannemelijk gemaakt bij meningitis, endocarditis en bij patiënten met ernstige neutropenie. Bij deze levensbedreigende infecties moet de combinatie worden vermeden.

Niet relevant: de kinetiek van methotrexaat kan wijzigen.

Niet beoordeeld: probenecide remt de excretie van amoxicilline.

Combinatie van penicillines met aminoglycosiden kan een synergistische werking hebben.

Interacties antibacteriele middelen algemeen:

Relevant: de werking van oraal buiktyfusvaccin kan worden verminderd bij gelijktijdige inname van antibacteriële middelen. Gescheiden inname met een interval van 3 dagen wordt aanbevolen. Alternatief: parenteraal buiktyfusvaccin.

Het effect van cumarinederivaten kan worden versterkt, waarschijnlijk door een verhoogde afbraak van stollingsfactoren gedurende de koortsperiode.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met orale anticonceptiva (dit geldt niet voor de enzyminducerende antibiotica rifabutine en rifampicine) of met TNF-α-antagonisten.

Referenties

Canafax DM et al, Amoxicillin middle ear fluid penetration and pk in children with acute otitis media, Paediatr Infect Dis J, 1998, 17, 149-56
Hartwig NG, et al, Vademecum Pediatrische Antimicrobiële Therapie, 2005
Astellas Pharma Europe B.V., SPC Flemoxin Solutab (RVG 12546) 28-7-2016, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Zorginstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 07 okt 2014
Endocarditis Profylaxe Commissie Nederlandse Hartstichting, Preventie bacteriele endocarditis, Herziening augustus 2008
Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 07 okt 2014
Pullen J, et al, Amoxicillin pharmacokinetics in (preterm) infants aged 10 to 52 days: effect of postnatal age, Ther Drug Monit., 2007, 29, 376-80
Pullen J, et al, Population pharmacokinetics and dosing of amoxicillin in (pre)term neonates, Ther Drug Monit., 2006, 28, 226-31
CBO, Richlijn Lymeziekte, www.cbo.nl, 2013, 132-160
EMA, Amoxicilline: Public Assessment Report for paediatric studies submitted in accordance with Article 45 of Regulation (EC) No1901/2006, www.hma.eu, Geraadpleegd 13 juni 2012, http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/CMD_h_/Paediatric_Regulation/Assessment_Reports/Article_45_work-sharing/Amoxicillin_2010_07_45PaedPAR.pdf
NVK, Richtlijn Helicobacter Pylori-infectie bij kinderen van 0-18 jaar, 2012
LCI. , Richtlijn Antrax., 2002
Aurobindo, SPC Amoxicilline injectie (RVG 106883) 13-12-2015, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Mrvos R et al, Amoxicillin renal toxicity: how often does it occur?, Pediatr Emerg Care, 2013 , May;29(5):, 641-3
Verduijn MM et al, NHG-Behandelrichtlijn endocarditis profylaxe, www.nhg.org, 2016
Habib G et al, ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC), Eur Heart J, 2015 Nov 21, 36(44), 3075-128
Charles BG et al. , Population pharmacokinetics of intravenous amoxicillin in very low birth weight infants., J Pharm Sci. , 1997 , Nov;86(11), 1288-92
Huisman-de Boer JJ et al., Amoxicillin pharmacokinetics in preterm infants with gestational ages of less than 32 weeks., Antimicrob Agents Chemother., 1995 , Feb;39(2), 431-4
Schaad UB et al. , Single-dose pharmacokinetics of intravenous clavulanic acid with amoxicillin in pediatric patients., Antimicrob Agents Chemother., 1983 , Feb;23(2), 252-5
Ginsburg CM et al., Comparative pharmacokinetics of amoxicillin and ampicillin in infants and children, Pediatrics. , 1979 , Nov;64(5), 627-31
Ginsburg CM et al. , Comparative pharmacokinetics of cyclacillin and amoxicillin in infants and children., Antimicrob Agents Chemother., 1981 , Jun;19(6):, 1086-8
Nelson JD et al. , Pharmacokinetics of potassium clavulanate in combination with amoxicillin in pediatric patients. , Antimicrob Agents Chemother., 1982 , Apr;21(4), 681-2
van Niekerk CH et al. , Pharmacokinetic study of a pediatric formulation of amoxycillin and clavulanic acid in children., Eur J Clin Pharmacol , 1985;, 29, 235-9
Schaad UB et al. , Pharmacokinetics of a syrup formulation of amoxycillin-potassium clavulanate in children. , J Antimicrob Chemother., 1986 , Mar;17(3), 341-5
G.L. Pharma, SmPC Amoxilan 250 mg 5 ml Trockensaft (1-20613) 08-2017
Sandoz, SmPC Ospamox 250 mg/5 ml Plv. f. orale Susp. (17663), https://www.univadis.at/, 10/2017

Wijzigingen

06 februari 2020 15:56: Correctie van eenheid Vd bij zuigelingen vanaf 4 maanden: l/kg ipv ml/kg
16 april 2018 07:44: frequentie omeprazole geharmoniseerd in alle helicobacter eradicatie adviezen
16 maart 2018 09:18: Registratiestatus en label aangepast nav update SmPC
22 juni 2017 08:27: Als gevolg van de herbeoordeling van de literatuur is er een onderscheid aangebracht tussen infecties en ernstige infecties. Omdat bij kinderen < 1 maaand infecties altijd ernstig zijn en beoordeling door kinderarts geindiceerd is, is een advies voor neonaten voor de indicatie 'infectie' vervallen.
22 juni 2017 07:53: Naar aanleiding van circulerende aanbevelingen om amoxicilline in een 2 dd dosering toe te dienen ipv 3 dd toediening is de beschikbare wetenschappelijke literatuur bij amoxicilline opnieuw beoordeeld om na te gaan of er evidence bestaat voor de veiligheid en werkzaamheid van amoxi bij een 2 dd doseerregime. In de literatuur zijn uitsluitend aanwijzigingen gevonden dat bij hoge doseringen een 2 dd regime overwogen kan worden. In een aantal studies bij milde infecties wordt ook een 2 dd regime als veilig en effectief beschouwd, maar dit betreft allen indicaties waarvoor in Nederlands doorgaans geen antibiotica worden voorgeschreven zoals otitis media. Een 2 dd regime is daarmee waarschijnlijk even effectief als een afwachtend beleid,zoals in Nederland gebruikelijk is. PK/PD data tonen dat een 3 dd regie gepaard gaat met een betere effectiviteit. Een studie bij volwassenen toont aan bij een 2 dd regime er een hogere dagdosis nodig is om eenzelfde t>MIC te bereiken. Dit geeft meer kans op gastrointestinale bijwerkingen. Alhoewel met tweemaal daags doseren een verbeterde therapietrouw mogelijk is, is het risico op therapiefalen bij tweemaal daags doseren groter bij een vergeten of uitgestelde dosis. Daarom heeft redactie van het Kinderformularium besloten om de 3 dd dosering te handhaven. Op basis van de geraadpleegde literatuur is ook een onderscheid gemaakt naar 'normale (niet ernstige)' infecties en ernstige infecties, omdat 40-90 en zeer brede range was, waarbij volgens de redactie ondervoldoende duidelijk was wanneer welke dosering uit de range gekozen moet worden.
07 december 2016 13:48: Maximale dosis endocarditis profylaxe van 3 naar 2g conform NHG-behandelrichtlijn en Europese richtlijn
22 september 2015 09:57: indicatie aangepast conform CBO richtlijn Lyme
10 april 2015 15:02: Herziening nierfunctie advies