Label dosisadvies Kinderformularium

Trichomoniasis, amoebiasis, preoperatieve profylaxe: On-label
Anaerobe infecties (oraal): On-label
Overige indicaties: Off-label

Eigenschappen

Farmacokinetiek

De volgende kinetische parameters zijn gevonden (Rubenson 1986, Lau 1992, Suyagh 2011):

De halfwaardetijd bij premature neonaten kan verlengd zijn tot 100 uur (SmPC Anaerobex-AT)

Sterk ondervoede kinderen hebben een verlaagde klaring en een langere halfwaardetijd (gemiddeld 0,077 l/kg/uur vs 0,166 l/kg/uur; 10 uur vs 5 uur). Onderzoek bij 10 kinderen tussen de 4 en 43 maanden oud (Lares-Asseff 1992).

Doseringen

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

• ANTIPARASITICA, INSECTICIDEN EN INSECTENWERENDE MIDDELEN
• ANTIPROTOZOICA

AMOEBIASISMIDDELEN EN ANDERE ANTIPROTOZOICA

Bijwerkingen bij kinderen

Buikpijn, hoofdpijn, misselijkheid, metaalsmaak, anorexie. Bij kinderen is cerebellaire dysfunctie gerapporteerd, met visusstoornissen, vertigo, en ataxie. Tevens werd een sensorische of autonome neuropathie beschreven[Hobson-Webb 2006].

Bijwerkingen algemeen

Vaak: (1-10%): superinfecties met bijvoorbeeld Candida.

Soms (0,1-1%): asthenie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylaxie (incl. anafylactische shock), Jarisch-Herxheimer reactie. ECG-veranderingen zoals afvlakking van de T-top. Convulsies.

Zeer zelden (< 0,01%): allergische huidreacties zoals jeuk, urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforma. (Reversibele) symptomen van encefalopathie (bv. verwardheid) en subacuut cerebellair syndroom (bv. ataxie, dysartrie, tremor en nystagmus). Psychotische stoornissen, hallucinaties. Pseudomembraneuze colitis. Hepatitis (cholestatisch, hepatocellulair of gemengd), icterus. (Reversibele) pancreatitis. Myalgie, artralgie, spierspasmen. (Reversibele) stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, bilirubine). Agranulocytose, neutropenie, voorbijgaande leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie.

Verder zijn gemeld: angio-oedeem. Tachycardie, hartkloppingen. Dyspneu. Koorts. Beslagen tong en tongverkleuring (mogelijk als gevolg van een Candida-infectie), harige tong, glossitis, stomatitis, droge mond, smaakstoornis (onaangename metaalsmaak, bittere smaak), anorexie, misselijkheid, braken, epigastrische pijn, diarree, obstipatie. Dysfagie (veroorzaakt door effecten op het CZS). Leverfalen (wanneer gebruikt in combinatie met een ander antibioticum). Hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, coördinatiestoornissen (ataxie), (bij intensieve of langdurige behandeling) perifere neuropathie of voorbijgaande epileptiforme aanvallen, myoclonus, hypo-esthesie, paresthesie, aseptische meningitis. Depressie, prikkelbaarheid. Voorbijgaande visusstoornissen (diplopie, myopie, wazig zien, veranderingen in kleurenzien), opticus neuropathie/neuritis, oculogyrische crisis. Beschadiging/verlies van gehoor (incl. sensineuraal gehoorverlies), tinnitus. Somberheid. Overmatig blozen, huiduitslag, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosus (AGEP), 'fixed drug eruption', toxische epidermale necrolyse (TEN). Tromboflebitis. Aangezichtszwelling, overmatig zweten. Aplastische anemie, eosinofilie. Donkerverkleuring van urine (door metabolieten), dysurie. Malaise, perifeer oedeem, pijn op de borst, koude rillingen. Reactie op de injectieplaats.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

De kans op het optreden van de bijwerking perifere neuropathie neemt toe bij langdurig gebruik[Hobson-Webb 2006].

Bij ernstige leverfunctiestoornissen dient de dagelijkse dosering verlaagd te worden tot 1/3 van de gebruikelijke dosering in 1 gift.

Bij kinderen met het Cockayne syndroom is het snel optreden van ernstige levertoxiciteit gemeld. Bij deze kinderen metronidazol alleen gebruiken na zorgvuldige afweging van risico's en baten en onder nauwkeurige controle van leverfunctie. 

Wees voorzichtig bij toepassing bij zuigelingen die een risico hebben op het ontwikkelen van methoglobinemie aangezien 500 mg metronidazol tot 2 mg nitriet bevat.

De Flagyl suspensie bevat ethanol (6,4 mg/ml).  Gebruik bij kinderen indien mogelijk de tabletten.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Geen alcoholische dranken gebruiken tijdens en gedurende ten minste 72 uur na beëindiging van de behandeling vanwege de mogelijkheid van een disulfiram-achtige reactie met braken, hoofdpijn, versnelde hartslag, hevige transpiratie en rood aanlopen.

Gardnerella is vooral gevoelig voor de hydroxymetaboliet, zodat alleen orale toediening in aanmerking komt.

Indien bij trichomoniasis slechts één van de partners wordt behandeld, moeten zij zich van seksueel contact onthouden. Na eliminatie van Trichomonas vaginalis kan een gonokokkeninfectie persisteren.

Wees voorzichtig bij ernstige leverfunctiestoornissen en hepatische encefalopathie, vanwege mogelijke stapeling van metronidazol; lager doseren is noodzakelijk (zie onderin rubriek Dosering). Ernstige hepatotoxicteit en acuut leverfalen (soms met fatale afloop) zijn gemeld bij patiënten met het syndroom van Cockayne; in deze populatie de leverfunctie controleren voor aanvang, tijdens en na afloop van de behandeling. Wees alert op eerste tekenen van potentiële leverbeschadiging en staak de behandeling bij het optreden hiervan.

Ernstige neurologische stoornissen (convulsies, perifere of optische neuropathieën) zijn gemeld; staak de behandeling bij het optreden van centrale bijwerkingen. Bestaande aandoeningen van het centrale zenuwstelsel kunnen verergeren.

Overgevoeligheid: Kruisovergevoeligheid met andere imidazolverbindingen kan optreden. Staak onmiddellijk de behandeling bij het optreden van symptomen van Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) of acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosus (AGEP).

Bij een verminderde nierfunctie: controleer op tekenen van toxiciteit door stapeling van toxische metabolieten.

Metronidazol wordt verwijderd door hemodialyse; toedienen na beëindiging van de procedure.

De behandelduur is korter dan 10 dagen, vanwege mogelijke schade aan de menselijke kiemcellen.

Bij hoge doseringen, langdurige of herhaalde behandeling, bloeddyscrasie in de voorgeschiedenis, ernstige infectie en ernstige leverfunctiestoornis worden controles (incl. bloedtellingen) geadviseerd.

Gelijktijdig gebruik van de ovules en latex condooms of pessaria kan leiden tot scheuren van het latex.

De metabolieten kunnen de urine donkerbruin kleuren

Interacties

Relevant:
Metronidazol remt het metabolisme van: VKA's, hierdoor neemt de stollingstijd toe. Metronidazol wordt bij voorkeur vervangen; bij een eenmalige dosis metronidazol is geen actie nodig.

De toxiciteit van busulfan, capecitabine, fluorouracil en tegafur kan toenemen door afname van de klaring.

Overig effect: de lithiumconcentratie stijgt.

Combinatie met lopinavir/ritonavirdrank en ritonavircapsules moet worden vermeden; deze preparaten bevatten alcohol of propyleenglycol waardoor ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Hetzelfde geldt voor temsirolimus infusievloeistof, dit bevat alcohol.

Bij combinatie met mebendazol is een verhoogde incidentie van SJS en TEN gemeld.

Toediening tijdens een kuur met disulfiram kan aanleiding geven tot verwardheid en psychotische reacties.

De werking van oraal buiktyfusvaccin kan worden verminderd bij gelijktijdige inname van antibacteriële middelen. Gescheiden inname met een interval van 3 dagen wordt aanbevolen. Alternatief: parenteraal buiktyfusvaccin.

Niet relevant: de concentratie van ciclosporine, fenytoïne en tacrolimus kan stijgen.

De AUC van mycofenolzuur kan afnemen.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met orale anticonceptiva of met TNF-α-antagonisten.

Niet beoordeeld: gebruik van alcoholische dranken gedurende de behandeling en tot en met 48 uur na beëindiging van de behandeling kan een disulfiram-achtige reactie veroorzaken.

Interacties antimicrobiele middelen algemeen

Relevant: de werking van oraal buiktyfusvaccin kan worden verminderd bij gelijktijdige inname van antibacteriële middelen. Gescheiden inname met een interval van 3 dagen wordt aanbevolen. Alternatief: parenteraal buiktyfusvaccin.

Het effect van cumarinederivaten kan worden versterkt, waarschijnlijk door een verhoogde afbraak van stollingsfactoren gedurende de koortsperiode.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met orale anticonceptiva (dit geldt niet voor de enzyminducerende antibiotica rifabutine en rifampicine) of met TNF-α-antagonisten.

Referenties

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie, 2005
2. Lamp KC, et al, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the nitroimidazole antimicrobials, Clin Pharmacokinet, 1999 , May;36(5), 353-73
3. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 02 juli 2019
4. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 02 juli 2019
5. Lau AH, et al, Clinical pharmacokinetics of metronidazole and other nitroimidazole anti-infectives, Clin Pharmacokinet, 1992, Nov;23(5), 328-64
6. Lares-Asseff I, et al, Pharmacokinetics of metronidazole in severely malnourished and nutritionally rehabilitated children, Clin Pharmacol Ther, 1992, Jan;51(1), 42-50
7. Rubidge CJ, et al, Treatment of children with acute amoebic dysentery. Comparative trial of metronidazole against a combination of dehydroemetine, tetracycline, and diloxanide furoate, Arch Dis Child, 1970, Apr;45(240), 196-7
8. Falagas ME, et al, Late incidence of cancer after metronidazole use: a matched metronidazole user/nonuser study, Clin Infect Dis, 1998, Feb;26(2), 384-8
9. Oldenburg B, et al, Metronidazole. , Pediatr Clin North Am, 1983, Feb;30(1), 71-5
10. Sanofi-Aventis Netherlands BV, SPC Flagyl suspensie (RVG 00238) 19-06-2013, www.cbg-meb.nl
11. Suyagh M et al , Metronidazole population pharmacokinetics in preterm neonates using dried blood-spot sampling, Pediatrics, 2011, Feb;127(2), e367-74
12. Bontems P et al, Sequential therapy versus tailored triple therapies for Helicobacter pylori infection in children, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2011, Dec;53(6), 646-50
13. Granados CE et al, Drugs for treating giardiasis, Cochrane Database Syst Rev, 2012, Dec 12;12:, CD007787
14. Hobson-Webb LD et al, Metronidazole: newly recognized cause of autonomic neuropathy, J Child Neurol, 2006, May;21(5), 429-31
15. Kafadar I et al, A rare adverse effect of metronidazole: nervous system symptoms. , Pediatr Emerg Care, 2013, Jun;29(6), 751-2
16. Koletzko S et al, Evidence-based guidelines from ESPGHAN and NASPGHAN for Helicobacter pylori infection in children, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2011, Aug;53(2):, 230-43
17. Kuriyama A et al, Metronidazole-induced central nervous system toxicity: a systematic review., Clin Neuropharmacol, 2011, Nov-Dec;34(6), 241-7
18. Pant C et al, Clostridium difficile infection in children: a comprehensive review, Curr Med Res Opin, 2013, Aug;29(8), 967-84
19. Rademaker CMA et al, Geneesmiddelen-Formularium voor kinderen. , 2007
20. Belo JN et al. , NHG-Standaard acute diarree (derde herziening)., Huisarts Wet, 2014, 57(9), 462-71
21. SWAB. , SWAB richtlijn antimicrobiële therapie voor acute infectieuze diarree. , www.swabid.nl
22. Numans ME et al. , NHG-Standaard Maagklachten (Derde herziening). , Huisarts Wet , 2013, 56, 26-35
23. Lau WY et al. , Cefoxitin versus gentamicin and metronidazole in prevention of post-appendicectomy sepsis: a randomized, prospective trial., J Antimicrob Chemother. , 1986 , Nov;18(5), 613-9
24. Söderquist-Elinder C et al. , Prophylactic antibiotics in uncomplicated appendicitis during childhood--a prospective randomised study., Eur J Pediatr Surg. , 1995 , Oct;5(5), 282-5
25. Rubenson A et al. , Single dose prophylaxis with metronidazole in infants during abdominal surgery: a pharmacokinetic study., Eur J Clin Pharmacol. , 1986, 29(5), 625-8
26. G. L. pharma, SmPC Anaerobex Ftbl. (16494), https://www.univadis.at/, 10/2017
27. Wuerz, T, et al., A review of amoebic liver abscess for clinicians in a nonendemic setting, Can J Gastroenterol, 2012, 26(10), 729-33
28. Schure, JMAT, et al., Symptoms and treatment of Dientamoeba fragilis infection in children, a retrospective study, Pediatr Innfect Dis J, 2013, 32, 148–150
29. Jones N, et al, Joint ESPGHAN/NASPGHAN Guidelines for the Management of Helicobacter pylori in Children and Adolescents (Update 2016), JPGN, 2017, 64, 991–1003

Wijzigingen

• 12 mei 2020 12:40: De dosering voor h. pylori is aangepast naar de ESPHGAN guideline 2017
• 30 januari 2020 12:32: Toevoegen waarschuwing tav hepatotoxiciteit bij Cockayne syndroom en tav toepassing bij neonaten < 13 weken die risico lopen op methoglobinemie
• 17 oktober 2019 16:28: PK data premature neonaten toegevoegd op basis van SmPC Anaerobix. (Oostenrijk)
• 16 april 2018 09:46: frequentie omeprazole geharmoniseerd in alle helicobacter eradicatie adviezen
• 25 januari 2018 12:00: De wetenschappelijke literatuur ten aanzien van de toepassing van metronidazol bij peri-operatieve profylaxe is in overleg met de SWAB opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot een aanpassing van het doseeradvies voor deze indicatie.
• 08 januari 2018 11:42: waarschuwing opgenomen tav ethanol in suspensie
• 22 juni 2017 12:02: maximale dosering toegevoegd
• 22 juni 2017 11:54: max dosering toegevoegd obv NHG standaard
• 28 januari 2015 20:48: De herbeoordeling van de literatuur heeft geleid tot een groot aantal wijzigingen: Het advies om de dosis bij nierfunctiestoornissen aan te passen is vervallen. Is er is waaarschuwing opgenomen om de dosering wel aan te passen bij leverfunctiestoornissen. De indicaties Preoperatieve profylaxe, Gardnerella vaginalis zijn toegevoegd. Voor anaerobe infecties is een doseeradvies voor kinderen < 1 maand toegevoegd. De doseeradviezen bij eradicatie H. Pylori en trichomoniasis zijn gewijzigd.

Therapeutic Drug Monitoring

Overdosering