Milrinon

Stofnaam
Milrinon
Merknaam
Corotrope
ATC code
C01CE02
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Kortdurende behandeling (tot 35 uur) van ernstig congestief hartfalen
Zuigelingen en kinderen:

Intraveneuze oplaaddosis: 50 tot 75 μg/kg toegediend gedurende 30 tot 60 minuten. Intraveneus continu infuus: tussen 0,25 en 0,75 μg/kg/min gedurende een periode van maximaal 35 uur, gestart op basis van de hemodynamische respons en het mogelijk optreden van bijwerkingen.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Inj.vlst. (als lactaat) 1 mg/ml
Concentraat voor inf.vlst. (als lactaat) 1 mg/ml

Eigenschappen

Milrinon is een fosfodi-esteraseremmer met positief-inotrope, vaatverwijdende en geringe chronotrope werking. C-AMP-fosfodi-esterase III in cardiale en vasculaire spiercellen wordt selectief geremd. De toegenomen c-AMP-concentratie leidt in de myocyt tot meer calciumionen tijdens de systole, terwijl tijdens de diastole de calciumconcentratie sneller afneemt. In de gladde spiercellen van de vaatwand leidt het tot minder beschikbaar calcium en tot vaatverwijding. Bij een verminderde hartwerking zorgt milrinon voor een snelle toename van het hartminuutvolume en vermindert het de pulmonale capillaire wigdruk en de perifere vaatweerstand. Het myocardiale zuurstofgebruik neemt niet toe.

Kinetische gegevens

De volgende farmacokinetische parameters werden gevonden na intraveneuze infusie (SmPC Corotrope):

Leeftijd Dosering
(mcg/kg/min)

(uur)
Cl
(ml/kg/min)
Vd
(l/kg)
Zeer premature zuigelingen 0,5 - - 0,5
Premature zuigelingen - 10 0,64 -
Neonaten 0,5-0,75 - 1,64 0,35-0,9
Zuigelingen 0,5-0,75 2-4 3,4-3,8 0,35-0,9
Kinderen 0,5-0,75 2-4 5,9-6,7 0,35-0,9

Pellicer et al. 2013 vond daarnaast de volgende tmax en Cmax na intraveneuze infusie van 0,5-1 mcg/kg/min bij 9 neonaten 6-30 dagen oud:

Tmax = 11,9 – 54 uur
Cmax = 635 – 1189 ng/ml

Lindsay et al. 1998 vond bij11 kinderen 0,67-15 jaar met septische shock een Cl van  10,6 ± 5,3 ml/kg/min.

Algemene opmerkingen

Voordeel van milrinon ten op zichte van beta-mimetica is dat er geen down-regulatie van de beta-receptoren optreedt.

Doseringen

Preventie en behandeling van circulatoire insufficiëntie en pulmonale hypertensie
  • Intraveneus
    • Premature neonaat Zwangerschapsduur < 37 weken
      [9] [15] [17] [19] [20]
      • Startdosering: 0,75 microg./kg/minuut, Gedurende 3 uur..
      • Onderhoudsdosering: 0,15 - 0,2 microg./kg/minuut, continu infuus.
        • Let op: hypotensie kan optreden als gevolg van de oplaaddosering.
        • Doseren op geleide van de hemodynamische respons en het eventueel optreden van bijwerkingen.
        • Behandeling door of na overleg met een kinderarts-specialist (kindercardioloog) die ervaring heeft met gebruik van milrinon voor deze indicatie.

         

    • a terme neonaat
      [2] [5] [7] [11] [13] [15] [16] [18]
      • Startdosering: 1,25 microg./kg/minuut, gedurende 1 uur..
      • Onderhoudsdosering: 0,25 - 0,75 microg./kg/minuut, continu infuus.
        • Hoffman et al. 2003 vond een beter preventief effect bij een onderhoudsdosering van 0,75 microg./kg/min dan bij een onderhoudsdosering van 0,25 microg./kg/min bij kinderen 2 dagen tot 7 jaar.
        • Let op: hypotensie kan optreden als gevolg van de oplaaddosering. Doseren op geleide van de hemodynamische respons en het eventueel optreden van bijwerkingen.
        • Behandeling door of na overleg met een kinderarts-specialist (kindercardioloog) die ervaring heeft met gebruik van milrinon voor deze indicatie.
    • 1 maand tot 18 jaar
      [2] [4] [6] [7] [8] [10] [12]
      • Startdosering: 1,25 microg./kg/minuut, Gedurende 1 uur..
      • Onderhoudsdosering: 0,25 - 0,75 microg./kg/minuut, continu infuus.
        • Hoffman et al. 2003 vond een beter preventief effect bij een onderhoudsdosering van 0,75 microg./kg/min dan bij een onderhoudsdosering van 0,25 microg./kg/min bij kinderen 2 dagen tot 7 jaar.
        • Let op: hypotensie kan optreden als gevolg van de oplaaddosering. Doseren op geleide van de hemodynamische respons en het eventueel optreden van bijwerkingen.
        • Behandeling door of na overleg met een kinderarts-specialist (kindercardioloog) die ervaring heeft met gebruik van milrinon voor deze indicatie.

         

Vasospasme/ischemie van de ledematen
  • Intraveneus
    • a terme neonaat
      [15] [21]
      • Startdosering: 1,25 microg./kg/minuut, gedurende 1 uur..
      • Onderhoudsdosering: 0,25 - 0,75 microg./kg/minuut, continu infuus.
        • Let op: hypotensie kan optreden als gevolg van de oplaaddosering. Doseren op geleide van de hemodynamische respons en het eventueel optreden van bijwerkingen.
        • Behandeling door of na overleg met een kinderarts-specialist (kindercardioloog) die ervaring heeft met gebruik van milrinon voor deze indicatie.
        • Er is zeer weinig evidence bij kinderen voor deze indicatie.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Aanpassing niet nodig.
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
0,22-0,43 microg/kg/min; Oplaaddosis niet aanpassen
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
0,15-0,33 microg/kg/min; Oplaaddosis niet aanpassen
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
Een algemeen doseeradvies wordt niet gegeven
Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie is de halfwaardetijd van milrinon verlengd. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd. Dosisafhankelijke bijwerkingen zijn hypotensie en hartritmestoornissen.

HARTSTIMULANTIA, EXCLUSIEF HARTGLYCOSIDEN

SYMPATHICOMIMETICA EN DOPAMINERGICA

Adrenaline (epinefrine)

Epipen, Jext, Emerade
C01CA24
C01CA07
C01CA04
C01CA26
C01CA06
C01CA02

Midodrine

Gutron
C01CA17
C01CA03
OVERIGE HARTSTIMULANTIA
C01CX08

Bijwerkingen bij kinderen

Hoofdpijn, hypotensie, ritmestoornissen, trombocytopenie. Het risico op trombocytopenie neemt significant toe met de infusietijd. 

Bijwerkingen algemeen

Vaak (1-10%): lichte tot matige hoofdpijn. Hypotensie. Ectopische ventriculaire aritmieën, ventriculaire en supraventriculaire aritmieën.

Soms (0,1-1%): pijn op de borst, angina pectoris, ventrikelfibrilleren. Hypokaliëmie. Trombocytopenie (vooral bij kinderen). Tremor. Afwijkende leverfunctiewaarden.

Zeer zelden (< 0,01%): 'torsade de pointes'. Bronchospasmen. Huidreacties zoals uitslag. Anafylactische shock.

Verder zijn nog gemeld: afname van aantal rode bloedcellen en/of hemoglobineconcentratie, intraventriculaire bloeding (bij kinderen), persisterende ductus arteriosus, reactie op de toedieningsplaats van het infuus, koorts, oligurie, misselijkheid, braken en diarree.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen

Ernstige lever- of nierfunctiestoornissen. Ernstige hypotensie. De acute fase van een myocardinfarct.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Milrinon dient te worden toegediend onder continu hemodynamische- en ritmebewaking. Bij kinderen de behandeling alleen beginnen als de patiënt hemodynamisch stabiel is.  Voortgezet gebruik wordt ontraden, omdat dit leidt tot verergering van hartfalen en een verhoogde mortaliteit.

Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van een oplaaddosis (kans op ernstige hypotensie). Bij een uitgesproken bloeddrukdaling de behandeling stop zetten en eventueel na normalisering van de bloeddruk hervatten met een lagere infusiesnelheid.

Bij pasgeborenen is extra controle nodig en moeten bloedplaatjes, kaliumspiegel, leverfunctie en nierfunctie gemeten worden. Milrinon kan de sluiting van de ductus arteriosus vertragen.

Milrinon wordt geassocieerd met het optreden van acute nierschade.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Toedienen onder continue bewaking (bloeddruk, hartslag, ECG, klinische toestand, vochtbalans, elektrolyten, nierfunctie). Bij een uitgesproken bloeddrukdaling de behandeling stop zetten en eventueel na normalisering van de bloeddruk hervatten met een lagere infusiesnelheid. Voorafgaand aan de infusie is correctie van de water- en elektrolytenbalans aangewezen; bij voorafgaande behandeling met hoge doses lisdiuretica kan de vullingsdruk van het hart onvoldoende zijn voor een adequate reactie op milrinon. Tijdens infusie veranderingen in de water- en elektrolytenbalans en in de nierfunctie volgen: bij verbeterd slagvolume en toegenomen diurese kan verlaging van de diureticumdosis aangewezen zijn en bij hypokaliëmie kaliumsuppletie. Voorzichtigheid is geboden bij hypertrofische cardiomyopathie, stenotische of obstructieve klepaandoeningen of een andere uitgangobstructie. Bij niet gedigitaliseerde patiënten met atriumfibrilleren of -flutter behandeling overwegen met middelen die de AV-geleiding vertragen zoals digoxine; er zijn aanwijzingen dat milrinon bij deze patiënten de ventriculaire respons vergroot. Het optreden van levensbedreigende supraventriculaire en ventriculaire aritmieën is niet gerelateerd aan de dosis, maar is vaak geassocieerd met de ten grondslag liggende factoren zoals bestaande aritmieën, metabole afwijkingen (bv. hypokaliëmie), abnormale digoxinespiegels en katheterisatie. Infusie stopzetten bij het optreden van hartritmestoornissen. Vanwege meer kans op trombocytopenie of anemie bij risicopatiënten de betreffende laboratoriumparameters volgen. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet aangetoond bij toepassing langer dan 48 uur bij volwassenen en langer dan 35 uur bij kinderen.

Interacties

Er is hier op dit moment nog geen informatie over beschikbaar.

Referenties

  1. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 12 okt 2015
  2. Bailey JM, et al., A population pharmacokinetic analysis of milrinone in pediatric patients after cardiac surgery., J Pharmacokinet Pharmacodyn, 2004, 31, 43-59
  3. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 12 okt 2015
  4. Barton P, et al, Hemodynamic effects of IV Milrinone lactate in pediatric patients with septic shock. A prospective double blinded, randomized, placebo controlled interventional study., Chest, 1996, 109, 1302–12
  5. Chang AC, et al, Milrinone: systemic and pulmonary hemodynamic effects in neonates after cardiac surgery, Crit Care Med, 1995, 23, 1907–14
  6. Duggal B, et al., Milrinone and low cardiac output following cardiac surgery in infants: is there a direct myocardial effect?, Pediatr Cardioll, 2005, 26, 642-5
  7. Hoffman TM, et al., Efficacy and safety of milrinone in preventing low cardiac output syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital heart disease., Circulation, 2003, 107, 996-1002
  8. Lindsay CA, et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of milrinone lactate in pediatric patients with septic shock., J Pediatr, 1998, 132, 329–34
  9. Paradisis M, et al., Population pharmacokinetics and dosing regimen design of milrinone in preterm infants., Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2007, 92, 204-9
  10. Ramamoorthy C, et al, Pharmacokinetics and side effects of milrinone in infants and children after open heart surgery., Anesth Analg, 1998, 86, 283-9
  11. Zuppa AF,, Population pharmacokinetics of milrinone in neonates with hypoplastic left heart syndrome undergoing stage I reconstruction., Anesth Analg, 2006, 102, 1062-9
  12. Meyer S. et al, The role of milrinone in children with cardiovascular compromise: review of the literature, Wien Med Wochenschr, 2011, 161, 184-91
  13. Pellicer A, et al, Phase 1 study of two inodilators in neonates undergoing cardiovascular surgery, Pediatr Res, 2013, 73, 95-103
  14. Sanofi-Aventis Netherlands BV, SmPC Corotrope (RVG 12820) 28-09-11, www.cbg-meb.nl
  15. Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie, Expert opinie, 28 maart 2018
  16. Vogt, W et al, Evaluation and optimisation of current milrinone prescribing for the treatment and prevention of low cardiac output syndrome in paediatric patients after open heart surgery using a physiology-based pharmacokinetic drug-disease model, Clin Pharmacokinet, 2014, 53(1), 51-72
  17. Hallik, M., et al, Dosing of Milrinone in Preterm Neonates to Prevent Postligation Cardiac Syndrome: Simulation Study Suggests Need for Bolus Infusion., Neonatology, 2017, 111(1), 8-11
  18. Mizuno, T., et al, Developmental Pharmacokinetics and Age-Appropriate Dosing Design of Milrinone in Neonates and Infants with Acute Kidney Injury Following Cardiac Surgery., Clin Pharmacokinet, 2019, 58(6), 793-803
  19. Hallik, M., et al, Population Pharmacokinetics and Dosing of Milrinone After Patent Ductus Arteriosus Ligation in Preterm Infants, Pediatr Crit Care Med, 2019, 20(7), 621-629
  20. Paradisis, M., et al. , Randomized trial of milrinone versus placebo for prevention of low systemic blood flow in very preterm infants., J Pediatr , 2009, 154(2), 189-95
  21. Boyd, S., et al, A novel role for milrinone in neonatal acute limb ischaemia: successful conservative treatment of thrombotic arterial occlusion without thrombolysis., BMJ Case Rep, 2019, 12(12)

Wijzigingen

  • 08 februari 2021 13:36: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing van milrinon bij neonaten is beoordeeld. Dit heeft geleid tot toevoeging van farmacokinetische parameters, een wijizging van het doseeradvies voor alle leeftijden
  • 14 augustus 2018 15:16: De indicatie Trombo-embolitische bedreiging bij a-terme neonaten werd toegevoegd op basis van expert opinie van de werkgroep neonatale farmacologie
  • 14 augustus 2018 15:02: De monografie is uitgebreid met expliciete doseeradviezen voor (premature) neonaten op basis van beschikbare literatuur aangevuld met de expert opinie van de werkgroep neonatale farmacologie.
  • 12 oktober 2015 09:16: De literatuur voor toepassing van milrinon bij kinderen is opnieuw beoordeeld. De heeft geleid tot diverse wijzigingen
  • 11 mei 2015 15:28: Nierfunctie adviezen toegevoegd obv uitkomsten nierfunctieproject

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering