Mycofenolaatmofetil

Stofnaam
Mycofenolaatmofetil
Merknaam
Cellcept, Myfenax
ATC code
L04AA06
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

Niertransplantatie:
< 2 jr: Off-label
>2 jr: On-label

Profylaxe transplantatieziekte na SCT: Off-label

Constitutioneel eczeem: Off-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Niertransplantatie:
2 - 18 jr:  600 mg/m² 2 dd PO, max 2 g/dag

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Capsule (mofetil) 250 mg
Poeder voor infusieopl. (mofetil als hydrochloride) 500 mg
Tablet (mofetil) 500 mg
Susp. oraal "poeder voor" (mofetil) 200 mg/ml

Eigenschappen

Mycofenolaatmofetil is een prodrug en wordt na resorptie door plasma-esterasen snel omgezet in het werkzame mycofenolzuur. Mycofenolzuur remt krachtig en selectief het enzym inosinemonofosfaatdehydrogenase, dat een belangrijke rol speelt in de de-novo-synthese van guanosidenucleotiden. De enzymremming is reversibel en niet-competitief. Het directe resultaat is een cytostatisch effect op B- en T-lymfocyten, omdat deze sterk afhankelijk zijn van purinen (voor de proliferatie van de-novo-synthese). Andere celtypen kunnen gebruik maken van salvage-routes.

Kinetische gegevens

Een orale dosis van 1200 mg/m2/dag leidt bij kinderen van 2-18 jaar (n=49) tot dezelfde AUC-waarden als een orale dosis van 2 g/dag bij volwassenen [SmPC Cellcept].

Doseringen

Indicatie: Profylaxe afstoting niertransplantaat
  • Oraal
    • 1 maand tot 18 jaar
      [1] [4]
      • Startdosering: Ongeveer 6 uur voor de transplantatie 600 mg/m2/dosis, éénmalig.
      • Onderhoudsdosering: 1.200 mg/m2/dag in 2 doses , max: 2 g/dag. (zodra orale toediening na OK mogelijk is).
      • Volgens protocol en onder supervisie nefroloog.

  • Intraveneus
    • 1 maand tot 18 jaar
      [1] [4] [5]
      • Startdosering: Intraveneuze toediening uitsluitend indien orale toediening onmogelijk is: Ongeveer 6 uur voor de transplantatie 600 mg/m2/dosis, éénmalig.
      • Onderhoudsdosering: 1.200 mg/m2/dag in 2 doses.
      • Volgens protocol en onder supervisie nefroloog

Indicatie: Profylaxe transplantatieziekte na SCT
  • Intraveneus
    • 1 maand tot 12 jaar
      [1] [5]
      • 45 mg/kg/dag in 3 doses.
      • Volgens SCT protocol Duke University en University Minnesota USA

    • 12 jaar tot 18 jaar
      [1] [5]
      • 30 mg/kg/dag in 2 doses.
      • Volgens SCT protocol Duke University en University Minnesota USA

Indicatie: Constitutioneel eczeem
  • Oraal
    • 2 jaar tot 18 jaar
      [7] [8] [9]
      • Startdosering: 20 - 40 mg/kg/dag in 2 doses.
      • Onderhoudsdosering: 30 - 50 mg/kg/dag in 2 doses.
        • Een startdosering aan de hoge kant van het doseerbereik wordt aanbevolen bij jonge kinderen
        • Als binnen 3 maanden geen verbetering optreedt, moet worden overwogen mycofenolzuur te staken
        • Registreer kinderen met constitutioneel eczeem die systemische behandeling krijgen in het TREAT register of het Bioday register

         

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

IMMUNOSUPPRESSIVA

SELECTIEVE IMMUNOSUPPRESSIVA

Abatacept

Orencia
L04AA24

Basiliximab

Simulect
L04AA09

Belimumab

Benlysta
L04AA26

Eculizumab

Soliris
L04AA25

Everolimus

Afinitor, Votubia, Certican
L04AA18

Fingolimod

Gilenya
L04AA27

Infliximab

Remicade, Inflectra
L04AA12

Leflunomide

Arava
L04AA13
L04AA04
OVERIGE IMMUNOSUPPRESSIVA

Azathioprine

Imuran, Azafalk
L04AX01

Methotrexaat

Emthexate, Metoject
L04AX03

Bijwerkingen bij kinderen

Bij kinderen (vooral 2–6 j.) komen anemie, leukopenie, infectie, sepsis en diarree vaker voor.  Bij kinderen (vooral 12-18 jaar) komt angst en depressie voor (Arkin et al. 2016).

Bijwerkingen algemeen

Zeer vaak (> 10%): bacteriële, schimmel of virale infecties (waaronder sepsis, herpes simplex, herpes zoster, urineweginfectie, gastro-intestinale candidiasis). Anemie, ecchymose, leukocytose, leukopenie, trombocytopenie. Acidose, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyper- of hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypercalciëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie, hyperurikemie, jicht. Verwarde toestand, depressie, slapeloosheid, agitatie, angst. Duizeligheid, hoofdpijn, hypertonie, paresthesie, slaperigheid, tremor. Tachycardie. Hyper- of hypotensie, vasodilatatie. Hoest, dyspneu, pleurale effusie. Buikpijn, obstipatie, verminderde eetlust, diarree, dyspepsie, flatulentie, misselijkheid, braken. Verhoogd lactaatdehydrogenase, verhoogde leverenzymen, hepatitis, hyperbilirubinemie. Acne, rash, huidhypertrofie. Artralgie, spierzwakte. Verhoogd creatinine of ureum in bloed, hematurie, verminderde nierfunctie. Astenie, rillingen, oedeem, hernia, pijn, koorts.

Vaak (1-10%): benigne neoplasie van de huid, huidkanker, neoplasie. Pancytopenie, pseudolymfoom. Gewichtsafname. Abnormaal denken. Convulsie, myasthenisch syndroom, smaakstoornis. Veneuze trombose. Colitis, oesofagitis, oprisping, gastritis, gastro-intestinale zweer of bloeding, tandvleeshyperplasie, ileus, mondzweer, pancreatitis, stomatitis, peritonitis. Overgevoeligheid. Verhoogd alkalische fosfatase, geelzucht. Alopecia. Malaise.

Soms (0,1-1%): protozoaire infecties. Lymfoom, lymfoproliferatieve aandoening. 'pure red cell aplasia' (PRCA), beenmergfalen. Lymfokèle. Bronchiëctasie, interstitiële longziekte, longfibrose. Hypogammaglobulinemie.

Verder zijn gemeld: darmvlokkenatrofie; ernstige levensbedreigende infecties zoals infectieuze endocarditis, tuberculose, atypische mycobacteriële infectie, meningitis. Neutropenie, agranulocytose, aplastische anemie en beenmergdepressie (ook met fatale afloop); mogelijk fatale progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) als gevolg van het JC-virus, morfologisch afwijkende neutrofielen zoals Pelger-Huët-anomalie, nefropathie als gevolg van het BK-virus; overgevoeligheidsreacties (ook angio-oedeem en anafylaxie).

 

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen

Overgevoeligheid voor mycofenolzuur.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Monitoring bij constitutioneel eczeem:

  • Bij start controle van creatinine, leverenzymen (ALAT volstaat) en volledig bloedbeeld.
  • 1 maand na start, 2 maanden na start en na elke dosisverhoging opnieuw controle.
  • Vervolgens bij stabiele dosis elke 3 maanden controle (bij niet afwijkende eerdere bevindingen).
  • Bij afwijkende labwaarden gelden de volgende aanbevelingen:
  • Leverenzymen > 2x normaalwaarde: verlaag dosis en monitor elke 4-6 weken. Bij > 3x normaalwaarde: staak tijdelijk en evalueer bij herstart de laagst mogelijke veilige dosering.
  • Bij lymfocyten < 1.0x109/L en/of neutrofielen <1.5x109/L: verlaag dosis en overleg eventueel met hematoloog. Monitor wekelijks.
  • Besteed aandacht aan vaccinatie adviezen tijdens mycofenolzuur gebruik.
  • Besteed aandacht aan adequate anticonceptie/kinderwens. Mycofenolzuur is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Immunosuppressie: wees voorzichtig bij gebruik van immunosuppressieve middelen omdat er meer kans is op (opportunistische) infecties, lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid. Daarom blootstelling aan zonlicht en UV-straling zoveel mogelijk beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor. Bij immunosuppressieve patiënten bedacht zijn op het optreden van hepatitis B- of hepatitis C-reactivatie, BK-virus-geassocieerde nefropathie en JC-virus-geassocieerde PML.

Bloedbeeld: gedurende de eerste maand eenmaal per week het complete bloedbeeld bepalen, tijdens de tweede en derde maand iedere twee weken; daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. In geval van neutropenie (ANC < 1,3×10³/microl) onderbreking of staking van de behandeling overwegen. De patiënt erop wijzen elke aanwijzing van infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of andere uiting van beenmergfalen onmiddellijk te melden.

Hypogammaglobulinemie, samenhangend met terugkerende infecties, kan optreden bij gebruik van mycofenolaatmofetil in combinatie met andere immunosuppressiva. Bij terugkerende infecties, de serum-immunoglobulinewaarde laten bepalen. Overweeg in het geval van een aanhoudende, klinisch relevante hypogammaglobulinemie passend medisch ingrijpen; in sommige gevallen kan overstappen van mycofenolaatmofetil naar een ander immunosuppressivum de IgG-waarden normaliseren.

Bronchiëctasie kan optreden bij gebruik van mycofenolaatmofetil in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met terugkerende bovenste luchtweginfecties. Pulmonale symptomen kunnen enkele maanden tot meerdere jaren na begin van de behandeling met mycofenolaatmofetil optreden. Daarnaast is ook interstitiële longziekte, in sommige gevallen met fatale afloop, gemeld. Aanbevolen wordt aanhoudende pulmonale symptomen, zoals hoest en dyspneu, direct te onderzoeken. In sommige gevallen kan overstappen van mycofenolaatmofetil naar een ander immunosuppressivum een verbetering van de respiratoire symptomen geven.

Wees voorzichtig bij ernstige, actieve ziekten van het spijsverteringsstelsel.

Wees voorzichtig bij combinatie met middelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden, zie rubriek Interacties; de blootstelling aan mycofenolzuur kan veranderen. Controle van de therapeutische concentratie kan nodig zijn bij overstappen naar een andere combinatietherapie met immunosuppressiva of om adequate immunosuppressie te waarborgen bij patiënten met een hoog immunologisch risico.

Vermijd toediening bij patiënten met HGPRT-deficiëntie zoals het Lesch-Nyhan– en het Kelley-Seegmillersyndroom, vanwege meer kans op urinesteentjes, urineweginfecties, jichtaanvallen en nierstenen.

Een vruchtbare man dient (ook indien een vasectomie is ondergaan) een condoom te gebruiken gedurende én tot ten minste 90 dagen na de therapie, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Tijdens de behandeling en tot minstens zes weken na beëindiging ervan mag geen bloed gedoneerd worden, in verband met de aangetoonde teratogeniteit.

Onderzoeksgegevens: de effectiviteit en veiligheid bij kinderen met een hart- of levertransplantatie en bij kinderen jonger dan 2 jaar is nog niet vastgesteld. Gegevens over toepassing bij hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25/ml/min/1,73 m²) of bij harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte zijn onvoldoende beschikbaar. Er zijn onvoldoende gegevens over de toepassing bij behandeling van eerste of refractaire afstoting bij pediatrische transplantatiepatiënten.

Interacties

Mycofenolzuur is substraat voor UGT1A9 en de transporters OATP, MRP2 en BCRP.

Relevant: het effect van abacavir kan worden vergroot.

Het effect van zidovudine kan worden verkleind.

Niet relevant:
Afname mycofenolzuur: de AUC daalt door antacida, ciprofloxacine, colestyramine, norfloxacine plus metronidazol, rifampicine, sevelameer en telmisartan.

De AUC van mycofenolzuur toegediend als mycofenolaatmofetil daalt door protonpompremmers.

Toename mycofenolzuur: bij combinatie van mycofenolaatmofetil met belatacept is de blootstelling aan mycofenolzuur ong. 40% hoger dan bij combinatie met ciclosporine.

De AUC stijgt door isavuconazol.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met hypericum.

Niet beoordeeld:
Afname mycofenolzuur: de werking kan mogelijk worden verminderd door middelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden. Ciclosporine remt de enterohepatische kringloop van mycofenolzuur, waardoor de mycofenolzuurconcentraties lager bij combinatie met ciclosporine dan bij combinatie met tacrolimus of sirolimus. Na staken van ciclosporine steeg de AUC van mycofenolzuur 30-50% bij niertransplantatiepatiënten.

Bij niertransplantatiepatiënten bleek de dalspiegel van mycofenolzuur te worden gehalveerd na start van de combinatie amoxicilline met clavulaanzuur. Bij continueren van het antibioticum nam dit effect af.

Overig effect: de concentratie van aciclovir en van het (inactieve) mycofenolzuurglucuronide kan stijgen, mogelijk door competitie voor de tubulaire excretie.

De fabrikant ontraadt combinatie met azathioprine, omdat deze combinatie niet is onderzocht.

Interacties immuunmodulantia algemeen:

Relevant:

Levende vaccins: vaccinatie met levende micro-organismen tijdens immunosuppressieve therapie (behalve cutaan toegediend pimecrolimus of tacrolimus) kan een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van immunosuppressiva kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan. Zie ook de LCI-richtlijn Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen.

De werking van immunocyanine kan worden verminderd.

Referenties

  1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
  2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 06 nov 2014
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 12 feb 2019
  4. Roche Registration Limited, SPC Cellcept (EU/1/96/005/001), www.ema.europa.eu, Geraadpleegd 10 juni 2010, http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Cellcept/emea-combined-h82nl.pdf
  5. Roche, SmPC CellCept® i.v. Infusionslösungskonzentrat (EU/1/96/005/005), 03/2018
  6. Arkin, L., et al, Mycophenolate Mofetil and Mood Changes in Children with Skin Disorders., Pediatr Dermatol, 2016, 33(3), e216-7
  7. Heller, M., et al, Mycophenolate mofetil for severe childhood atopic dermatitis: experience in 14 patients, Br J Dermatol, 2007, 157(1), 127-32
  8. Sidbury, R., et al, Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents, J Am Acad Dermatol, 2014, 71(2), 327-49
  9. Waxweiler, W. T., et al, Systemic treatment of pediatric atopic dermatitis with azathioprine and mycophenolate mofetil., Pediatr Dermatol, 2011, 28(6), 689-94
  10. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerelogie, Richtlijn constitutioneel eczeem., https://nvdv.nl/professionals/richtlijnen-en-onderzoek/richtlijnen/richtlijn-constitutioneel-eczeem, 2019

Wijzigingen

  • 02 oktober 2020 16:53: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van MMF bij kinderen met constitutioneel eczeem in beoordeeld in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerelogie. Dit heeft geleid tot de toevoeging van een doseeradvies voor constitutioneel eczeem en toevoeging van adviezen ten aanzien van monitoring.

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering