Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Eigenschappen

Farmacokinetiek

Doseringen

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

• BLOED EN BLOEDVORMENDE ORGANEN
• ANTIHAEMORRHAGICA

VITAMINE K EN OVERIGE HAEMOSTATICA

Bijwerkingen bij kinderen

Zeer vaak (> 10%): bovenste luchtweginfecties, hoesten

Vaak (1-10%) : rinorroe, tandpijn, 

Bijwerkingen algemeen

Bij ITP:

Zeer vaak (> 10%): nasofaryngitis, bovenste luchtweginfectie (bij kinderen). Diarree, misselijkheid. Hoest (bij kinderen). Rugpijn. Verhoogde waarden van ALAT.

Vaak (1-10%): faryngitis, sinusitis, luchtweginfectie, pneumonie, tonsillitis, gingivitis, orale herpes, influenza-achtige ziekte. Orofaryngeale pijn, rinorroe (bij kinderen). Mondzweren, mondbloeding, braken, flatulentie, buikpijn, tandpijn (bij kinderen). Verminderde eetlust. Slaapstoornis, depressie. Paresthesie, hypo-esthesie, somnolentie, migraine. Droge ogen, wazig zicht, oogpijn. Oorpijn, (draai-)duizeligheid. Diepveneuze trombose, hematoom. Opvliegers. Huiduitslag, alopecia, hyperhidrose, gegeneraliseerde jeuk, petechiën. Spierspasme, spierpijn, botpijn. Menorragie. Koorts, pijn op de borst, asthenie. Verlaagd hemoglobine, anemie (soms hemolytisch), eosinofilie, leukocytose, trombocytopenie, verlaagd aantal witte bloedcellen. Proteïnurie, creatininespiegel in bloed verhoogd, trombotische microangiopathie met nierfalen. Bloedalkalinefosfatase verhoogd. Hypokaliëmie, verhoogd urinezuur in het bloed. Afwijkende leverfunctie, verhoogde waarden van ASAT, hyperbilirubinemie.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Tachycardie, cyanose, acuut myocardinfarct, verlengd QT–interval. Tromboflebitis, (long)embolie, longinfarct, overmatig blozen. Tremor, migraine, hoofdpijn, perifere (sensorische) neuropathie, toxische neuropathie, dysesthesie, hemiparese, evenwichtsstoornis, spraakstoornis. Spierzwakte. Gestoorde visus, lens-troebeling, astigmatisme, retinabloeding, blefaritis, keratoconjunctivitis sicca, verhoogde traanproductie, retinale pigmentepitheliopathie, corticaal cataract. Droge mond, orofaryngeale blaarvorming, glossodynie, verhoogde darmperistaltiek, bloedbraken, anorexie, verkleurde feces. Jicht. Slaapapneu. Erytheem, urticaria, dermatose, huidexfoliatie, huidverkleuring, pigmentatie-aandoening, melanose. Huidinfectie. Neusongemak. Malaise. Stemmingsveranderingen, apathie, huilerigheid. Rectosigmoïdkanker. Cholestase, hepatitis, leverlaesie en ander (geneesmiddelgeïnduceerd) leverletsel. Lupus nefritis, nierfalen, nachtelijke mictie, proteïnurie, leukocyturie, stijging van het ureumgehalte in bloed. Anisocytose, myelocytose, verhoogd hemoglobine, verhoogd aantal trombocyten, verhoogd of verlaagd albumine, totaaleiwit en pH van urine verhoogd. Hypocalciëmie. Bloeding op een injectieplaats.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

-          Er zijn enkele casussen gemeld van acuut leverfalen bij kinderen (o.a. Marano 2018). Dit is mogelijk het gevolg van een afwijkend geneesmiddelmetabolisme van de lever. Genotypering kan overwogen worden.

-          Eltrombopag kan het plasma verkleuren, dit kan interfereren met laboratoriumtesten.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Wees extra voorzichtig bij bestaande leverziekten; bij verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 5) alleen toedienen bij ITP indien het te verwachten voordeel groter is dan de toegenomen kans op vena portae-trombose. Serum ALAT, ASAT en bilirubine controleren bij alle patiënten vóór start van de behandeling en iedere twee weken gedurende dosisaanpassingen, daarna maandelijks. De behandeling staken wanneer de ALAT-waarden stijgen (tot ≥ 3× ULN ('upper limit of normal') bij normale leverfunctie, of ≥ 3× de uitgangswaarde óf > 5× ULN, welke van de twee het laagst is, bij verhoogde waarden vóór het begin van de behandeling) en de stijging progressief is, of de verhoogde waarden 4 weken of langer aanhouden, de verhoogde waarden vergezeld gaan met een verhoogde directe bilirubinewaarde of met klinische verschijnselen van leverschade of tekenen van leverdecompensatie.

Het is (theoretisch) mogelijk dat eltrombopag de progressie van hematopoëtische maligniteiten stimuleert; bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) is progressie gezien naar acute myeloïde leukemie. Daarom moet met name MDS worden uitgesloten bij de diagnose ITP of ernstige aplastische anemie vóór het begin van de behandeling en tijdens de behandeling bij patiënten ouder dan 60 jaar met afwijkende symptomen (zoals een verhoogd aantal perifere blasten) een beenmergbiopsie overwegen. Cytogenetische afwijkingen kunnen optreden bij ernstige aplastische anemie; het is niet bekend of eltrombopag dit risico vergroot. Om deze reden bij patiënten met ernstige aplastische anemie die refractair zijn voor of intensief voorbehandeld zijn met eerdere immunosuppressieve therapie beenmergonderzoek met aspiratie voor cytogenetisch onderzoek uitvoeren vóór het begin van de behandeling, na 3 maanden én 6 maanden daarna. Bij optreden van nieuwe cytogenetische afwijkingen het voortzetten van de behandeling heroverwegen.

Voorafgaand en gedurende de behandeling eveneens testen op cellulaire morfologische afwijkingen met behulp van een bepaling van het volledig bloedbeeld (incl. een perifeer bloeduitstrijkje). Bij nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen of cytopenie en verlies van werkzaamheid eltrombopag staken en een beenmergbiopsie met geschikte kleuring voor reticuline overwegen. Toename van reticuline in het beenmerg wordt verondersteld een gevolg te zijn van TPO-receptorstimulatie.

Na staken van de behandeling is het waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt en is er meer kans op bloedingen wanneer tegelijkertijd wordt behandeld met anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers; de trombocytenaantallen gedurende 4 weken wekelijks controleren en de ITP–behandeling opnieuw beginnen conform de huidige behandelrichtlijnen.

Voorzichtig bij (extra) erfelijke of verworven risicofactoren voor trombo-embolische complicaties zoals factor V leiden, antitrombine III–deficiëntie, antifosfolipidensyndroom, ouderdom, langdurige immobiliteit, maligniteiten, behandeling met bepaalde geneesmiddelen, operatieve ingrepen/trauma, obesitas en roken. In klinische studies bij ITP werden zelfs trombo–embolische complicaties gemeld bij lage en normale trombocytenaantallen. Bij trombocytenaantallen boven de normaalwaarden de richtlijnen voor aanpassing van de dosering volgen.

Tijdens behandeling regelmatig op ontwikkeling of toename van cataract controleren.

Bij trombocytopene HCV-patiënten met een gevorderde chronische leverziekte (lage albuminewaarden ≤ 35 g/l of MELD-score ≥ 10) is er meer kans op bijwerkingen, zoals (fatale) leverdecompensatie en trombo-embolische aandoeningen, bij behandeling met eltrombopag in combinatie met interferon; de behandeling is bij deze patiënten minder effectief. De behandeling alleen beginnen na een zorgvuldige afweging door artsen met ervaring met HCV in een gevorderd stadium en nauwlettend controleren op symptomen van leverdecompensatie.

In klinische studies bij HCV werden vaker maag-darmbloedingen gezien na staken van eltrombopag, peginterferon en ribavirine.

Interferentie met laboratoriumtesten kan optreden door de sterke kleur van eltrombopag (bv. bij totale bilirubine- en creatininetesten). Indien het laboratoriumresultaat inconsistent is met het klinisch beeld, eventueel de bepaling opnieuw uitvoeren met een andere methode.

Interacties

Eltrombopag remt CYP2C8, CYP2C9, en de transporters OATP1B1 en BCRP; het is substraat voor CYP1A2, CYP2C8 en BCRP.

Relevant:
Absorptie: de absorptie neemt af bij gelijktijdige inname met antacida, calciumzouten, magnesiumzouten, ijzerzouten en zink. Eltrombopag moet ten minste 2 uur vóór of 4 uur na het andere middel worden ingenomen.
Afname eltrombopag: de plasmaconcentratie daalt door lopinavir en ritonavir.
Niet relevant: de plasmaconcentratie van rosuvastatine stijgt.
Niet beoordeeld: de Cmax daalt met 25-40% door ciclosporine en de AUC met 18-24%; bij combinatie moet het aantal trombocyten ten minste wekelijks gedurende 2-3 weken worden gecontroleerd.
Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met substraten voor OATP1B1 (zoals methotrexaat) en BCRP (zoals topotecan en methotrexaat).
Bij combinatie met andere middelen voor de behandeling van ITP, zoals normaal immunoglobuline of azathioprine, dient het aantal trombocyten te worden gecontroleerd.

Referenties

1. Novartis Europharm Limited, SmPC Revolade (EU1/10/612/001-013), Rev 31, 04-11-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
2. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 17 apr 2019
3. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 15 dec 2022
4. Wire MB et al., Modeling and Simulation Support Eltrombopag Dosing in Pediatric Patients With Immune Thrombocytopenia, Clin Pharmacol Ther., 2018, Dec;104(6), 1199-1207
5. Marano M et al., Eltrombopag-induced acute liver failure in a pediatric patient: a pharmacokinetic and pharmacogenetic analysis., Ther Drug Monit. , 2018 , Aug;40(4), 386-388
6. Sectie Benigne Hematologie , Expertopinie controle op leverfunctie bij elthrombopag gebruik - 16-04-2019

Wijzigingen

• 15 december 2022 12:20: Bijwerkingen bij kinderen toegevoegd obv SmPC; afkapwaarde voor dosisaanpassing bij trombocyten aantal > 250.000 aangepast obv SmPC
• 21 januari 2019 12:33: Waarschuwing opgenomen tav acuut leverfalen bij kinderen obv Marano (2018)
• 30 juni 2016 16:36: NIEUW TOEGEVOEGD

Therapeutic Drug Monitoring

Overdosering