Mercaptopurine

Stofnaam
Mercaptopurine
Merknaam
Puri-Nethol, Xaluprine
ATC code
L01BB02
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

Oncologische aandoeningen: On-label
IBD: Off-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

ALL en lymfoide blastencrisis bij CML:
Kinderen 2,5 mg/kg/dag of 50-75 mg/m2 lichaamsoppervlak/dag. Precieze dosering en duur hangen af van de aard en dosering van andere cyotsatatische middelen.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Tablet (1-water) 50 mg
Suspensie 10 mg/ml (FNA), 20 mg/ml,

Eigenschappen

Purine-antagonist. Pro-drug. Analogon van hypoxanthine en remt de de novo-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Cytotoxisch door inbouw in nucleïnezuren van DNA. Er is kruisresistentie met tioguanine. Het cytotoxisch effect is gerelateerd aan de concentratie tioguaninenucleotiden (actieve metaboliet) in rode bloedcellen en niet aan de plasmaconcentratie van mercaptopurine.

 

Kinetische gegevens

Geen informatie

Doseringen

Indicatie: Oncologische aandoeningen
  • Oraal
    • 0 jaar tot 18 jaar
      [4]
      • Let op:
        Dosis en dosisfrequentie van cytostatica zijn afhankelijk van de aandoening en sterk aan nieuwe inzichten onderhevig. Cytostatica worden in de oncologie/hematologie veelal in combinatie gebruikt. Om deze redenen wordt verwezen naar de gedetailleerde behandelprotocollen.

        Als indicatie wordt de volgende dosering van de fabrikant genoemd: 2,5 mg/kg/dag OF 50-75 mg/m2/dag

Indicatie: Inflammatoire darmziekten (IBD)
  • Oraal
    • 1 maand tot 18 jaar
      [2]
      • 1 - 1,5 mg/kg/dag in 1 dosis

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

ANTIMETABOLIETEN

PURINEDERIVATEN

Clofarabine

Evoltra
L01BB06

Fludarabine

Fludara
L01BB05

Nelarabine

Atriance
L01BB07

Tioguanine

Lanvis
L01BB03
PYRIMIDINEDERIVATEN

Cytarabine

DepoCyte
L01BC01
L01BC05
PURINEDERIVATEN

Clofarabine

Evoltra
L01BB06

Fludarabine

Fludara
L01BB05

Nelarabine

Atriance
L01BB07

Tioguanine

Lanvis
L01BB03
PYRIMIDINEDERIVATEN

Cytarabine

DepoCyte
L01BC01
L01BC05

Bijwerkingen bij kinderen

Hypoglykemie (vooral bij lage BMI of kinderen < 6 jaar).

Bijwerkingen bij volwassenen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een niet–herkende TPMT-deficiëntie.

Zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie, leidend tot leukopenie en trombocytopenie.

Vaak (1-10%): stomatitis, misselijkheid, braken, diarree. Anorexie. Cholestase, levertoxiciteit (o.a. levernecrose). Anemie.

Soms (0,1-1%): bacteriële of virusinfectie, gerelateerd aan neutropenie. Overgevoeligheidsreactie (o.a. huiduitslag, koorts, gewrichtspijn). Mondulceratie, pancreatitis.

Zelden (0,01-0,1%): gezichtsoedeem. Alopecia. neoplasma's, inclusief lymfoproliferatieve aandoeningen, huidcarcinomen, sarcomen en in situ cervixcarcinoom. (Voorbijgaande) oligospermie.

Zeer zelden (< 0,01%): intestinale ulceratie.

Verder zijn gemeld: fotosensibilisatie. Secundaire leukemie, myelodysplasie. 

Bij toepassing voor inflammatoire darmziekten (offlabel) daarnaast: Vaak (1-10%): pancreatitis. Verder is bij deze toepassing nog gemeld: hepatosplenisch T-cellymfoom. Mogelijk zijn deze patiënten ook gevoelig voor het ontwikkelen van het macrofaag-activatiesyndroom (MAS; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij volwassenen


 

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Myelotoxiciteit: monitor zorgvuldig het bloedbeeld (volledige bloedceltellingen, inclusief trombocyten) tijdens de remissie-inductie, de onderhoudstherapie, en vooral wanneer hoge doses worden gebruikt of wanneer er sprake is van een verminderde lever- of nierfunctie. Intensiveer de controle van het bloedbeeld ook bij een overstap tussen de diverse toedieningsvormen vanwege verschil in piekplasmaconcentratie tussen deze toedieningsvormen. Staak de behandeling direct bij een abnormaal sterke daling van het aantal leukocyten of trombocyten omdat ook na staken van de therapie het aantal leukocyten en trombocyten blijft dalen. Na tijdig staken is beenmergdepressie reversibel. Tijdens de fase van remissie-inductie kan de patiënt verschillende perioden van relatieve beenmergaplasie doormaken.

Infecties: er is meer kans op infecties (bacterie, virus, schimmel) en op reactivatie van virusinfecties. De infectieziekte en complicaties kunnen ernstiger verlopen. Daarom rekening houden met een eerdere blootstelling aan het Varicella-zostervirus; overweeg zonodig een profylactische behandeling. Overweeg ook vóór aanvang van de behandeling te testen op de aanwezigheid van het hepatitis B-virus.

Macrofagen-activatiesyndroom (MAS) kan optreden bij patiënten met auto-immuunaandoeningen zoals (ernstige vormen van) inflammatoire darmziekten (offlabel-indicatie) en kan levensbedreigend zijn. Het ziektebeeld bestaat uit hoge koorts, hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, pancytopenie, leverfunctiestoornis, diffuse intravasale stolling, hypofibrinogenemie en stijging van ferritine en triglyceriden in bloed. Als MAS vermoed wordt of optreedt de behandeling staken en zo snel mogelijk een therapie starten. Infectieziekten zoals EBV en CMV zijn bekende initiatoren voor MAS, daarom goed letten op het ontstaan van de eerste symptomen van deze infectieziekten.

Hepatotoxiciteit: controleer wekelijks de leverfunctie en staak de therapie bij eerste tekenen van geelzucht. Controleer frequenter bij een bestaande of een geschiedenis van een leveraandoening of wanneer ook andere hepatotoxische geneesmiddelen worden gebruikt. De kans op hepatotoxiciteit neemt toe bij een dosering > 2,5 mg/kg lichaamsgewicht of 75 mg/m² lichaamsoppervlak. Een verhoogde plasmaconcentratie van gamma-GT kan een voorspellende factor zijn voor staken van de therapie wegens hepatotoxiciteit. De leverfunctie normaliseert meestal als de therapie tijdig wordt gestaakt, irreversibele leverbeschadiging met fatale afloop is echter gemeld.

Gen-afwijkingen en erfelijke enzymdeficiënties: bij deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT; ca. 0,3% van de patiënten) kan de gevoeligheid voor het myelosuppressieve effect van mercaptopurine aanzienlijk verhoogd zijn. Bij het erfelijk gemuteerde NUDT15-gen is er bij normale doses meer kans op ernstige toxiciteit door mercaptopurine, zoals vroegtijdige leukopenie en alopecia. Een dosisverlaging onder zorgvuldige controle van het bloedbeeld is doorgaans nodig bij patiënten die homozygoot zijn voor de NUDT15-variant (NUDT15 c.415C>T). Hiervoor is een etnische variabiliteit geconstateerd: ca. 10% bij Oost-Aziaten, 4% bij Latino's, 0,2% bij Europeanen en 0% bij Afrikanen. Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-transferase (HGPRT), dat o.a. de vorming van inosinemonofosfaat katalyseert. Bij deze (totale) deficiëntie worden geen actieve metabolieten (6-TGN) meer gevormd. Dit komt bijvoorbeeld voor bij het Lesch-Nyhansyndroom, waarbij ook kruisresistentie met azathioprine is aangetoond.

Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor azathioprine (prodrug van mercaptopurine) in verband met kruisovergevoeligheid.

Fotosensibilisatie: bij gebruik van mercaptopurine is men gevoeliger voor UV-stralen. Daarom de patiënt adviseren tijdens de behandeling beschermende kleding te dragen en een zonnebrandmiddel met hoge beschermingsfactor te gebruiken.

Secundaire maligniteiten: er is meer kans op lymfoproliferatieve aandoeningen (waaronder Epstein-Barrvirus (EBV)-geassocieerde aandoening), cutane maligniteiten, sarcomen en 'in situ'-cervixcarcinoom. De vergrote kans lijkt verband te houden met de mate en duur van de immunosuppressie.

Bij snelle cellysis tijdens remissie-inductie, de urinezuurwaarde in het bloed en de urine bewaken, vanwege het gevaar van nierziekte door hyperurikemie en/of hyperuricosurie.


 

Interacties

Relevant: allopurinol en febuxostat kunnen de werking en toxiciteit van mercaptopurine versterken. Bij combinatie moet de dosering van mercaptopurine sterk worden verlaagd.De combinatie met allopurinol wordt soms bewust toegepast.

De instelling op fenytoïne kan tijdelijk worden beïnvloed tijdens de chemokuur, met als mogelijk gevolg een te lage fenytoïneconcentratie.

Bij combinatie met ribavirine kan beenmergdepressie optreden (dit is gemeld voor combinatie van azathioprine met ribavirine). Extra controle van het bloedbeeld wordt aanbevolen. Ribavirine remt IMPDH, waardoor er minder 6-TGN wordt gevormd, en waardoor meer myelotoxisch 6-MTIMP kan cumuleren.

Niet relevant: de blootstelling aan de actieve metabolieten (thioguanine-nucleotiden) kan toenemen door infliximab, mesalazine, olsalazine en sulfasalazine.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met co-trimoxazol, trimethoprim of protonpompremmers.

Er bestaat een gering risico op hepatosplenisch T-cellymfoom bij combinatie met een TNF-α-antagonist (uitzondering etanercept) bij de behandeling van inflammatoire darmziekten.

Niet beoordeeld: remming van het effect van warfarine is gemeld bij gelijktijdig gebruik van mercaptopurine.

Oraal of intraveneus methotrexaat verhoogt de AUC van mercaptopurine met ong. 31% respectievelijk 69-93%. Aanpassing van de dosering mercaptopurine wordt aanbevolen.

Interacties oncolytica algemeen:

Relevant: de meeste cytostatische oncolytica (niet de tyrosinekinaseremmers en de monoklonale antilichamen) kunnen het effect van cumarinederivaten op vele manireren beïnvloeden. Hierdoor kan/zal de verlenging van de stollingstijd sterker fluctueren. Bovendien kan chemotherapie trombocytopenie veroorzaken. Trombocytopenie bij gebruik van cumarines geeft een extra verhoogde bloedingsneiging. Voor de meeste cytostatische oncolytica is toename van de werking van het cumarinederivaat gemeld, voor mercaptopurine en mitotaan is afname van de werking gemeld. Behalve enzymremming spelen ook andere factoren een rol, zoals de ziekte kanker zelf en chemotherapie gerelateerde factoren, zoals braken en leverinsufficiëntie door metastasen.

Levende vaccins: vanwege de immunosuppressieve werking van veel oncolytica kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. Dit geldt ook voor de monoklonale antilichamen en de tyrosinekinaseremmers met immunosuppressieve werking (zie aldaar). De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van oncolytica die immunosuppressief werken kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen van natuurlijke oorsprong.

Niet beoordeeld: omega-3-vetzuren verminderen de effectiviteit van sommige oncolytica. KWF Kankerbestrijding ontraadt visoliesupplementen of vette vis te gebruiken vanaf 24 uur voorafgaand aan chemotherapie met irinotecan of platinaverbindingen tot en met 24 uur daarna.

Referenties

  1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
  2. Turner D, et al., Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN Evidence-Based Consensus Guidelines, JPGN, 2012, 55(3), 340-61
  3. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 04 nov 2014
  4. GlaxoSmithKline BV, SPC Puri-Nethol (RVG 00589) 13-2-2019, www.cbg-meb.nl
  5. Informatorium Medicamentorum., (Interacties), Geraadpleegd 16 aug 2018

Wijzigingen