Fludarabine

Stofnaam
Fludarabine
Merknaam
Fludara
ATC code
L01BB05
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

Off-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Niet geregistreerd voor kinderen.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Conc. voor injectieopl. (fosfaat)25 mg/ml
Tablet omhuld (fosfaat) 10 mg

Eigenschappen

Purine-antagonist. Gefluorideerd nucleotide-analogon van vidarabine dat relatief bestand is tegen desaminering door adenosine desaminase. Fludarabine is een pro-drug en wordt intracellulair snel en volledig omgezet tot het werkzame trifosfaat (2F–ara–ATP). Deze metaboliet remt ribonucleotidereductase, DNA-polymerase alfa, delta en epsilon, DNA-primase en DNA-ligase, waardoor de DNA-synthese wordt geremd. Het remt ook partieel RNA polymerase II, waardoor RNA en eiwitsynthese wordt geremd. In vitro geeft het in CLL lymfocyten DNA-fragmentatie en apoptose.

Kinetische gegevens

Geen informatie

Algemene opmerkingen

De oplossing heeft een PH 7-8.

Doseringen

Indicatie: Oncologische aandoeningen
  • Intraveneus
    • 0 jaar tot 18 jaar
      • Dosis en dosisfrequentie van cytostatica zijn afhankelijk van de aandoening en sterk aan nieuwe inzichten onderhevig. Cytostatica worden in de oncologie/hematologie veelal in combinatie gebruikt. Om deze redenen wordt verwezen naar de gedetailleerde behandelprotocollen en is er geen dosisadvies opgenomen.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

bij creatinineklaring >50 ml/min/1,73m2
dosisaanpassing is niet nodig
bij creatinineklaring 30-50 ml/min/1,73m2

50% van de normale dosis, vervolgens doseren op geleide van het bloedbeeld
bij creatinineklaring kleiner dan 30 ml/min/1,73m2
gecontraïndiceerd (zie onderstaand)

Er zijn twee case-reports bekend waarin een kind met een nierfunctie <30 ml/min succesvol werd behandeld met fludarabine.
1. Heitink-Pollé 2008 (Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht)
Meisje (5 jr) met Fanconi-anemie, chronisch nierfalen (Clcr 22 ml/min/1.73m2). Ivm Beenmergtransplantatie: fludarabine 15 mg/m2 gedurende 3 dagen + thoracoabdominal bestraling (nieren niet). Dit ipv normale regime: fludarabine 30 mg/m2 gedurende 5 dagen + cytoxan + ATG. Cytoxan werd vervangen vanwege kans op toxiciteit bij verminderde nierfunctie.
2. Turkistani 2010 (Saoedi-Arabie)
Meisje (2jr) met Fanconi-anemie, chornisch nierfalen (estimated Clcr 17 ml/min/1.73m2 en 12 ml/min/1.73m2 gebaseerd op 24-uurs urine). Ivm stamceltransplantatie: fludarabine 15 mg/m2/dag gedurende 3 dagen + cytoxan + ATG. Dit ipv normale regime: fludarabine 30 mg/m2/dag gedurende 5 dagen + cytoxan + ATG. Cytoxan werd ook aangepast ivm verminderde nierfunctie!

Informatie
Bij verminderde nierfunctie neemt de AUC van de actieve metaboliet toe. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd.

Klinische gevolgen
Dosisgerelateerde bijwerkingen zijn onder andere beenmergdepressie (die ernstig kan verlopen), misselijkheid (vooral bij orale toediening) en stomatitis.

ANTIMETABOLIETEN

PURINEDERIVATEN

Clofarabine

Evoltra
L01BB06

Mercaptopurine

Puri-Nethol, Xaluprine
L01BB02

Nelarabine

Atriance
L01BB07

Tioguanine

Lanvis
L01BB03
PYRIMIDINEDERIVATEN

Cytarabine

DepoCyte
L01BC01
L01BC05
PURINEDERIVATEN

Clofarabine

Evoltra
L01BB06

Mercaptopurine

Puri-Nethol, Xaluprine
L01BB02

Nelarabine

Atriance
L01BB07

Tioguanine

Lanvis
L01BB03
PYRIMIDINEDERIVATEN

Cytarabine

DepoCyte
L01BC01
L01BC05

Bijwerkingen bij volwassenen

Zeer vaak (> 10%): infecties/opportunistische infecties (zoals latente virale reactivatie, bv. progressieve multifocale leuko-encefalopathie, herpes zoster virus, epstein-barrvirus), pneumonie. Neutropenie, anemie, trombocytopenie. Hoesten. Braken, diarree, misselijkheid. Koorts, vermoeidheid, zwakte. Vaak (1-10%): myelosuppressie. Myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie (na bestraling, topo-isomeraseremmers of alkylerende chemotherapie). Anorexie. Perifere neuropathie. Visuele stoornis. Stomatitis. Huiduitslag. Oedeem, mucositis, koude rillingen, malaise. Soms (0,1-1%): auto-immuunstoornis (inclusief auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Evans, trombocytopenische purpura, verworven hemofilie, pemfigus). Tumorlysissyndroom. Verwardheid. Pulmonale toxiciteit (inclusief pulmonale fibrose, pneumonitis, dyspneu). Gastro-intestinale bloeding, afwijkende pancreas- en/of leverenzymenwaarden. Zelden (0,01-0,1%): lymfoproliferatieve stoornis (EBV-geassocieerd). Coma, toevallen, agitatie. Blindheid, optische neuritis, optische neuropathie. Hartfalen, aritmie. Huidkanker, epidermale toxische necrolyse, stevens-johnsonsyndroom. Verder zijn gemeld: hersenbloeding, longbloeding en hemorragische cystitis.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij volwassenen

Nierinsufficiëntie met een creatinineklaring < 30 ml/min. Gedecompenseerde hemolytische anemie.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Extravasatie: Eventuele reacties bij extravasatie zijn niet bekend.

Algemeen cytostatica: diverse cytostatica kunnen aanleiding geven tot overgevoeligheidsreacties. Een noodset (bevattende epinefrine, clemastine en hydrocortison) dient aanwezig te zijn in de behandelkamer. Daarnaast zijn specifieke antidota aanwezig in de noodset.

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Voorzichtig bij een verminderde gezondheidstoestand, met name bij ernstige vermindering van de beenmergfunctie, bij immunodeficiëntie of een geschiedenis van opportunistische infecties. Regelmatig het volledige bloedbeeld controleren in verband met (potentieel ernstige) beenmergremming. Indien het aantal granulocyten ≤ 1,0 × 109/l is en/of het aantal trombocyten ≤ 100 × 109/l is, de toediening max. 2 weken uitstellen. Klinisch significante cytopenie is gemeld met een duur van 2–12 maanden. Tijdens de behandeling controleren op het ontstaan van auto-immuun hemolytische anemie en de behandeling staken indien dit optreedt. Meestal ontwikkelt de patiënt een recidief van het hemolytische proces bij opnieuw beginnen van de behandeling. Neem bij een uitgebreide tumorlast voorzorgsmaatregelen in verband met meer kans op het tumorlysissyndroom (zich uitend in nierfalen, metabole acidose, elektrolytenstoornissen, hyperurikemie, hematurie, ureaatkristalemie, hyperfosfatemie). Indien bloedtransfusie nodig is tijdens of na behandeling met fludarabine, uitsluitend bestraald bloed geven in verband met het risico van transfusie-geassocieerde graft-versus-host ziekte. Controleer vóór aanvang van de behandeling de creatinineklaring bij patiënten ≥ 65 jaar. Nauwkeurig controleren op tekenen van neurotoxiciteit of melanoom. De veiligheid en werkzaamheid bij leverfunctiestoornissen is niet vastgesteld. Fludarabine is potentieel carcinogeen, mutageen en teratogeen. Patiënten die niet (meer) reageren op fludarabine, bleken vaak ook niet te reageren op chloorambucil

Interacties

Geen interactie:
in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met dipyridamol.

Interacties oncolytica algemeen:

Relevant: de meeste cytostatische oncolytica (niet de tyrosinekinaseremmers en de monoklonale antilichamen) kunnen het effect van cumarinederivaten op vele manireren beïnvloeden. Hierdoor kan/zal de verlenging van de stollingstijd sterker fluctueren. Bovendien kan chemotherapie trombocytopenie veroorzaken. Trombocytopenie bij gebruik van cumarines geeft een extra verhoogde bloedingsneiging. Voor de meeste cytostatische oncolytica is toename van de werking van het cumarinederivaat gemeld, voor mercaptopurine en mitotaan is afname van de werking gemeld. Behalve enzymremming spelen ook andere factoren een rol, zoals de ziekte kanker zelf en chemotherapie gerelateerde factoren, zoals braken en leverinsufficiëntie door metastasen.

Levende vaccins: vanwege de immunosuppressieve werking van veel oncolytica kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. Dit geldt ook voor de monoklonale antilichamen en de tyrosinekinaseremmers met immunosuppressieve werking (zie aldaar). De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van oncolytica die immunosuppressief werken kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen van natuurlijke oorsprong.

Niet beoordeeld: omega-3-vetzuren verminderen de effectiviteit van sommige oncolytica. KWF Kankerbestrijding ontraadt visoliesupplementen of vette vis te gebruiken vanaf 24 uur voorafgaand aan chemotherapie met irinotecan of platinaverbindingen tot en met 24 uur daarna.

Referenties

  1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
  2. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 23 okt 2014
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 25 april 2016

Wijzigingen