Label dosisadvies Kinderformularium

Recidiverende/refractaire AML: Off-label
Recidiverende/refractaire ALL: On-label

Toon SmPC tekst

Eigenschappen

Farmacokinetiek

De volgende kinetische parameters zijn gevonden bij 40 kinderen van 2-19 jaar na toediening van meerdere doses:
Vd = 172 l/m².
T½ clofarabine = 5,2 uur;
T½ clofarabinetrifosfaat > 24 uur.
Cl = 28,8 l/uur/m2.

Doseringen

Recidiverende/refractaire acute lymfatische leukemie (ALL), recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie (AML)

Intraveneus 1 jaar tot 18 jaar [1] [2] [4] Dosis en dosisfrequentie van oncologische middelen zijn afhankelijk van de aandoening en sterk aan nieuwe inzichten onderhevig. Oncologische middelen worden veelal in combinatie gebruikt. Om deze redenen wordt verwezen naar de gedetailleerde behandelprotocollen, zie hiervoor www.skion.nl Als indicatie wordt de volgende dosering uit de literatuur genoemd: - 52 mg/m2/dag in 1 dosis. Op 5 achtereenvolgende dagen; herhalen na 2-6 weken indien de hematopoëse hersteld is. Start de volgende cyclus pas als de hematopoëse volledig hersteld is. Er is beperkte ervaring met toediening van meer dan 3 cycli. Behandeling door of na overleg met een kinderarts-specialist (oncologie) die ervaring heeft met gebruik van clofarabine voor deze indicatie.

Conditionering voor SCT bij AML/ALL

Intraveneus 1 jaar tot 18 jaar [6] Dosis en dosisfrequentie van oncologische middelen zijn afhankelijk van de aandoening en sterk aan nieuwe inzichten onderhevig. Oncologische middelen worden veelal in combinatie gebruikt. Om deze redenen wordt verwezen naar de gedetailleerde behandelprotocollen, zie hiervoor www.skion.nl Als indicatie wordt de volgende dosering uit de literatuur genoemd: - 30 mg/m2/dag op dag -5 t/m -2 vóór SCT. Op 4 achtereenvolgende dagen. Behandeling door of na overleg met een kinderarts-specialist (oncologie) die ervaring heeft met gebruik van clofarabine voor deze indicatie.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisaanpassing is niet nodig

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Gecontra-indiceerd

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Gecontra-indiceerd

Klinische gevolgen

Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van clofarabine bij patiënten met verminderde nierfunctie. In een studie met 23 patiënten (2-19 jaar) met creatinineklaring 90-200 ml/min, die meerdere doses clofarabine intraveneus kregen, nam de AUC toe naarmate de creatinineklaring kleiner was. Mogelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid, braken, diarree en ernstige beenmergdepressie

Bij Dialyse

Een algemeen advies wordt niet gegeven.

• ONCOLYTICA EN IMMUNOMODULANTIA
• ONCOLYTICA

ANTIMETABOLIETEN

PURINEDERIVATEN
	Fludarabine Fludara	L01BB05
	Mercaptopurine Puri-Nethol, Xaluprine	L01BB02
	Nelarabine Atriance	L01BB07
	Tioguanine Lanvis	L01BB03

PYRIMIDINEDERIVATEN
	Cytarabine DepoCyte	L01BC01
	Gemcitabine	L01BC05

Bijwerkingen bij kinderen

Zeer vaak (> 10%): febriele neutropenie. Angst, onrust. Koorts, hoofdpijn, vermoeidheid. Mucositis, misselijkheid, braken, diarree. Blozen. Jeuk, hand–voetsyndroom.

Vaak (1-10%): tumorlysissyndroom. Pericardeffusie, tachycardie. Capillaire-leksyndroom, hypotensie, hematoom. Longontsteking, tachypneu, epistaxis, dyspneu, hoesten. Septische shock, sepsis, bacteriëmie, herpes zoster, herpes simplex. Overgevoeligheidsreactie. Agitatie, veranderde mentale toestand. Perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, duizeligheid, tremor. Gehoorverlies. Anorexia, gewichtsafname, dehydratie. Stomatitis, orale candidiasis, mondbloeding incl. tandvleesbloeding, mondzweren, hematemese, (boven)buikpijn, proctalgie. Geelzucht, leverfalen, hepatische veno-occlusieve ziekte. 'Multiple organ dysfunction syndrome' (MODS), 'systemic inflammatory response syndrome' (SIRS), rillingen, (perifeer) oedeem, het heel warm (heet) hebben. Gegeneraliseerde huiduitslag zoals maculopapuleuze uitslag, huidschilfering of erythemateuze huiduitslag, hyperpigmentatie van de huid, droge huid, toegenomen transpiratie, alopecia, petechiën. Myalgie, artralgie, botpijn, pijn aan de borstwand, nek– en rugpijn, pijn in de ledematen. Hematurie, (acuut) nierfalen. Neutropenie. Stijging creatinineconcentratie, ASAT en ALAT, hyperbilirubinemie.

Soms (0,1–1%): hepatitis.

Verder zijn gemeld: bloeding in de hersenen, darmen of longen. Colitis veroorzaakt door Clostridioides difficile, neutropene colitis, overige enterocolitis, caecitis, verhogingen van amylase en lipase in serum ten gevolge van pancreatitis, cholecystitis, cholelithiasis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Hyperurikemie. Hyponatriëmie.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contraindicaties bij kinderen

Ernstig gestoorde lever- of nierfunctie.

Contra-indicatie algemeen

• ernstig gestoorde lever- of nierfunctie (creatinineklaring ≤ 60 ml/min).

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij kinderen < 20 kg een infusieduur langer dan 2 uur overwegen om symptomen van angst en prikkelbaarheid te verminderen.

Indien profylaxe met een azool nodig is, stop deze tijdens het gebruik van clofarabine en herstart liefst ten minste 5 dagen na de laatste clofarabine dosis. Dit in verband met mogelijke leverintoxicatie [SKION].

Myelotoxiciteit: beenmergsuppressie is meestal reversibel en lijkt af te hangen van de dosis. Ernstige beenmergsuppressie komt voor met neutropenie, anemie en/of trombocytopenie mogelijk leidend tot ernstige (opportunistische) infecties en/of bloedingen (waaronder hersen-, maag/darm- en longbloedingen, soms fataal verlopend). Deze afwijkingen kunnen in het begin van de behandeling echter ook (mede) vóórkomen ten gevolge van de leukemie. Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld incl. trombocytentelling en controleer tevens op (eerste) verschijnselen en symptomen van infecties. De infecties direct behandelen, omdat een ernstig beloop mogelijk is bij immuungecompromitteerden en neutropenie.

Hart-vaatstelsel: controleer de patiënt zorgvuldig bij een bestaande cardiale ziekte en bij comedicatie die bloeddruk of hartfunctie beïnvloedt. Onderbreek de behandeling als zich op de 5 dagen dat clofarabine wordt toegediend hypotensie ontwikkelt; hervat eventueel de behandeling na herstel, gewoonlijk met een lagere dosis.

Systemische inflammatoire responssyndroom (SIRS), capillaire-leksyndroom en/of 'multiple organ dysfunction syndrome' (MODS) kunnen na toediening ontstaan door vrijkomen van cytokinen. Bij eerste tekenen van deze ziektebeelden de toediening onmiddellijk stopzetten en ondersteunende maatregelen nemen. Overweeg profylactisch gebruik van steroïden (bv. 100 mg/m² hydrocortison gedurende dag 1 t/m 3) om SIRS of capillaire lekkage te voorkómen. Hervat eventueel de behandeling na herstel, met een lagere dosis.

Nefrotoxiciteit: (acuut nierfalen) kan ontstaan als gevolg van infecties (o.a. sepsis) en het tumorlysissyndroom. Bij een hoge tumorlast daarom vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen (vooral tijdens de dagen van toediening van clofarabine) vermijden, zie ook de rubriek Interacties. Controleer regelmatig de nierfunctie en pas aan de hand daarvan zonodig de dosis aan of staak de behandeling (zie de rubriek Dosering).

Hepatotoxiciteit: clofarabine is potentieel hepatotoxisch, met o.a. hepatitis en leverfalen. Controleer regelmatig de leverfunctie. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een leverfunctiestoornis met bilirubine > 1,5 × 'upper limit of normal' (ULN) én ASAT en ALAT > 5 × ULN. De kans op hepatotoxiciteit is groter bij gebruik van andere hepatotoxische geneesmiddelen en tevens na een eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie, waarbij clofarabine (40 mg/m²) is gebruikt in combinatie met etoposide (100 mg/m²) en cyclofosfamide (440 mg/m²). Hierbij zijn ernstige bijwerkingen op de lever gezien door veno-occlusieve ziekte (VOD). Vaak is dan ook een voorbereidende behandeling gedaan met busulfan, melfalan en/of de combinatie van cyclofosfamide en bestraling van het gehele lichaam.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Myelotoxiciteit: beenmergsuppressie is meestal reversibel en lijkt af te hangen van de dosis. Ernstige beenmergsuppressie komt voor met neutropenie, anemie en/of trombocytopenie mogelijk leidend tot ernstige (opportunistische) infecties en/of bloedingen (waaronder hersen-, maag/darm- en longbloedingen, soms fataal verlopend). Deze afwijkingen kunnen in het begin van de behandeling echter ook (mede) vóórkomen ten gevolge van de leukemie. Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld incl. trombocytentelling en controleer tevens op (eerste) verschijnselen en symptomen van infecties. De infecties direct behandelen, omdat een ernstig beloop mogelijk is bij immuungecompromitteerden en neutropenie.

Hart-vaatstelsel: controleer de patiënt zorgvuldig bij een bestaande cardiale ziekte en bij comedicatie die bloeddruk of hartfunctie beïnvloedt. Onderbreek de behandeling als zich op de 5 dagen dat clofarabine wordt toegediend hypotensie ontwikkelt; hervat eventueel de behandeling na herstel, gewoonlijk met een lagere dosis.

Systemische inflammatoire responssyndroom (SIRS), capillaire-leksyndroom en/of 'multiple organ dysfunction syndrome' (MODS) kunnen na toediening ontstaan door vrijkomen van cytokinen. Bij eerste tekenen van deze ziektebeelden de toediening onmiddellijk stopzetten en ondersteunende maatregelen nemen. Overweeg profylactisch gebruik van steroïden (bv. 100 mg/m² hydrocortison gedurende dag 1 t/m 3) om SIRS of capillaire lekkage te voorkómen. Hervat eventueel de behandeling na herstel, met een lagere dosis.

Nefrotoxiciteit: (acuut nierfalen) kan ontstaan als gevolg van infecties (o.a. sepsis) en het tumorlysissyndroom. Bij een hoge tumorlast daarom vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen (vooral tijdens de dagen van toediening van clofarabine) vermijden, zie ook de rubriek Interacties. Controleer regelmatig de nierfunctie en pas aan de hand daarvan zonodig de dosis aan of staak de behandeling.

Hepatotoxiciteit: clofarabine is potentieel hepatotoxisch, met o.a. hepatitis en leverfalen. Controleer regelmatig de leverfunctie. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een leverfunctiestoornis met bilirubine > 1,5 × 'upper limit of normal' (ULN) én ASAT en ALAT > 5 × ULN. De kans op hepatotoxiciteit is groter bij gebruik van andere hepatotoxische geneesmiddelen en tevens na een eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie, waarbij clofarabine (40 mg/m²) is gebruikt in combinatie met etoposide (100 mg/m²) en cyclofosfamide (440 mg/m²). Hierbij zijn ernstige bijwerkingen op de lever gezien door veno-occlusieve ziekte (VOD). Vaak is dan ook een voorbereidende behandeling gedaan met busulfan, melfalan en/of de combinatie van cyclofosfamide en bestraling van het gehele lichaam.

Interacties

Interacties onclytica algemeen

Relevant: de meeste cytostatische oncolytica (niet de tyrosinekinaseremmers en de monoklonale antilichamen) kunnen het effect van cumarinederivaten op vele manireren beïnvloeden. Hierdoor kan/zal de verlenging van de stollingstijd sterker fluctueren. Bovendien kan chemotherapie trombocytopenie veroorzaken. Trombocytopenie bij gebruik van cumarines geeft een extra verhoogde bloedingsneiging. Voor de meeste cytostatische oncolytica is toename van de werking van het cumarinederivaat gemeld, voor mercaptopurine en mitotaan is afname van de werking gemeld. Behalve enzymremming spelen ook andere factoren een rol, zoals de ziekte kanker zelf en chemotherapie gerelateerde factoren, zoals braken en leverinsufficiëntie door metastasen.

Levende vaccins: vanwege de immunosuppressieve werking van veel oncolytica kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. Dit geldt ook voor de monoklonale antilichamen en de tyrosinekinaseremmers met immunosuppressieve werking (zie aldaar). De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van oncolytica die immunosuppressief werken kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen van natuurlijke oorsprong.

Niet beoordeeld: omega-3-vetzuren verminderen de effectiviteit van sommige oncolytica. KWF Kankerbestrijding ontraadt visoliesupplementen of vette vis te gebruiken vanaf 24 uur voorafgaand aan chemotherapie met irinotecan of platinaverbindingen tot en met 24 uur daarna.

Referenties

1. Cooper TM et al., AAML0523: a report from the Children's Oncology Group on the efficacy of clofarabine in combination with cytarabine in pediatric patients with recurrent acute myeloid leukemia., Cancer. , 2014, Aug 15;120(16):, 2482-9
2. Genzyme Europe B.V. , SPC Evoltra (EU/1/06/334/001-5) 27-4-2015., www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
3. Informatorium Medicamentorum, (interacties), Geraadpleegd 25 april 2016
4. Jeha S et al., Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia., J Clin Oncol., 2009, Sep 10;27(26):, 4392-7
5. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 17 feb 2016
6. SKION. , Behandelschema’s ALL11., www.skion.nl

Wijzigingen

Therapeutic Drug Monitoring

Overdosering