Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

De farmacokinetiek van dabrafenib na enkelvoudige of herhaalde gewichtsgecorrigeerde dosering werd ook geëvalueerd bij 243 pediatrische patiënten. De farmacokinetische populatieanalyse omvatte 61 patiënten in de leeftijd van 1 tot <6 jaar, 77 patiënten van 6 tot <12 jaar en 105 patiënten van 12 tot <18 jaar. Klaring was vergelijkbaar met klaring bij volwassen patiënten. Gewicht werd geïdentificeerd als een significante covariabele voor dabrafenibklaring. Leeftijd was geen significante additionele covariabele. De farmacokinetische blootstellingen aan dabrafenib bij de aanbevolen voor gewicht gecorrigeerde dosis bij pediatrische patiënten lagen binnen het bereik van die waargenomen bij volwassenen.

Tmax: 1,5 uur
Cl (schijnbaar): 11,8 l/uur (CV van 49%)  (mediaan lichaamsgewicht: 38.7 kg) 

In het pediatrische hoofdonderzoek was de gemiddelde geometrische steady-state (%CV) Cmax:
LGG cohort: Cmax: 1330 ng/ml (93.5%) 
HGG cohort: Cmax: 1520 ng/ml (65.9%)

[SmPC Finlee]

Label dosisadvies Kinderformularium

Glioom met een BRAF V600E-mutatie
>1 jaar: on-label

Melanoom met een BRAF V600-mutatie
>12 jaar: on-label

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Bijwerkingen bij kinderen

De veiligheid van dabrafenib in combinatie met trametinib is geëvalueerd in een gepoolde
veiligheidsset van 171 pediatrische patiënten in twee onderzoeken bij patiënten met BRAF V600
mutatie-positieve gevorderde solide tumoren. Bij start van deelname waren 4 (2,3%) patiënten 1 tot 2 jaar oud, 39 (22,8%) patiënten waren 2 tot 6 jaar oud, 54 (31,6%) patiënten waren 6 tot 12 jaar oud en 74 (43,3%) patiënten waren 12 tot 18 jaar oud. De gemiddelde behandelingsduur was 2,3 jaar.

Zeer vaak (> 10%): paronychie, nasofaryngitis, huidpapilloom, neutropenie, anemie, leukopenie, hoofdpijn, duizeligheid, hemorragie, hoest, buikpijn, constipatie, diarree, nausea, braken, acneïforme dermatitis, droge huid, pruritus, huiduitslag, erytheem, artralgie, pijn in ledemaat, pyrexie, vermoeidheid, gewichtstoename, transaminasen verhoogd

Vaak (1-10%): urineweginfectie, cellulitis, trombocytopenie, overgevoeligheid, dehydratie, verminderde eetlust, wazig zien, afgenomen gezichtsvermogen, uveïtis, ejectiefractie afname, bradycardie, hypertensie, hypotensie, dyspneu, pancreatitis, stomatitis, gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, alopecia, palmoplantair, erytrodysesthesiesyndroom, folliculitis, huidlaesie, panniculitis, hyperkeratose, fotosensitiviteit, myalgie, spierspasmen, slijmvliesontsteking, gezichtsoedeem, koude rillingen, perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, bloed alkalinefosfatase verhoogd, gammaglutamyltransferase verhoogd, bloed creatinefosfokinase verhoogd 

Soms (0,1-1%): retinaloslating, periorbitaal oedeem, atrioventriculair blok, colitis, acute febriele neutrofiele dermatose, fissuren in de huid, nachtzweten, hyperhidrose

[SmPC Finlee]

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Tafinlar, monotherapie
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Hoesten. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree. Hyperkeratose, alopecia, huiduitslag, hand-voetsyndroom, papilloom. Artralgie (ca. 25%), myalgie, pijn in ledematen. Koorts, vermoeidheid, koude rillingen, asthenie.

Vaak (1-10%): plaveiselcelcarcinoom van de huid, seborroïsche keratose, acrochordon (huidrafels), basaalcelcarcinoom, actinische keratose, fotosensibilisatie. Obstipatie. Droge huid, jeuk, huidlaesie, erytheem. Influenza–achtige ziekte. Hypofosfatemie, hyperglykemie. Perifere neuropathie.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreacties, panniculitis, acute febriele neutrofiele dermatose. Uveïtis, iridocyclitis, iritis. Pancreatitis, (acuut) nierfalen, nefritis. Nieuw primair melanoom.

Verder is gemeld: niet-cutane maligniteiten (vooral bij aanwezigheid van RAS-mutaties).

Tafinlar, in combinatie met trametinib
Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen (waaronder intracraniële bloedingen en fatale bloedingen). Nasofaryngitis, hoest. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Afgenomen eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid. Artralgie (ca. 25%), myalgie, spierspasmen, pijn in ledemaat. influenza-achtige ziekte. Vermoeidheid, koorts, koude rillingen, asthenie, perifeer oedeem. Droge huid, jeuk, erytheem, huiduitslag. Stijging ALAT, ASAT.

Vaak (1-10%): hypotensie, verminderde ejectiefractie (LVEF), atriventriculair blok. Dyspneu. Plaveiselcelcarcinoom van de huid (incl. ziekte van Bowen, keratoacanthoom), papilloom, seborroïsche keratose, acneïforme dermatitis, cellulitis, folliculitis, pustuleuze huiduitslag, panniculitis, fotosensibilisatie, actinische keratose, hyperkeratose, hand-voetsyndroom, hyperhidrose, nachtzweten, alopecia, paronychia. Lymfoedeem. Visusstoornis, wazig zien, uveïtis. Stomatitis, droge mond. Mucositis, gezichtsoedeem. Urineweginfecties. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Stijging alkalische fosfatase, γ–GT, bloed creatinekinase. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie. Perifere neuropathie.

Soms (0,1-1%): bradycardie. Overgevoeligheid. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Pancreatitis, colitis. Nefritis, nierfalen. Acute febriele neutrofiele dermatose. Iridocyclitis, iritis, chorioretinopathie, retinaloslating, periorbitaal oedeem. Acrochordon. Nieuw primair melanoom.

Zelden (0,01–0,1%): gastro-intestinale perforatie.

Verder zijn gemeld: myocarditis. Rabdomyolyse. Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnsonsyndroom, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Hemofagocytaire lymfohistiocytose. Nieuwe maligniteiten, ook niet-cutane (vooral bij aanwezigheid van RAS-mutaties). Tumorlysissyndroom. Plaatselijke reactie op getatoeëerde huid.

Finlee, in combinatie met trametinib
Zeer vaak (> 10%): paronychia. Neutropenie, anemie, leukopenie. Hoofdpijn, duizeligheid. Hemorragie. Hoest. Buikpijn, obstipatie, diarree, misselijkheid, braken. Acneïforme dermatitis, droge huid, jeuk, huiduitslag, erytheem. Artralgie, pijn in ledemaat. Koorts, vermoeidheid, gewichtstoename. Stijging transaminasen in het bloed.

Vaak (1-10%): urineweginfectie, cellulitis, nasofaryngitis. Huidpapilloom. Trombocytopenie. Overgevoeligheid. Dehydratie, verminderde eetlust. Wazig zien, verminderd gezichtsvermogen, uveïtis. Verminderde ejectiefractie, bradycardie. Hypertensie, hypotensie. Dyspneu. Pancreatitis, stomatitis. Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, alopecia, hand-voetsyndroom, folliculitis, huidlaesie, panniculitis, hyperkeratose. Myalgie, spierspasmen. Mucositis, gezichtsoedeem, koude rillingen, perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, bloed-alkalinefosfatase verhoogd, gammaglutamyltransferase verhoogd, bloed-creatinekinase verhoogd.

Soms (0,1-1%): retinaloslating, periorbitaal oedeem. Colitis. Huidfissuren, nachtzweten, hyperhidrose, acute febriele neutrofiele dermatose.

Verder zijn gemeld: binoculaire panuveïtis of binoculaire iridocyclitis die wijzen op het syndroom van Vogt- Koyanagi-Harada. Plaatselijke reactie op getatoeëerde huid.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij de combinatietherapie bij volwassenen en kinderen de bloeddruk controleren voorafgaand aan én regelmatig tijdens de behandeling, in verband met de kans op het ontstaan van hypertensie of hypotensie.

Hevige koortsaanvallen (koorts met ernstige rigor, dehydratie, hypotensie en/of acute nierinsufficiëntie) zijn gemeld, zowel bij volwassenen als kinderen. Meestal trad de koorts voor het eerst op in de eerste behandelmaand. De kans hierop is groter bij de combinatietherapie. Bij een lichaamstemperatuur van ≥ 38,5 ºC de behandeling met dabrafenib onderbreken en controleren op de aanwezigheid van een infectie; na herstel de behandeling herstarten, met een geschikte koortsprofylaxe (paracetamol of eventueel een NSAID). Indien de koorts gepaard ging met hevige klachten de behandeling herstarten in een verlaagde dosis.

Vermindering van de linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) of linkerventrikeldisfunctie of hartfalen kan optreden, gemiddeld 2–5 maanden na aanvang van de behandeling bij volwassenen en gemiddeld 1 maand na aanvang van de behandeling bij kinderen. Ernstige linkerventrikeldisfunctie kan optreden als gevolg van myocarditis. Bepaal vóór de start van de behandeling, een maand na de start en vervolgens iedere 3 maanden de LVEF; bij verslechtering de behandeling van trametinib aanpassen; zie voor meer details trametinib#waarschuwingen. De dosis van dabrafenib hoeft niet te worden aangepast.

Bij de combinatietherapie kunnen ook bloedingen optreden; fatale intracraniële bloedingen zijn gemeld bij zowel volwassenen als kinderen. De mediane tijd tot optreden van bloedingen is ca. 3 maanden.

Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis of matige tot ernstige leverfunctiestoornis. Tijdens de behandeling regelmatig serumcreatinine controleren, omdat nierfalen en granulomateuze nefritis bij volwassenen zijn gemeld. Dabrafenib is niet onderzocht bij een nierinsufficiëntie met creatinine > 1,5× ULN. Bij combinatiebehandeling bij zowel volwassenen als kinderen na het starten van de medicatie de leverfunctie elke 4 weken controleren gedurende 6 maanden en daarna op klinische indicatie.

Controleer regelmatig op klachten van het gezichtsvermogen zoals verandering van het zicht en fotofobie en daarnaast op oogpijn. Vissusstoornissen zijn gemeld bij zowel volwassenen als kinderen. Bij uveïtis, iridocyclitis en iritis de ontsteking onder controle houden met lokale behandelingen. Indien dit niet lukt de behandeling met dabrafenib onderbreken tot de oogontsteking is verdwenen, en herstart de behandeling met een lagere dosis. Bij de combinatietherapie is er geen dosisaanpassing van trametinib nodig. Bij binoculaire panuveïtis of binoculaire iridocyclitis die wijst op het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, dabrafinib staken totdat de oogontsteking is verdwenen. Indien bij de combinatietherapie een loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) optreedt (en bevestigd is), de behandeling van trametinib aanpassen, bij retinale vene-occlusie (RVO) de behandeling met trametinib definitief staken. De dosis van dabrafenib hoeft niet te worden aangepast. Zie voor meer informatie trametinib#waarschuwingen.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Bij de combinatietherapie kan longembolie of diep-veneuze trombose optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij de eerste tekenen hiervan zoals dyspneu, pijn op de borst en/of zwelling van armen of benen. Bij een levensbedreigende longembolie de behandeling met zowel dabrafenib als trametinib definitief staken.

Bij de combinatietherapie bij volwassenen kan interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis optreden, doorgaans 2–6 maanden na aanvang van de behandeling. Bij nieuwe of progressief verlopende pulmonale symptomen (bv. hoesten, dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten) de behandeling met trametinib onderbreken; bij bevestiging van de diagnose behandelinggerelateerde ILD of pneumonitis trametinib definitief staken. De behandeling met dabrafenib kan met dezelfde dosis worden voortgezet.

Ernstige huiduitslag, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS zijn gemeld bij volwassenen; laat de patiënt zich onmiddellijk melden wanneer eerste tekenen van huiduitslag ontstaan. Indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling (zowel dabrafenib als trametinib) onmiddellijk staken.

Nieuwe huidcarcinomen en secundaire maligniteiten: tijdens behandeling met dabrafenib bij volwassenen zijn gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de huid (incl. (gemengd) keratoacanthoom) en nieuwe primaire melanomen gemeld. Vóór de behandeling een huidonderzoek uitvoeren, daarna maandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling. Tijdens behandeling met BRAF–remmers zijn daarnaast niet–cutane secundaire maligniteiten gemeld, waaronder die met RAS-mutaties. Vóór de behandeling een hoofd– en hals/nekonderzoek (incl. inspectie van mondslijmvlies en lymfeklierpalpatie) uitvoeren en een CT–scan van borst en buik. Voor vrouwen wordt tevens een anaal en bekkenonderzoek aanbevolen. Tijdens de behandeling onderzoek uitvoeren waar klinisch nodig en tot 6 maanden na staken van de behandeling. Wees voorzichtig bij een maligniteit in de voorgeschiedenis of bij bestaande andere tumoren die geassocieerd zijn met RAS-mutaties.

Bij combinatietherapie zijn colitis en gastro-intestinale perforatie gemeld; wees voorzichtig bij risicofactoren voor een gastro-intestinale perforatie zoals een voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen naar het maag-darmkanaal en gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen zoals NSAID's.

Laat de patiënt zich melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals vooral een aanhoudende buikpijn die ernstig kan zijn en naar de rug kan uitstralen, en daarnaast mogelijk ook misselijkheid, braken, diarree en koorts. Onderbreek de behandeling en wees voorzichtig met herstarten van de behandeling.

Denk aan de diagnose rabdomyolyse bij het optreden van spierpijn, braken en geestelijke verwardheid tijdens de combinatietherapie bij volwassenen.

Gevallen van sarcoïdose, met name met betrekking tot de huid, longen, ogen en lymfeklieren, zijn gemeld bij de combinatie met trametinib bij volwassenen. Meestal kon de behandeling worden voortgezet. Belangrijk is dat sarcoïdose niet verkeerd wordt geïnterpreteerd als ziekteprogressie.

Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is gemeld in combinatie met trametinib bij volwassenen. Wees bij deze combinatie hier alert op en staak beide middelen als HLH wordt bevestigd.

Het optreden van het tumorlysissyndroom (TLS), dat fataal kan zijn, is in verband gebracht met het gebruik van dabrafenib in combinatie met trametinib. Risicofactoren voor TLS zijn o.a. een hoge tumorlast, reeds bestaande chronische nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine. Controleer patiënten met risicofactoren voor TLS nauwlettend en overweeg profylactische hydratie. TLS onmiddellijk behandelen zoals klinisch geïndiceerd.

Voorzichtigheid is geboden als dabrafenib gelijktijdig met of na radiotherapie wordt gegeven, vanwege de kans op gevallen van uitgestelde reactie op bestraling en radiosensibilisatie. De meeste gevallen waren cutaan van aard, maar enkele gevallen waarbij viscerale organen betrokken waren hadden een fatale afloop.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Dabrafenib is substraat voor CYP2C8 en CYP3A4. Het induceert CYP3A4 en remt BCRP en OATP

Relevant:
Afname dabrafenib: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren en etravirine.
Toename dabrafenib: de concentratie stijgt door krachtige CYP3A4-remmers en gemfibrozil.
Dabrafenib verlaagt de concentratie van: doravirine, everolimus, midazolam, tacrolimus en VKA's.

Niet relevant:
Dabrafenib verhoogt de concentratie van rosuvastatine.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met antacida, H₂-antagonisten en protonpompremmers.

Niet beoordeeld:
Geadviseerd wordt de combinatie met sterke CYP2C8-remmers en -inductoren te vermijden.
Verder is in vitro-inductie van CYP2B6 waargenomen. De klinische relevantie hiervan is niet bekend.

Tyrosinekinaseremmers algemeen

Relevant:
VKA's: tyrosinekinaseremmers kunnen het effect van VKA's op vele manieren beïnvloeden. Hierdoor kan/zal de verlenging van de stollingstijd sterker fluctueren. Bruton's tyrosinekinase (BTK)-remmers (zoals ibrutinib) remmen de trombocytenaggregatie en kunnen trombocytopenie veroorzaken. Bovendien kan chemotherapie trombocytopenie veroorzaken. Trombocytopenie bij gebruik van VKA's geeft een extra verhoogde bloedingsneiging. 

Levende vaccins: tijdens het gebruik van tyrosinekinaseremmers met immunosuppressieve werking (acalabrutinib, asciminib, avapritinib, axitinib, binimetinib, bosutinib, cabozantinib, cobimetinib, dasatinib, erdafitinib, fedratinib, gilteritinib, ibrutinib, imatinib, larotrectinib, midostaurine, nilotinib, nintedanib, pazopanib, pemigatinib, pirtobrutinib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, ruxolitinib, selumetinib, sorafenib, sunitinib, trametinib, vandetanib en zanubrutinib) kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De combinatie wordt bij voorkeur vermeden.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van tyrosinekinaseremmers met immunosuppressieve werking kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen.

Referenties

1. Novartis Europharm Limited, SmPC Finlee ® 10 mg, Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (EU/1/23/1767/001 – 002) Rev 7; 04/11/2025, www.ema.europa.eu
2. SmPC Tafinlar (EU/1/13/865/001, EU/1/13/865/002), Novartis Europharm Limited , 2013
3. SmPC Finlee (EU/1/23/1767/001-002), Novartis Europharm Limited , 2023

Wijzigingen