Entrectinib

Stofnaam
Entrectinib
Merknaam
Rozlytrek
ATC code
L01EX14
Doseringen
Nierfunctiestoornissen

Produkten, hulpstoffen, toediening en tekorten
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen

Interacties
Eigenschappen (PD/PK)

Registratiestatus
Middelen uit dezelfde ATC groep
Referenties
Versiebeheer

Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Proteïnekinaseremmer. Entrectinib is een remmer van tropomyosinereceptor-tyrosinekinasen TRKA, TRKB en TRKC (gecodeerd door resp. neurotrofe-tyrosinereceptor-kinasegenen NTRK1, NTRK2 en NTRK3), proto-oncogentyrosine-proteïnekinase ROS1 en anaplastisch-lymfoomkinase (ALK) met IC50 -waarden van 0,1 tot 2 nM. De belangrijkste metaboliet M5 heeft in vitro vergelijkbare potentie, en activiteit laten zien tegen TRK, ROS1 en ALK. Eerdere behandelingen met andere geneesmiddelen die dezelfde kinasen remmen, kunnen resistentie voor entrectinib veroorzaken. De resistentiemutaties die geïdentificeerd zijn na stoppen van de behandeling met entrectinib omvatten voor het TRK-kinasedomein NTRK1 (G595R, G667C) en NTRK3 (G623R, G623E en G623K) en voor het ROS1-kinasedomein G2032R, F2004C en F2004I. Er zijn geen moleculaire oorzaken voor primaire resistentie voor entrectinib bekend.

Farmacokinetiek bij kinderen

Er is hier op dit moment nog geen informatie over beschikbaar.

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Solide tumoren met een NTRK-genfusie:
1-6 mnd:
250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dg, 
≥ 6 mnd: 300 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dg, max 600 mg

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Capsule 100 mg, 200 mg

Doseringen

Solide tumoren met een neurotrofe tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie
  • Oraal
    • 1 maand tot 6 maanden
      [1]
      • 250 mg/m²/dag in 1 dosis
    • ≥ 6 maanden
      [1]
      • 300 mg/m²/dag in 1 dosis. Max: 600 mg/dag.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

Bijwerkingen bij kinderen

Het bijwerkingenprofiel bij kinderen is in het algemeen vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel bij volwassenen.

Bijwerkingen die vaker optraden bij kinderen ten opzichte van volwassenen:  ≥ 5% waren neutropenie (19,8%), gewichtstoename(18,7%), fracturen (11%), longinfectie (11%) en anemie (8,8%).

Er zijn geen verschillen in bijwerkingen tussen kinderen van verschillende leeftijden3 (zuigelingen, kinderen tot 2 jaar, oudere kinderen en adolescenten).

 

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): luchtweg- en longinfectie, urineweginfectie. Gewichtstoename, verminderde eetlust. Dysgeusie, duizeligheid (incl. draaiduizeligheid en posturale duizeligheid), dysesthesie (incl. paresthesie, hyperesthesie, hypo-esthesie), cognitieve aandoeningen (vaker bij ouderen) (incl. aandachtsstoornis, amnesie, hallucinatie, delier), hoofdpijn, perifere neuropathie (incl. sensorische en motorische neuropathie, neuralgie), ataxie, slaapstoornis (incl. slapeloosheid en slaperigheid). Wazig zien (incl. diplopie). (Orthostatische) hypotensie. Dyspneu, hoest. Dysfagie, misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie. diarree. Huiduitslag (incl. (maculo-)papuleuze en erythemateuze huiduitslag), jeuk. Spierpijn, spierzwakte, gewrichtspijn. Urineretentie (incl. incontinentie en mictiestoornis). Vermoeidheid (incl. asthenie), oedeem (incl. gegeneraliseerd, perifeer en gezichtsoedeem), pijn (incl. rugpijn, nekpijn en borstkaspijn), koorts. Fracturen. Hyperurikemie. Anemie, neutropenie, stijging ASAT en ALAT, stijging creatininespiegel in bloed.

Vaak (1-10%): Dehydratie. Stemmingsstoornis (incl. affectlabiliteit, angst, agitatie, prikkelbaarheid, depressie, psychomotorische retardatie). Syncope. Congestief hartfalen (incl. acuut en chronisch rechterventrikelfalen, verminderde ejectiefractie, pulmonaal oedeem). Pleurale effusie. Fotosensitiviteit. Verlengde QTc-tijd op ECG.

Soms (0,1-1%): Tumorlysissyndroom.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Het effect van entrectinib kan kwantitatief verschillen afhankelijk van tumortype en gelijktijdige genoomveranderingen, om deze reden mag dit geneesmiddel alleen gebruikt worden als er geen toereikende behandelopties zijn.

Cognitieve aandoeningen, waaronder verwardheid, verandering in psychische toestand, geheugenproblemen en hallucinaties, zijn gemeld. De patiënt mag bij symptomen hiervan geen voertuigen besturen en machines bedienen, tot de symptomen verdwenen zijn. Voor eventuele dosisaanpassingen bij ernstige bijwerkingen, zie de rubriek Dosering.

Onderzoek patiënten direct bij klachten of symptomen van fracturen (zoals pijn, loopstoornis, verandering in mobiliteit of misvorming). Facturen traden in studies voornamelijk op bij kinderen jonger dan 12 jaar.

Controleer vanwege de kans op hyperurikemie de serumurinezuurspiegels vóór start van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling. Controleer ook op klachten en symptomen van hyperurikemie. Start indien klinisch geïndiceerd de behandeling met allopurinol en onderbreek de behandeling met entrectinib (zie ook de rubriek Dosering).

Congestief hartfalen is gemeld bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van cardiale aandoeningen en verdween na behandeling met diuretica en/of dosisverlaging/onderbreking (zie ook de rubriek Dosering). Controleer bij symptomen (zoals dyspneu of oedeem) of bekende risicofactoren van congestief hartfalen de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) vóór start van de behandeling en controleer de status nauwlettend tijdens de behandeling. Verlenging van het QTc-interval is waargenomen.

Verlenging van het QTc–interval is gemeld. Vermijd gebruik bij QTc-interval langer dan 450 ms, bij congenitaal lang-QTc-intervalsyndroom en bij patiënten die middelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen. Vermijd gebruik bij gestoorde elektrolytenbalans of significante cardiale ziekte (zoals myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina en bradyaritmie); bij deze risicogroepen alleen met aanvullende controles gebruiken; overweeg daarbij een gespecialiseerde arts te raadplegen. Beoordeel ECG en controleer elektrolyten bij start van de behandeling en na 1 maand behandelen, daarna op klinische indicatie.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Entrectinib is substraat voor CYP3A4 (hoofdroute) en UGT1A4. De actieve metaboliet M5 is substraat voor P-gp. Entrectinib is een zwakke remmer van CYP3A4 en P-gp.

Relevant:
Afname entrectinib: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren en etravirine.

Toename entrectinib: de concentratie stijgt door krachtige CYP3A4-remmers, overweeg dosisverlaging.

Niet relevant:
Afname entrectinib: de concentratie daalt door maagzuursecretieremmers.

Entrectinib verhoogt de concentratie van: digoxine en midazolam.

Niet beoordeeld:
Combinatie met andere QTc-verlengende geneesmiddelen dient te worden vermeden. Bij optreden van QTc-verlenging dient de behandeling te worden onderbroken tot herstel.

Grapefruit(sap) kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4. Gebruik van grapefruit(sap) wordt ontraden.

Interacties tyrosinekinaseremmers algemeen:

Relevant:
VKA's: tyrosinekinaseremmers kunnen het effect van VKA's op vele manieren beïnvloeden. Hierdoor kan/zal de verlenging van de stollingstijd sterker fluctueren. Bovendien kan chemotherapie trombocytopenie veroorzaken. Trombocytopenie bij gebruik van VKA's geeft een extra verhoogde bloedingsneiging. Acalabrutinib, ibrutinib en zanubrutinib remmen de trombocytenaggregatie.

Levende vaccins: tijdens het gebruik van tyrosinekinaseremmers met immunosuppressieve werking (acalabrutinib, asciminib, avapritinib, axitinib, binimetinib, bosutinib, cabozantinib, cobimetinib, dasatinib, fedratinib, gilteritinib, ibrutinib, imatinib, larotrectinib, midostaurine, nilotinib, nintedanib, pazopanib, ponatinib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, trametinib, vandetanib en zanubrutinib) kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De combinatie wordt bij voorkeur vermeden.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van tyrosinekinaseremmers met immunosuppressieve werking kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen.

PROTEINEKINASEREMMERS

Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.

BCR-ABL-TYROSINEKINASEREMMERS

Nilotinib

Tasigna
L01EA03
ALK-REMMERS

Crizotinib

Xalkori
L01ED01
OVERIGE PROTEINEKINASEREMMERS

Larotrectinib

Vitrakvi
L01EX12

Vandetanib

Caprelsa
L01EX04

Referenties

  1. Roche Registration G, SmPC Rozlytrek (EU/1/20/1460/001) Rev 9; 3-7-2024, www.ema.europa.eu
  2. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 24-8-2024
  3. Zorginstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 24-8-2024

Wijzigingen

  • 01 oktober 2024 08:12: Nieuwe monografie obv SmPC

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering