Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Onderstaande tabel toont de beperkte informatie over PK bij kinderen met diabetes mellitus type 2 met een gemiddelde (± SD) leeftijd van 14,1±2,0 jaar en een lichaamsgewicht van 96,7±23,5 kg.[Laffel 2018]

Label dosisadvies Kinderformularium

Diabetes Mellitus type 2: On-label
Symptomatische neutrofiele dysfunctie in glycogen stapelings ziekte type Ib: Off-label

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Doseringen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Behandeling met empaliflozine niet starten bij een creatinineklaring < 30 ml/kg/min.

Bijwerkingen bij kinderen

Over het geheel genomen is het veiligheidsprofiel bij kinderen vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel bij volwassenen met diabetes mellitus type 2.

Hypoglykemie is de meest gerapporteerde bijwerking bij kinderen in een placebogecontroleerde studie.  Geen van deze voorvallen was ernstig en directe hulp was niet nodig [SmpC]

Grünert et al. rapporteerden over de ervaringen met het gebruik van empagliflozin bij 112 personen met GSDIb (mediane leeftijd 10,5 jaar, range 0-38 jaar). De meeste personen (69%) ervoeren geen bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerking was niveau 3 hypoglykemie (< 3 mmol/L met veranderde mentale en of fysieke status waarbij hulp nodig was), voorkomend bij 14 (18%) personen <18 jaar en 6 (14%) personen >18 jaar. De doseringsfrequentie (eenmaal of tweemaal daags) had geen invloed op de incidentie van hypoglykemie en kwam zowel bij volwassenen als bij kinderen voor. De ernstigste bijwerking was melkverzuring en trad op bij zes personen (vijf kinderen en één volwassene). Bij één volwassene werden twee decompensaties gemeld waarvoor IC-opname nodig was, beide geassocieerd met gastro-enteritis en uitdroging. Belangrijk is dat, aangezien hypoglykemie en hyperlactatemie veel voorkomende bevindingen zijn bij GSDIb, het onmogelijk was om te bepalen in welke gevallen empagliflozinbehandeling bijdroeg aan deze episodes van hypoglykemie.
Onlangs werd een ander onderzoek gepubliceerd waaraan 158 kinderen tussen 10 en 17 jaar met type 2-diabetes deelnamen, waarin de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozin (n=52) en linagliptine (n=53) versus placebo (n=53) werd onderzocht. Bijwerkingen traden op bij 40 (77%) deelnemers met empagliflozin en 34 (64%) deelnemers met placebo. De meest voorkomende bijwerking was hypoglykemie, die vaker voorkwam bij empagliflozin 12 (23%) dan bij placebo 5 (9%). Er werden geen gevallen van ernstige hypoglykemie gemeld. Ernstige ongewenste voorvallen traden op bij twee (4%) deelnemers met empagliflozin en twee (4%) deelnemers met placebo. De ernstige ongewenste voorvallen in de met empagliflozin behandelde deelnemers waren ziekenhuisopname vanwege suïcidale ideatie (n=1) en huidcandida (n=1), en in de placebogroep ziekenhuisopname vanwege miltadertrombose (n=1) en hyperglykemie (n=1).

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak: hypoglykemie bij combinatie met insuline of sulfonylureumderivaat, volumedepletie

Vaak: dorst, gegeneraliseerde pruritus, pruritus, rash, genitale infectie, vaginale candidiasis, vulvovaginitis, obstipatie, mictiefrequentie verhoogd, lipiden verhoogd, balanitis

Soms: angio-oedeem, dysurie, bloed creatinine verhoogd, glomerulaire filtratiesnelheid verlaagd, hematocriet verhoogd, ketoacidose

Zelden: fournier-gangreen

Zeer zelden: tubulo-interstitiële nefritis

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

In GSD Type 1:

Let op: om hypoglykemie en metabole decompensatie te voorkomen, dient de toediening van empagliflozin tijdelijk te worden gestaakt in perioden waarin voldoende enterale inname niet kan worden gegarandeerd (bijv. braken, koortsachtige ziekten, verminderde inname, warm weer, voorafgaand aan grote chirurgische ingrepen).
Aangezien SGLT2-remming glucosurie induceert, vereist risicobeperking voor hypoglykemie een beoordeling van de voedingsgewoonten en metabole stabiliteit, waaronder frequente bloedglucosemetingen, vooral tijdens het begin van de behandeling. Uit een combinatie van epidemiologische en fysiologische gegevens blijkt dat het risico verhoogd kan zijn bij jonge, nog niet gesproken kinderen omdat zij (1) een hogere endogene glucosebehoefte hebben23,24 (2) hun symptomen niet duidelijk kunnen uiten, (3) vatbaarder zijn voor intercurrente infecties en (4) een hogere koorts kunnen ontwikkelen tijdens deze intercurrente infecties. Klinische of intramurale start van empagliflozinbehandeling, vooral bij kinderen < 6 jaar, kan daarom worden overwogen.
Aangezien SGLT2-remming ook een natriuretisch en diuretisch effect heeft, moet bovendien het advies worden gegeven om te zorgen voor een goede vochtinname. Empagliflozin kan tijdelijk worden gestopt in perioden waarin personen met GSDIb risico lopen op het ontwikkelen van dehydratie, door (combinaties van) verminderde inname, verhoogd verlies (bijv. braken en/of diarree tijdens intercurrente infecties, extreem warme weersomstandigheden), of voorafgaand aan een grote operatie. GSDIb-patiënten hebben een noodprotocol en een noodbrief, waarin de eerste behandeling in deze situaties wordt beschreven.
Markers voor metabole controle, waaronder (1) capillaire glucoseconcentraties of continue glucosemonitoring, (2) serumniveaus van transaminasen, urinezuur en lipiden, en (3) nierfunctie (bijv. eGFR, ureumstikstof) kunnen regelmatig worden getest om te beoordelen op eventuele metabole of nierstoornissen, vooral tijdens de start van de behandeling.
Het risico op urineweginfecties is waarschijnlijk gerelateerd aan het induceren van glucosurie die bacteriële groei in de urinewegen bevordert. Zorgvuldige controle op tekenen van urineweginfectie in deze populatie is redelijk.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Verminderde nierfunctie: bij een eGFR < 20 ml/min de behandeling niet starten, wegens beperkte ervaring. Bij de behandeling van diabetes is de glucoseverlagende werkzaamheid afhankelijk van de nierfunctie; de werkzaamheid is verminderd bij een eGFR < 45 ml/min en waarschijnlijk afwezig bij ernstige nierinsufficiëntie. Overweeg zo nodig een aanvullende glucoseverlagende behandeling bij een eGFR < 45 ml/min.

Controleer de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling (ten minste jaarlijks). Controleer ook bij start van geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen (zoals antihypertensiva of NSAID's).

Wees in verband met de diuretische werking van empagliflozine voorzichtig bij patiënten bij wie een bloeddrukdaling riskant kan zijn (bv. bij cardiovasculaire ziekten, hypotensie in de anamnese of bij ouderen ≥ 75 j.). Monitor zorgvuldig de volumestatus en elektrolytenbalans bij een stoornis die kan leiden tot volumedepletie (zoals maag-darmziekte). Onderbreek de behandeling tijdelijk bij volumedepletie, totdat de depletie is gecorrigeerd.

Er zijn meldingen van gecompliceerde urineweginfecties; overweeg bij optreden hiervan een tijdelijke onderbreking van de behandeling.

Er zijn meldingen van ketoacidose bij diabetespatiënten die behandeld werden met SGLT2-remmers, soms bij alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden. Wees voorzichtig bij risicofactoren, zoals bij een aandoening die leidt tot beperkte inname van voedsel of ernstige uitdroging, een koolhydraatbeperkt of ketogeen dieet, een lage bètacelfunctiereserve, dosisverlaging van insuline of een verhoogde insulinebehoefte als gevolg van acute ziekte, operatie of alcoholmisbruik. Onderzoek de patiënt direct op ketoacidose bij het optreden van symptomen hiervan, ongeacht de bloedglucosespiegel (o.a. misselijkheid, braken, anorexie, buikpijn, extreme dorst, ademhalingsproblemen, verwardheid, ongewone vermoeidheid en slaperigheid). Staak empagliflozine direct bij verdenking op ketoacidose, en herstart niet meer tenzij een andere duidelijke uitlokkende factor is gevonden. Hoewel minder waarschijnlijk, kan ketoacidose ook optreden bij patiënten zonder diabetes.

Onderbreek de behandeling bij ziekenhuisopname voor een grote operatieve ingreep of ernstige acute ziekte. Monitor de ketonwaarde (bij voorkeur in bloed). Herstart de behandeling met empagliflozine als de toestand van de patiënt stabiel is, en de ketonwaarde normaal.

Er zijn meldingen van Fournier-gangreen (necrotiserende fasciitis van het perineum) bij gebruik van SGLT2-remmers. Een urogenitale infectie of perineaal abces kan hieraan voorafgaan. Adviseer de patiënt met spoed medische hulp in te roepen bij symptomen als hevige pijn, gevoeligheid, erytheem of zwelling in het genitale of perineale gebied, in combinatie met koorts of malaise. Bij vermoeden van Fournier-gangreen het gebruik van de SGLT2-remmer staken en direct behandeling beginnen (incl. antibiotica en chirurgisch debridement).

Een toename van het aantal amputaties van de onderste ledematen (met name de teen) is waargenomen in langetermijnstudies met SGLT2-remmers bij diabetes type 2. Het is niet bekend of het hierbij gaat om een klasse-effect. Routinematige preventieve voetzorg is van belang.

Niet onderzocht
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij ernstige leverinsufficiëntie (gebruik ontraden).
De werkzaamheid is niet vastgesteld bij patiënten met infiltratieve ziekte of met takotsubocardiomyopathie.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Empagliflozine is substraat voor de transporters OAT3, OATP1B1 en OATP1B3.

Relevant:
Empagliflozine verlaagt de lithiumspiegel.

Niet relevant:
De AUC en Cmax nemen toe door gemfibrozil, probenecide en rifampicine.

Geen interactie:
In de literatuur in onvoldoende onderbouwing voor interactie met digoxine.

Niet beoordeeld:
Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met bloeddrukverlagende middelen vanwege het hypotensieve effect.

Empagliflozine kan het diuretische effect van thiazidediuretica en lisdiuretica versterken.

Referenties

1. Boehringer Ingelheim International GmbH, SmPC Jardiance EU/1/14/930/001 29-01-2024, www.ema.europa.eu
2. Zorginstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 11-2-2024
3. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 11-2-2024
4. OMIM - Johns Hopkins University. . , Glycogen Storage Disease Ib. , https://www.omim.org/entry/232220#7, Published July 2022., MIM Number: 232220, Accessed April 26, 2023
5. Weinstein DA, et al. , Inborn Errors of Metabolism with Hypoglycemia: Glycogen Storage Diseases and Inherited Disorders of Gluconeogenesis., Pediatr Clin North Am., 2018, 65(2), 247-265
6. Veiga-da-Cunha M, et al., Failure to eliminate a phosphorylated glucose analog leads to neutropenia in patients with G6PT and G6PC3 deficiency., Proc Natl Acad Sci U S A. , 2019, 116(4), 1241-1250
7. Wortmann SB, et al. , Treating neutropenia and neutrophil dysfunction in glycogen storage disease type Ib with an SGLT2 inhibitor. , Blood., 2020, 136(9), 1033-1043
8. Schroten H, et al., Colony-stimulating factors for neutropenia in glycogen storage disease Ib., Lancet., 1991, 337(8743), 736-737
9. Roe TF, et al., Brief report: treatment of chronic inflammatory bowel disease in glycogen storage disease type Ib with colony-stimulating factors., N Engl J Med., 1992, 326(25), 1666-1669
10. Visser G, et al., Consensus guidelines for management of glycogen storage disease type 1b - European Study on Glycogen Storage Disease Type 1., Eur J Pediatr, 2002, 161 Suppl 1(0), S120-S123
11. Kishnani PS, et al., Diagnosis and management of glycogen storage disease type I: a practice guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics., Genet Med., 2014, 16(11), 1-29
12. Khalaf D, et al. , A case of secondary acute myeloid leukemia on a background of glycogen storage disease with chronic neutropenia treated with granulocyte colony stimulating factor., JIMD Rep, 2019, 49(1)
13. Dale DC, et al., Neutropenia in glycogen storage disease Ib: Outcomes for patients treated with granulocyte colony-stimulating factor, Curr Opin Hematol., 2019, 26(1)
14. Grünert SC, et al., Improved inflammatory bowel disease, wound healing and normal oxidative burst under treatment with empagliflozin in glycogen storage disease type Ib., Orphanet J Rare Dis, 2020, 15(1)
15. Derks T, et al., Zorgpad Glycogeenstapelingsziekte Type I - Behandelarenversie, 2021
16. Rossi A, et al., Crohn disease-like enterocolitis remission after empagliflozin treatment in a child with glycogen storage disease type Ib: a case report., Ital J Pediatr., 2021, 47(1)
17. Halligan RK, et al., Understanding the role of SGLT2 inhibitors in glycogen storage disease type Ib: the experience of one UK centre. , Orphanet J Rare Dis., 2022, 17(1)
18. Tallis E, et al., Untargeted metabolomic profiling in a patient with glycogen storage disease Ib receiving empagliflozin treatment., JIMD Rep, 2022, 63(4)
19. Bidiuk J, et al., The overall benefits of empagliflozin treatment in adult siblings with glycogen storage disease type Ib: one year experience., Archives of Medical Science, 2022, 18(4)
20. Makrilakis K, et al., Repurposing of Empagliflozin as a Possible Treatment for Neutropenia and Inflammatory Bowel Disease in Glycogen Storage Disease Type Ib: A Case Report., Cureus. Published online, 2022
21. Hexner-Erlichman Z, et al., Favorable outcome of empagliflozin treatment in two pediatric glycogen storage disease type 1b patients., Front Pediatr., 2022, 10
22. Laffel LMB, et al., Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of the sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor empagliflozin in young people with Type 2 diabetes: a randomized trial. , Diabet Med, 2018, 35(8), 1096-1104
23. Laffel LM, et al., Efficacy and safety of the SGLT2 inhibitor empagliflozin versus placebo and the DPP-4 inhibitor linagliptin versus placebo in young people with type 2 diabetes (DINAMO): a multicentre, randomised, double-blind, parallel group, phase 3 trial., Lancet Diabetes Endocrinol., 2023, 11(3)
24. Wu Q, et al., Efficacy and safety of empagliflozin at different doses in patients with type 2 diabetes mellitus: A network meta-analysis based on randomized controlled trials. , J Clin Pharm Ther., 2022, 47(3), 270-286
25. Riggs MM, et al., Exposure-response modelling for empagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, in patients with type 2 diabetes. , Br J Clin Pharmacol., 2014, 78(6), 1407-1418
26. Grünert SC, et al., Efficacy and safety of empagliflozin in glycogen storage disease type Ib: Data from an international questionnaire., Genetics in Medicine, 2022, 24(8), 1781-1788

Wijzigingen

• 29 maart 2024 15:58: NIeuwe monografie op basis van SmPC (Diabetes Mellitus type 1) en beoordeling van wetenschappelijke literatuur (GDS type 1b)